吳雙 鄧朝勝

1三峽大學附屬仁和醫(yī)院呼吸內科,宜昌443000；2福建醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學科,福州350005

甲狀腺疾病是指促甲狀腺激素水平異常引起的疾病,不論游離甲狀腺素或總甲狀腺素水平是否異常[1]。它主要包括甲狀腺機能亢進癥(簡稱甲亢)、甲狀腺機能減退癥(簡稱甲減)和甲狀腺炎。有些學者認為,單純甲狀腺抗體陽性而甲狀腺功能尚處于正常狀態(tài)時,也應屬于甲狀腺疾病[2]。

1 甲狀腺疾病對心血管系統(tǒng)的影響

甲狀腺疾病與心血管系統(tǒng)生理的不同變化有關[3-5]。血管和心臟結構的改變可能與甲狀腺的病理生理改變有關[6-10]。甲狀腺功能亢進或低下可有效加強甲狀腺激素對心血管系統(tǒng)的作用。正常情況下,甲狀腺激素通過對心臟組織的直接作用、與自主神經(jīng)系統(tǒng)的相互作用、對血管床和內皮功能的作用進而影響心血管系統(tǒng)[3-5]。對心臟組織的直接作用與增加心臟興奮性和心肌收縮(正性變時和變力作用)有關[3],它通過改變心肌纖維的強度和收縮與松弛速度、閾值和持續(xù)時間,縮短不應期和房室傳導時間[5]。甲狀腺可以通過干擾β-腎上腺素能途徑的生物級聯(lián)反應來改變腎上腺素能神經(jīng)系統(tǒng)對心血管系統(tǒng)的作用[6],從而調節(jié)外周血管功能。

甲狀腺激素也可以直接調節(jié)循環(huán)和外周血管床[7-10]。研究表明,甲狀腺的功能狀態(tài)可能通過主動脈的α1腎上腺素能受體影響血管的緊張度[8,10]。此外,甲狀腺功能的改變可以直接誘導血管壁形態(tài)的改變,如頸動脈內膜中層肥厚[11]。所有這些都說明心血管系統(tǒng)的功能障礙和心臟結構失衡與甲狀腺功能障礙有關[7,12-14]。

肺血管床被認為可能是甲狀腺疾病相關的心臟和血管改變的最終目標。有文獻報道甲狀腺激素對肺血管系統(tǒng)的影響可能會誘發(fā)高血壓疾病[13]。肺動脈高壓(pulmonary hypertension,PH)定義為海平面、靜息狀態(tài)下,右心導管檢查平均肺動脈壓≥25 mm Hg(1 mm Hg=0.133 k Pa)[15]。

2 甲狀腺疾病相關PH的流行病學

觀察性研究估計甲減患者中10%～24%患有特發(fā)性PH[16-17]。Li等[18]研究了356例PH患者(大部分PH分級為Ⅲ～Ⅳ級),其中24%有甲狀腺功能障礙(24%的患者中94%患有甲亢),17%的患者甲狀腺過氧化物酶抗體陽性。在甲狀腺炎患者中,自身免疫引起的潛在的全身血管炎癥可促進血管重塑,而且能夠增加肺血管阻力,誘導管腔閉塞,最終引起血管的損傷、PH等[16]。特發(fā)性PH和自身免疫性疾病關系密切,患有PH和甲狀腺疾病的患者中近50%有膠原血管疾病(CREST綜合征、類風濕性關節(jié)炎、硬皮病等),提示這些患者可能對自身免疫的敏感性增強[19]。甲減患者的體脂指數(shù)比健康對照組更高。肥胖和體質量增加能夠增強全身血管炎癥[20-21]。這樣的炎癥狀態(tài)可以促進肺血管床的血管增生,促進PH的進展[22]。一項針對75例甲亢患者的研究發(fā)現(xiàn),47%的患者患有PH[23]。Marvisi等[24]研究發(fā)現(xiàn),Graves病和結節(jié)性甲狀腺腫患者中35%患有輕度PH,而且肺動脈收縮壓水平也與促甲狀腺激素直接相關。一些研究顯示甲亢患者的PH患病率為40%～94%[25]。通過對Graves病的治療可以使肺動脈壓力降至正常[14,25-27]。

3 甲狀腺疾病相關PH的發(fā)病機制

甲狀腺激素對血管壁的作用是由基因組和非基因組途徑介導的[28-30]。甲狀腺激素對血管的影響是通過血管壁平滑肌細胞與自身受體的相互作用引起,它們的配體和受體磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B結合激活信號通路,導致內皮細胞和肌肉細胞中三氧化氮合酶的表達增加,促進一氧化氮的釋放,引起相應的血管松弛[29]。甲亢可以引起血管的舒張功能減弱,從而導致血管緊張度降低,這種情況可能會通過誘導肺血管內皮功能障礙促進PH的發(fā)生[28-29]。這種損害也可以引起氧化低密度脂蛋白表達增加,氧化低密度脂蛋白通過血管平滑肌細胞的3，5，3-三碘甲狀腺原氨酸干擾一氧化氮生成[31]。有研究表明甲減增加低密度脂蛋白的氧化[32-33]。因此,當氧化低密度脂蛋白和甲減同時存在時,可能加劇全身血管收縮和肺血管阻力。

過量的甲狀腺激素直接導致心臟的變力和延時作用；此外,總血容量增加和全身血管阻力減少導致舒張壓降低和后負荷減少,導致心輸出量的增加[34-35]。

甲狀腺疾病引起PH的發(fā)病機制仍然是未知的,有下面一些假說。Sugiura等[36]認為,Graves病患者體內的免疫反應可以誘導肺內皮細胞損傷,而且發(fā)現(xiàn)肺動脈收縮壓和甲狀腺激素受體抗體之間存在直線相關性(r=0.74,P＜0.001)。Graves病中的甲狀腺激素受體抗體能夠刺激甲狀腺細胞受體產(chǎn)生并分泌甲狀腺激素,這一假設基于甲狀腺激素受體抗體介導免疫反應間接引起的內皮損傷,導致內皮功能障礙,引起PH發(fā)展。Nicolls等[19]提出了自身免疫誘導PH的全面假說。血管內皮的改變與甲狀腺疾病有關的炎癥狀態(tài)和調節(jié)性T細胞活性的下調有關。這些細胞元件能夠增強促炎細胞因子的釋放和B細胞的活化,進一步導致?lián)p傷內皮細胞的自身抗體的產(chǎn)生。相應的內皮組織修復可以產(chǎn)生抵抗凋亡的內皮細胞,這種內皮細胞是促進PH發(fā)生的主要參與者[19]。然而,不是所有自身免疫性甲狀腺疾病的患者都會發(fā)展為PH。因此,其他機制也可能導致PH。在甲亢過程中,肺血管的內皮似乎直接參與PH的產(chǎn)生。甲狀腺毒癥中心輸出量增加,這種血流動力學壓力協(xié)同甲亢狀態(tài)可以形成一種血管剪切力,導致內皮損傷,成為日后形成PH的基礎[37-38]。肺循環(huán)血流量增加越多,肺血管壁的剪切力、機械和幾何動力學特征的變化越多,進展為典型形態(tài)和功能改變的內皮層越快[39]。血管剪切力有效地刺激肺血管平滑肌細胞的機械受體,通過激活機械敏感通道上調細胞內鈣的濃度。Song等[40]提出了與melastatin相關的瞬時受體電位7(允許二價陽離子如Ca2+和Mg2+通過)和與香草素相關的TRP-4通道(介導流感引起的血管舒張)是來自血管剪切力的信號感應及轉導中的主要參與者。在特發(fā)性PH病例中,機械敏感受體的濃度增加,隨后細胞質內Ca2+的濃度增加引起肺血管床的血管收縮,從而增加這些區(qū)域的血壓。Dereddy等[41]發(fā)現(xiàn),血流量誘導的剪切力或炎癥增加,可導致PH兒童患者中內皮細胞壁蛋白1的喪失,內皮細胞壁蛋白1能夠調節(jié)Ca2+進入細胞內,從而調節(jié)內皮型一氧化氮合酶的活化并抑制細胞增殖。因此,這些病變可以破壞內皮功能并誘導肺平滑肌細胞增殖,觸發(fā)PH。

也有學者認為甲狀腺激素對肺血管內皮細胞和平滑肌細胞具有直接作用[42-44]。Al Husseini等[43]發(fā)現(xiàn)甲狀腺激素能夠促進PH中內皮細胞的增殖,并且能夠修復肺血管內皮細胞凋亡時的肺血管損傷。此外,他們還發(fā)現(xiàn)甲亢可能加速PH的進程。

綜上所述,甲狀腺疾病與PH關系密切。然而,其確切機制還不是很明確。

4 甲狀腺疾病相關PH的治療

甲狀腺疾病引起PH的治療文獻報道較少,大部分都是臨床個案報道,前瞻性研究很少。Marvisi等[45]研究了34例明確診斷為甲亢的患者,其中17例患者服用甲巰咪唑治療,其他人未予治療；17名健康非甲狀腺疾病受試者作為對照組。研究發(fā)現(xiàn)與治療組和健康受試者相比,未治療的患者PH發(fā)病率顯著升高(通過超聲心動圖檢查評估)。Marvisi等[24]后期的一項研究發(fā)現(xiàn)甲巰咪唑治療甲亢和進行部分甲狀腺切除在降低肺動脈壓方面具有相同療效,盡管甲巰咪唑治療的起效時間會早一些。Vallabhajosula等[46]特別強調了甲亢合并PH的患者中甲亢治療的必要性,并認為治療甲亢不僅可以有效降低肺動脈壓,同時可以減少PH治療的不良反應和成本。

其他病例對照研究強調甲狀腺功能亢進治療不僅能減少PH的發(fā)生和/或延緩PH的進展,有時甚至可以使患者由病理狀態(tài)恢復到健康狀態(tài)[23,47]。

自身免疫是甲狀腺疾病和甲狀腺疾病相關PH起病的重要決定因素。因此,有人認為抗自身免疫治療可以逆轉PH。Ocak等[48]報道了1例年輕女性同時患有肺結節(jié)?、蚱?通過肺活檢診斷)、PH(通過超聲心動圖診斷并通過右心導管檢查確診)和橋本中毒(即甲減和甲亢引起的甲狀腺細胞因強抗體破壞和細胞介導反應而發(fā)生的自身免疫病)的罕見病例,在用皮質類固醇治療后,患者的肺動脈壓顯著降低。

然而,目前尚無臨床試驗研究甲狀腺疾病中PH的確切發(fā)病率,以及甲狀腺疾病治療對甲狀腺功能和PH的確切影響。

5 總結

甲狀腺疾病與PH之間具有相關性是已知的,但是這種相關性在疾病發(fā)展過程中的具體機制尚不明確。目前仍不清楚PH與甲狀腺疾病之間的聯(lián)系是偶然的,還是甲狀腺激素本身就可以促進PH的發(fā)展。通過甲狀腺疾病的目標治療可以逆轉這種疾病的相關性,但是需要臨床大量的隨機對照試驗提供一定的數(shù)據(jù)來增強說服力。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突