蔡穎如 賴天文 李文廣東醫(yī)科大學(xué)研究生學(xué)院,湛江5403;廣東醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科,湛江5403

COPD 是以持續(xù)氣流受限為特征的疾病。睡眠呼吸暫停低通氣綜合征 (sleep apnea hypopnea syndrome,SAHS)是由多種原因?qū)е滤郀顟B(tài)下反復(fù)出現(xiàn)低通氣和/或呼吸中斷,引起間歇性低氧血癥伴高碳酸血癥以及睡眠結(jié)構(gòu)紊亂,進(jìn)而使機(jī)體發(fā)生一系列病理生理改變的臨床綜合征。

COPD 與SAHS二者合并存在時(shí),相互作用,對(duì)機(jī)體的危害性更大。二者合并存在時(shí),可以導(dǎo)致更為嚴(yán)重的低氧血癥和/或高碳酸血癥,繼而引起相應(yīng)病理生理改變和并發(fā)癥發(fā)生,增加患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)[1]?；颊叽嬖谂c睡眠相關(guān)的低氧血癥及高碳酸血癥,當(dāng)COPD 患者夜間睡眠時(shí),肺通氣不足,氣道阻力、功能殘氣量增加,加重缺氧;睡眠中上氣道狹窄和上氣道阻力增高,加重、加速血氧下降。相對(duì)于單純COPD 或SAHS,合并兩種疾病的患者更早出現(xiàn)肺動(dòng)脈高壓及右心衰竭[2]。兩者合并存在時(shí),主要為COPD 和SAHS的綜合治療,目標(biāo)應(yīng)是改善低氧血癥和高碳酸血癥,降低COPD 加重頻率,增加患者生活質(zhì)量和睡眠質(zhì)量。本文將總結(jié)COPD 合并SAHS的治療進(jìn)展,為臨床診治提供一定的思路和方案。

1 一般治療

1.1 戒煙 吸煙是COPD 的多種危險(xiǎn)因素中最重要的因素之一。煙草中的尼古丁、焦油等化學(xué)物質(zhì)對(duì)氣道有多種損害作用。根據(jù)王西鳳和邢華[3]以及許錫榮[4]的研究發(fā)現(xiàn),吸煙者的肺功能比不吸煙者的肺功能更差,吸煙可導(dǎo)致患者肺功能的下降,而且通過(guò)對(duì)比吸煙者與不吸煙者血清中的C反應(yīng)蛋白、腫瘤壞死因子-α、IL-8、IL-22等炎性因子的水平,發(fā)現(xiàn)吸煙者較不吸煙者血清中的炎性因子增多。氣道、肺實(shí)質(zhì)、肺血管的慢性炎癥是COPD 的特征性改變,炎性因子可引起氣道、肺實(shí)質(zhì)、肺血管的破壞。戒煙干預(yù)的研究表明,戒煙可改善COPD 患者的臨床癥狀,改善第1 秒用力呼氣容積 (forced expiratory volume in one second,FEV1)和慢性阻塞性肺疾病評(píng)估測(cè)試 (chronic obstructive pulmonary disease assessment test,CAT)評(píng)分[5]。因此,戒煙是延緩肺功能下降、改善病情、降低病情加重風(fēng)險(xiǎn)的一種方法。近年來(lái)電子煙成為一種輔助戒煙的方法。通過(guò)對(duì)比電子煙、尼古丁吸入劑中的成分進(jìn)行檢測(cè),發(fā)現(xiàn)電子煙和尼古丁吸入劑中均存在著對(duì)人體有害的毒物,但電子煙中的濃度遠(yuǎn)遠(yuǎn)較低[6]。國(guó)外一項(xiàng)3年的前瞻性隨訪研究發(fā)現(xiàn),電子煙可改善6分鐘步行試驗(yàn)、CAT評(píng)分及肺功能,降低COPD 加重次數(shù),但這項(xiàng)研究存在著樣本數(shù)量較少等一定的局限性[7]。

1.2 減肥 多數(shù)肥胖者或超重者發(fā)生阻塞性睡眠呼吸暫停低通 氣 綜 合 征 (obstructive sleep apnea hypopnea syndrome,OSAHS),腰圍、腰圍與身高比值以及體質(zhì)量指數(shù) (body mass index,BMI)與OSAHS 的存在和嚴(yán)重程度有關(guān),肥胖或超重可使患者呼吸暫停低通氣指數(shù)(apnea hypopnea index,AHI)增加[8],同時(shí)患者可能存在上呼吸道解剖異常。有研究發(fā)現(xiàn),體質(zhì)量增加,將影響氣道周圍組織而影響鼻咽形態(tài),使鼻腔體積變小,同時(shí),OSAHS患者與正常人比較,鼻咽部組織增生增厚,使鼻咽腔明顯狹窄,易于發(fā)生上呼吸道阻塞,發(fā)生OSAHS,并通過(guò)生活干預(yù)等方式,減輕鼻腔中的解剖異常,出現(xiàn)AHI降低[9]。李彥如等[10]研究也提示,OSAHS患者體質(zhì)量減輕,可使患者AHI降低,使病情得到緩解或改善。但研究表明,體質(zhì)量過(guò)低可能對(duì)COPD 患者是不利的,COPD 患者的BMI越低,其生活質(zhì)量越低,彌散功能越差,其對(duì)應(yīng)的肺氣腫程度越重[11]。因此,肥胖或超重患者,應(yīng)將體質(zhì)量控制在正常范圍 (BMI=18.5 kg/m2～23.9 kg/m2)。

1.3 改變睡眠體位 有研究提示,右側(cè)臥位比左側(cè)臥位更能改善患者AHI和血氧飽和度,側(cè)臥位時(shí)比仰臥位時(shí),患者的AHI和血氧飽和度較好,表明患者在睡眠時(shí),應(yīng)用右、左側(cè)臥位比仰臥位有益,應(yīng)用右側(cè)臥位較其他臥位獲益最多[12]。這可能與仰臥位時(shí),患者的舌根后墜,致使舌咽腔狹窄,封閉上呼吸道或造成上呼吸道狹窄,使上呼吸道氣流阻力增大,發(fā)生睡眠呼吸暫停低通氣事件。但同時(shí),該研究也提示,當(dāng)病情較嚴(yán)重時(shí),患者改變睡眠體位的獲益較小[12],因此應(yīng)尋求其他治療手段。

1.4 肺康復(fù)鍛煉 臨床上主要有深慢呼吸、縮唇-腹式呼吸和阻力呼吸鍛煉等幾種肺康復(fù)鍛煉方法。肺康復(fù)鍛煉主要通過(guò)鍛煉呼吸肌,并通過(guò)增強(qiáng)呼吸肌肉肌力、耐力,鍛煉呼吸肌的協(xié)調(diào)性,使患者保持呼吸運(yùn)動(dòng)協(xié)調(diào),呼吸通暢。通過(guò)肺康復(fù)鍛煉,患者6 分鐘步行距離增加[13],CAT 評(píng)分、改良版英國(guó)醫(yī)學(xué)研究委員會(huì)呼吸困難問(wèn)卷分級(jí)下降,肺功能的第1 秒用力呼氣容積占預(yù)計(jì)值百分比 (forced expiratory volume in one second as a percentage of expected value,FEV1%pred)、FEV1/FVC較前好轉(zhuǎn),癥狀可緩解,生活質(zhì)量較前上升[14],而且患者血清中的炎性因子較前減少,對(duì)氣道炎癥的減輕具有重要意義[15]。

2 藥物治療

COPD 合并SAHS的藥物治療方案尚不明確,有研究發(fā)現(xiàn),吸入糖皮質(zhì)激素可改善患者的癥狀、肺功能[16],減輕氣道炎癥[17]。當(dāng)COPD 合并SAHS 患者處于COPD 穩(wěn)定期時(shí),根據(jù)癥狀應(yīng)用支氣管擴(kuò)張劑、糖皮質(zhì)激素、祛痰藥等。對(duì)于有癥狀的中度至重度COPD 患者,應(yīng)用格隆溴銨/富馬酸福莫特羅/布地奈德三聯(lián)治療,比相應(yīng)的雙重療法更好[18]。當(dāng)患者處于急性加重期時(shí),根據(jù)癥狀、體征、輔助檢查等情況應(yīng)用支氣管擴(kuò)張劑、糖皮質(zhì)激素、祛痰藥、抗生素等,主要為抗感染治療,輔以其他對(duì)癥支持治療。

2.1 白三烯受體拮抗劑及吸入激素 白三烯受體拮抗劑、吸入激素可減輕氣道炎癥。有學(xué)者通過(guò)應(yīng)用白三烯受體拮抗劑并聯(lián)合鼻用激素治療兒童OSAHS,發(fā)現(xiàn)可減低AHI,并改善臨床癥狀[19],并且單用白三烯受體拮抗劑,例如孟魯司特,也有相同效果[20]。

2.2 支氣管擴(kuò)張劑 如茶堿類藥物,可以擴(kuò)張支氣管,緩解氣道痙攣,可改善夜間低血氧,但并未明顯降低AHI[21]。

2.3 二甲雙胍 國(guó)外學(xué)者通過(guò)用高脂肪食物喂養(yǎng)小鼠,并應(yīng)用二甲雙胍治療,對(duì)比治療前后的睡眠呼吸暫停評(píng)分,治療后可減低睡眠呼吸暫停評(píng)分,表明二甲雙胍可改善SAHS的癥狀[22],這可能與二甲雙胍改善胰島素抵抗有關(guān)。國(guó)內(nèi)學(xué)者應(yīng)用二甲雙胍治療OSAHS 合并肥胖患者,發(fā)現(xiàn)可降低患者BMI及AHI,并改善胰島素抵抗[23]。

2.4 甲狀腺素 一項(xiàng)薈萃分析指出,在OSAHS合并甲狀腺功能減退癥患者中,應(yīng)用常規(guī)的甲狀腺素替代治療后,患者的AHI及最低血氧飽和度得到改善[24],這提示著OSAHS患者應(yīng)注意甲狀腺功能。

2.5 中樞興奮劑 例如莫達(dá)非尼。莫達(dá)非尼能提高正常人群的中樞興奮性。一項(xiàng)研究應(yīng)用莫達(dá)非尼與鼻用激素對(duì)比,莫達(dá)非尼、鼻用激素都表現(xiàn)出改善患者癥狀,但鼻用激素更具有優(yōu)勢(shì)[25]。同時(shí),薈萃分析[26]指出,應(yīng)用莫達(dá)非尼與安慰劑對(duì)比,莫達(dá)非尼能改善Epworth睡眠量表評(píng)分,及改善患者白天嗜睡癥狀,但有可能導(dǎo)致頭痛、惡心、焦慮、失眠等不良反應(yīng)。莫達(dá)非尼也可以作為持續(xù)氣道正壓通氣(continuous positive airway pressure,CPAP)治療的輔助用藥,可以改善OSAHS患者在應(yīng)用CPAP 治療后的殘余嗜睡癥狀[27]。

3 氧療

經(jīng)鼻導(dǎo)管給氧COPD 和SAHS都可以引起低氧血癥。氧療可以增加吸入氧的濃度,增加血氧含量,改善組織的缺氧狀況。經(jīng)鼻導(dǎo)管給氧是臨床上常用的給氧途徑,操作簡(jiǎn)單方便,患者對(duì)其耐受性較好。經(jīng)鼻導(dǎo)管低流量給氧(1～2 L/min)可改善患者血氧情況[28],降低心腦血管疾病的發(fā)病率,減輕白天嗜睡及心腦血管疾病的臨床癥狀[29]?；颊咭部蓮拈L(zhǎng)期家庭氧療中獲益[30]。

4 無(wú)創(chuàng)氣道正壓通氣治療

無(wú)創(chuàng)氣道正壓通氣治療包括雙水平氣道正壓通氣 (Bi level positive airway pressure ventilation,BiPAP)、CPAP和智能型持續(xù)氣道正壓通氣。COPD 合并SAHS患者應(yīng)用無(wú)創(chuàng)氣道正壓通氣治療的適應(yīng)證,未見(jiàn)相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行報(bào)道,臨床上應(yīng)注意其應(yīng)用條件。《阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征診治指南 (2011年修訂版)》[31]中提到,COPD 合并SAHS患者應(yīng)應(yīng)用無(wú)創(chuàng)氣道正壓通氣治療,但應(yīng)根據(jù)患者血?dú)夥治銮闆r及病情嚴(yán)重程度來(lái)選用,并結(jié)合 《慢性阻塞性肺疾病診治指南 (2013年修訂版)》[32]無(wú)創(chuàng)氣道正壓通氣治療適應(yīng)證選用。

國(guó)外一項(xiàng)研究[33]表明,通過(guò)對(duì)比智能化容量保證壓力支持通氣與強(qiáng)力無(wú)創(chuàng)通氣兩者治療方案效果,發(fā)現(xiàn)經(jīng)兩者治療后血?dú)夥治霾o(wú)明顯差異,但是智能化容量保證壓力支持通氣較強(qiáng)力無(wú)創(chuàng)通氣可明顯地減少經(jīng)皮二氧化碳分壓。

在COPD 合并SAHS治療中應(yīng)用得較多的是BiPAP。BiPAP利用呼吸機(jī)制造壓力,在吸氣時(shí)將氧氣泵入肺內(nèi),增加通氣量及氧氣濃度,并減少呼吸肌做功,緩解呼吸肌疲勞;在呼氣時(shí)仍予以較小的氣道壓力,防止氣道塌陷,增加通氣量,促進(jìn)氣體排出。研究發(fā)現(xiàn),BiPAP 可增加機(jī)體對(duì)低氧的反應(yīng)性,明顯增加機(jī)體的血氧濃度,促進(jìn)二氧化碳排出,并使內(nèi)皮素-1、一氧化氮和凝血酶-Ⅲ等代表血管內(nèi)皮功能的因子水平趨于正常,使腦鈉肽、右心室Tei指數(shù)、FEV1/FVC等代表心肺功能的指標(biāo)好轉(zhuǎn),降低心腦血管疾病的發(fā)病率,并改善預(yù)后[34-35]。BiPAP包括持續(xù)及間斷雙水平氣道正壓通氣。王仁等[36]研究提示,持續(xù)雙水平氣道正壓通氣療效較好,可持續(xù)增加氧氣濃度,避免因間斷通氣影響治療效果,可明顯改善組織缺氧、促進(jìn)二氧化碳排出,改善預(yù)后。在無(wú)創(chuàng)氣道正壓通氣治療過(guò)程中,患者易于發(fā)生腹脹等不良反應(yīng),應(yīng)予以注意。

5 手術(shù)治療

COPD 合并SAHS 主要為上下呼吸道同時(shí)存在梗阻,手術(shù)主要為解除上下呼吸道梗阻。COPD 合并SAHS手術(shù)治療未見(jiàn)文獻(xiàn)報(bào)道。據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道,重度COPD 患者可通過(guò)胸腔鏡或開(kāi)胸手術(shù)進(jìn)行肺減容術(shù),包括植入瓣膜、金屬線圈等,切除肺氣腫的部分肺組織,改善通氣,減少殘氣量,達(dá)到姑息性治療的目的,近期可獲得肺功能的改善、生活質(zhì)量的提高[37],同時(shí),肺減容術(shù)可使血清腫瘤壞死因子-α、IL-1、IL-6等炎性因子降低[38],對(duì)氣道炎癥減輕有意義。SAHS患者可通過(guò)懸雍垂腭咽成形術(shù)、下頜骨前徙顎前徙術(shù)、頜面部前徙加舌骨肌切斷懸吊術(shù)等[39],解除上呼吸道梗阻,改善通氣,可使AHI減少,夜間最低血氧飽和度提高,改善睡眠時(shí)間及質(zhì)量,改善癥狀[40],同時(shí),由于AHI減少,低氧血癥和/或高碳酸血癥得到改善,血清腫瘤壞死因子-α、IL-6、IL-8等炎性因子較術(shù)前降低[41]。這僅為因上呼吸道梗阻而導(dǎo)致的SAHS的手術(shù)治療方案。

6 總結(jié)與展望

本文主要闡述了COPD 合并SAHS的幾種治療方法,主要包括戒煙、減肥等一般方法,各種處于急性期、穩(wěn)定期的藥物治療及輔助藥物治療,氧療以及手術(shù)治療。COPD 合并SAHS的治療需要應(yīng)用多種治療方法,是綜合治療,而不僅僅單靠一種方法。首先需要患者戒煙,保持正常范圍的BMI水平,進(jìn)行合適的體育鍛煉,并配合藥物治療,而且再輔以氧療,最后使用各種方法都不能明顯改善癥狀而選擇的手術(shù)治療,以此來(lái)改善患者的低氧血癥和高碳酸血癥,增加患者生活質(zhì)量和睡眠質(zhì)量。目前COPD合并SAHS的綜合藥物治療方法還尚不完善,存在一定空白,還需要科研及臨床工作者的進(jìn)一步探索及研究。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突