牛茜 陶曉南

華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬協(xié)和醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科,武漢430000

COPD 是一種可防治的常見(jiàn)疾病,其特征為存在持續(xù)的呼吸道癥狀和氣流受限,通常由有害顆?；驓怏w暴露引起和/或肺泡異常所導(dǎo)致,是全球發(fā)病率最高的肺部疾病,預(yù)計(jì)到2020年,COPD 將成為世界第3 位的致死病因[1],并逐漸發(fā)展成為世界疾病中造成社會(huì)經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)第5位的疾病。COPD 多發(fā)生于老年人,極易合并有心血管疾病,一項(xiàng)基于人口的調(diào)查顯示：被診斷為COPD 的患者中,有7%～13%的人合并心血管疾病[2-3]。國(guó)外的流行病學(xué)資料顯示,因COPD 急性加重(acute exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease,AECOPD)而住院的COPD患者合并心血管疾病的比例為51.7%[4]。同時(shí),心血管疾病也是COPD 患者急性發(fā)作、入院治療的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[5],臨床上關(guān)于COPD 與心血管疾病之間的關(guān)系及發(fā)生機(jī)制尚未完全明確,李紅等[6]曾對(duì)COPD 與心血管疾病之間互相關(guān)聯(lián)影響的機(jī)制總結(jié)為：全身性炎癥、氧化應(yīng)激、血管功能障礙、血小板活化與凝血、缺氧、交感神經(jīng)過(guò)度激活、蛋白酶/抗蛋白酶失衡、加速老化等。

1 COPD、心血管疾病與腎上腺素受體

通常,COPD 的治療依賴(lài)于β2受體激動(dòng)劑、抗膽堿能藥物、吸入糖皮質(zhì)激素和磷酸二脂酶抑制劑等舒張支氣管平滑肌、改善呼吸功能。心血管疾病的治療主要包括抗凝抗栓、β1 受體拮抗劑、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑或血管緊張素受體拮抗劑、他汀類(lèi)藥物、利尿劑等。

人體內(nèi)β受體廣泛存在,根據(jù)分布部位與功能不同分為β1、β2、β3三類(lèi)。我們常常提到的是β1和β2。β1受體主要分布于心臟、脂肪組織,由去甲腎上腺素和腎上腺素所激動(dòng),興奮時(shí)可引起心率加快、心肌收縮加強(qiáng)、腎素分泌增加,交感神經(jīng)系統(tǒng)作用增強(qiáng),參與心力衰竭的病理生理過(guò)程；同時(shí),β1受體占支氣管黏膜下腺體腎上腺素受體的10%和肺泡壁腎上腺素受體的30%。循證醫(yī)學(xué)已證明,β1受體拮抗劑能選擇性的與β1 腎上腺素受體結(jié)合,拮抗神經(jīng)遞質(zhì)及兒茶酚胺對(duì)β1受體的激動(dòng),抑制交感活性、降低心肌耗氧并上調(diào)心肌細(xì)胞β1 受體的表達(dá),改善心肌重塑,在慢性心血管疾病的長(zhǎng)期維持治療及改善預(yù)后方面有重要的應(yīng)用價(jià)值,其臨床應(yīng)用已達(dá)60余年。β2 受體主要分布于血管平滑肌、支氣管平滑肌等,由腎上腺素所激動(dòng),興奮時(shí)表現(xiàn)為支氣管擴(kuò)張、血管舒張、胰島素分泌增加[7]。故臨床上多用β2受體激動(dòng)劑來(lái)擴(kuò)張支氣管平滑肌,緩解支氣管痙攣,從而改善肺通氣?？梢?jiàn),COPD 與心血管疾病在治療上最顯著的共同點(diǎn)都有針對(duì)β受體的治療,但區(qū)別是前者主要應(yīng)用β2受體激動(dòng)劑,而后者的治療則主要應(yīng)用β1受體拮抗劑。

有些臨床醫(yī)師慣用非選擇性β受體拮抗劑治療COPD合并的心血管疾病,非選擇性的β受體拮抗劑對(duì)β1 和β2 受體有相同的親和力,多項(xiàng)研究顯示,非選擇性β受體拮抗劑不僅可降低COPD 患者對(duì)β2 受體激動(dòng)劑的敏感性,減弱其擴(kuò)張支氣管效果,導(dǎo)致支氣管平滑肌收縮,增加呼吸道阻力,明顯降低運(yùn)動(dòng)時(shí)的動(dòng)脈血氧飽和度,降低活動(dòng)耐力及第1 秒用力呼氣容積(forced expiratory volume in one second,FEV1)絕對(duì)值,增加氣道高反應(yīng)性,甚至可直接引起支氣管平滑肌痙攣,誘發(fā)急性加重,因此國(guó)內(nèi)外COPD 診治指南[8]提出非選擇性β受體拮抗劑應(yīng)避免用于COPD 患者,臨床試驗(yàn)也應(yīng)禁用該藥。因此,在COPD 合并心血管疾病的患者中,β受體拮抗劑的應(yīng)用一度受到較大的限制。但COPD 合并心血管疾病患者的交感神經(jīng)興奮存在一定的風(fēng)險(xiǎn)性,故臨床上多采用選擇性的β1 受體拮抗劑治療COPD 合并心血管疾病的患者[9]。

COPD 患者有長(zhǎng)期使用β2受體激動(dòng)劑的治療史,使腎上腺素能受體下調(diào)、敏感度下降,導(dǎo)致氣道反應(yīng)性惡化。其后當(dāng)使用β1受體拮抗劑反而出現(xiàn)可逆性上調(diào)腎上腺素能受體[10],加強(qiáng)內(nèi)源性擬交感性活動(dòng)的支氣管擴(kuò)張[11],氣道反應(yīng)性降低,提高生活質(zhì)量,降低病死率。β1 受體拮抗劑對(duì)β1受體的親和力超過(guò)β2受體11～34倍[12],理論上致支氣管收縮的危險(xiǎn)已明顯降低,故在治療劑量下對(duì)β2受體的拮抗效應(yīng)可忽略不計(jì)。此外,交感持久興奮引起耗氧和能量代謝增多,增加心肺負(fù)擔(dān),構(gòu)成惡性循環(huán),高選擇性β1受體拮抗劑,可阻斷交感興奮,打斷惡性循環(huán),有效降低心肌收縮效率從而使氣道平滑肌收縮得到全面的降低[12],顯著改善患者的心功能及肺功能,提高患者的生存率及生活質(zhì)量,利于患者恢復(fù)健康及預(yù)后[13]。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)[14]發(fā)現(xiàn),β1受體拮抗劑能減輕炎癥,改善氣道高反應(yīng)性,長(zhǎng)期使用β1受體拮抗劑可引發(fā)支氣管保護(hù)作用,如炎癥和黏液增生減少,提高COPD 合并心血管疾病患者的生活質(zhì)量,降低病死率[15]。

既然在機(jī)制上可以將β1 受體拮抗劑用于COPD 合并心血管疾病的治療中,但其臨床長(zhǎng)期應(yīng)用的可行性及獲益究竟如何?

2 β1受體拮抗劑在COPD合并心血管疾病患者中的應(yīng)用

2.1 β1受體拮抗劑在COPD 合并心血管疾病患者中的安全性 2016 年 《慢性阻塞性肺疾病全球倡議：COPD 診斷、治療與預(yù)防全球策略》中已明確提出：COPD 合并心血管疾病時(shí),選擇性的β1 受體拮抗劑是非常安全的,即使對(duì)于嚴(yán)重的COPD 患者也是利大于弊的。在有心肌梗死病史的COPD 患者中強(qiáng)烈建議使用β1受體拮抗劑[16]。美國(guó)心力衰竭協(xié)會(huì)的指南推薦β1 受體拮抗劑應(yīng)用于所有充血性心力衰竭合并COPD 的患者,并指出充血性心力衰竭與COPD 并存時(shí),應(yīng)用β1 受體拮抗劑的益處遠(yuǎn)大于其危險(xiǎn),中度到重度COPD 患者應(yīng)用β1受體拮抗劑十分安全[17]。

2.2 β1受體拮抗劑可減少COPD 的急性加重或降低病死率 盡管Cochrane薈萃分析得出結(jié)論,選擇性β1 受體拮抗劑是安全的,但臨床醫(yī)師在A(yíng)ECOPD 患者仍不愿意使用β1受體拮抗劑[18]。他們認(rèn)為這類(lèi)藥物可以導(dǎo)致支氣管痙攣及肺功能下降[19],然而一些數(shù)據(jù)表明,β1受體拮抗劑對(duì)除亟需長(zhǎng)期氧療的COPD 患者是有益的,并且可以降低患者心血管疾病病死率[20]。以下研究提示β1受體拮抗劑可以減少COPD 的急性加重,降低病死率,一項(xiàng)觀(guān)察β1 受體拮抗劑治療AECOPD 效果的研究納入825例AECOPD 患者,其中142例接受β1 受體拮抗劑治療,其年齡和合并心血管疾病的比例較未接受β1 受體拮抗劑治療者更高,但病死率卻更低(校正比值比為0.39)[21]。Short等[22]的一項(xiàng)大規(guī)模回顧性隊(duì)列研究納入5 977例50歲以上的COPD 患者,觀(guān)察結(jié)果顯示,在支氣管擴(kuò)張劑的基礎(chǔ)上加用選擇性β1受體拮抗劑,能降低全因病死率、COPD 相關(guān)病死率、急性加重次數(shù)和急性加重期使用口服激素的概率,對(duì)心血管事件風(fēng)險(xiǎn)標(biāo)化后上述益處仍存在。2014 年發(fā)表的一項(xiàng)meta分析[23]納入了15個(gè)回顧性研究共21 596例COPD 患者,結(jié)果發(fā)現(xiàn)使用β1受體拮抗劑使病死率總體減少28%(95%CI：17%～37%),急性加重減少38%(95%CI：18%～58%),對(duì)合并有冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病的患者,病死率減少36%(95%CI：24%～46%),對(duì)合并有心力衰竭的患者,病死率減少26%(95%CI：7% ～42%)。另一項(xiàng)meta分析[23]顯示,COPD 合并心血管疾病患者使用β1受體拮抗劑治療后,其總病死率及AECOPD的相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)分別為0.72和0.63；在亞組分析中,COPD 合并冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病組和合并心力衰竭組的總病死率的相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)為0.64和0.74,表明β1 受體拮抗劑的使用明顯降低COPD 的總病死率及急性發(fā)作的風(fēng)險(xiǎn)。Rutten等[24]觀(guān)察2 230例COPD 患者,平均隨訪(fǎng)時(shí)間為7.2年,結(jié)果發(fā)現(xiàn)使用β1 受體拮抗劑使病死率降低32%(95%CI：17%～44%),急性加重減少29%(95%CI：17% ～40%)。

2.3 β1受體拮抗劑不影響或可改善呼吸功能 國(guó)內(nèi)外多項(xiàng)研究[25-27]均證實(shí)β1 受體拮抗劑能有效改善患者的肺功能,減輕患者的臨床癥狀,減輕心臟負(fù)荷,減少心臟耗氧量,提高患者的生存率。Lipworth[28]報(bào)道,長(zhǎng)期使用選擇性β1 受體拮抗劑不僅不會(huì)使COPD 患者呼吸系統(tǒng)癥狀?lèi)夯?反而會(huì)改善COPD 患者的氣道高反應(yīng),令β2 受體激動(dòng)劑產(chǎn)生更強(qiáng)的支氣管擴(kuò)張效果。一項(xiàng)meta分析[29]也顯示,選擇性β1受體拮抗劑不會(huì)影響肺功能,也不會(huì)降低β2受體激動(dòng)劑的支氣管舒張作用。Mainguy等[30]調(diào)查了比索洛爾對(duì)27例中重度COPD 患者肺功能和活動(dòng)耐量的影響,結(jié)果提示比索洛爾對(duì)肺功能影響較小,在中重度COPD 患者不應(yīng)作為使用禁忌。一項(xiàng)meta分析[14]共匯總22個(gè)β1受體拮抗劑治療COPD 的RCT 研究,無(wú)論單劑量使用還是長(zhǎng)期治療,與安慰劑比較均未對(duì)FEV1和呼吸系統(tǒng)癥狀產(chǎn)生明顯影響,同時(shí)對(duì)β2受體激動(dòng)劑的治療效果也無(wú)不利影響。張麗嬌對(duì)選擇性β1 受體拮抗劑治療COPD 患者所做的薈萃分析結(jié)果表明,應(yīng)用選擇性β1受體拮抗劑治療COPD患者,其肺功能FEV1、FEV1/FVC,血?dú)庵笜?biāo)PaO2和PaCO2的改變差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,提示加用選擇性β1受體拮抗劑并不降低患者的肺功能及氧分壓,也不升高患者的PaCO2,應(yīng)用選擇性β1 受體拮抗劑治療COPD 患者可以改善其心功能,降低病死率和再入院率,且安全有效。唐錦程等[31]收集60例COPD 病例研究高選擇性β1 受體拮抗劑對(duì)于COPD 患者肺功能的影響,結(jié)論為高選擇性β1受體拮抗劑對(duì)部分穩(wěn)定期COPD 患者具有保護(hù)作用,尤其是對(duì)于具有交感亢進(jìn)的COPD 患者的肺功能影響積極,可緩解患者癥狀,提高生活質(zhì)量,改善預(yù)后,值得臨床大力推廣應(yīng)用。秦斌斌等[32]選擇80 例住院治療的COPDⅢ級(jí)(穩(wěn)定期)伴或不伴冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病患者進(jìn)行隨機(jī)對(duì)照研究,發(fā)現(xiàn)選擇性β1 受體拮抗劑美托洛爾并不會(huì)影響COPD 患者的氣道阻力,也沒(méi)有顯著降低患者的肺功能,且可提高患者的運(yùn)動(dòng)耐量,改善生活質(zhì)量及臨床預(yù)后。以上研究結(jié)果都為 “β1 受體拮抗劑不影響或可改善呼吸功能”這一論點(diǎn)提供了有力的理論及實(shí)踐支撐。

此外,對(duì)于β2 受體激動(dòng)劑在COPD 伴有心血管疾病患者中的應(yīng)用,最新研究數(shù)據(jù)[18]表明是可以安全耐受的,其在治療COPD 的同時(shí)是否能提高心血管疾病發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)目前尚無(wú)證據(jù)[3]。

3 結(jié)論

目前對(duì)于β1受體拮抗劑應(yīng)用于COPD 合并慢性心血管疾病患者的臨床價(jià)值尚缺少可給予有指導(dǎo)意義的藥理學(xué)研究及大樣本多中心臨床研究予以確證,各大指南也不具結(jié)論性,故需要權(quán)衡利弊。在應(yīng)用時(shí)應(yīng)詳細(xì)詢(xún)問(wèn)患者的病史,了解有無(wú)使用的禁忌證,當(dāng)全面排除支氣管哮喘急性發(fā)作期、心動(dòng)過(guò)緩、癥狀性低血壓等禁忌后,推薦使用β1受體拮抗劑治療COPD 合并慢性心血管疾病的患者,β1 受體拮抗劑對(duì)于穩(wěn)定期及急性加重期的COPD 患者是安全的、可有效改善呼吸功能并降低病死率,具有較高的臨床使用價(jià)值,推薦由小劑量開(kāi)始應(yīng)用,逐漸緩慢增量至目標(biāo)劑量,在用藥早期(1周內(nèi))即開(kāi)始從臨床癥狀、體征、動(dòng)靜態(tài)肺功能、心功能和支氣管舒張反應(yīng)指標(biāo)等多方面對(duì)患者進(jìn)行嚴(yán)密觀(guān)察。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突