秦姍 馬秋霞 趙培革

1山東第一醫(yī)科大學研究生部 271016；2聊城市人民醫(yī)院呼吸內(nèi)科 252000

肺癌是全球癌癥相關(guān)死亡的主要原因[1-2],每年可造成全球130多萬人死亡[3]。對人類健康和生命構(gòu)成嚴重威脅,主要原因是缺乏早期臨床癥狀,就診時大部分患者已處于中晚期階段,若能在肺癌早期階段進行正確診斷和治療,將顯著改善患者預(yù)后、降低肺癌病死率[4-5]。早期肺癌沒有明確轉(zhuǎn)移,可以得到幾乎根治的效果,通常肺癌影像學早期表現(xiàn)為孤立性肺結(jié)節(jié) (solitary pulmonary nodule,SPN)[6-7],因此肺癌診斷遷移到肺結(jié)節(jié)診斷階段成為診斷肺癌的關(guān)鍵。臨床工作中的難點是對于肺部結(jié)節(jié)良惡性的鑒別,而有效辨別肺結(jié)節(jié)良惡性,對于臨床治療方式選擇及患者預(yù)后都具有重要的意義。隨著低劑量螺旋CT (lowdose spiral CT,LDCT)在肺癌篩查中的普及應(yīng)用,肺結(jié)節(jié)的檢出率從0.2%提高到40%～60%[8],在美國通過LDCT 對肺癌進行篩查,可提高12%的肺癌早期檢出率和降低20%的病死率[9],因此LDCT 是一種可以增加肺癌早期發(fā)現(xiàn)和降低病死率的工具[10],能提高肺癌的早期診斷率[11-12]。本文通過搜集近幾年對SPN 的研究文獻進行綜述,以便為肺癌早期防治及診療提供依據(jù)。

1 LDCT的篩查

肺癌是世界上發(fā)病率和病死率最高的惡性腫瘤,約占全部癌癥死亡中的19.4%。早期缺乏明顯的臨床表現(xiàn),發(fā)現(xiàn)時多為晚期,治療及預(yù)后差,5年生存率通常低于20%。若能在早期被及時診斷與干預(yù),其5年生存率能顯著提高至61%～90%[13-14]。約75%的患者由于缺乏有效的早期診斷在腫瘤晚期出現(xiàn)癥狀時才得到相應(yīng)治療,錯過了最佳治療時期,而在肺癌早期階段進行及時診斷并予以外科手術(shù)切除將明顯改善預(yù)后。雖然篩查肺癌應(yīng)針對可能受影響的所有人,但由于經(jīng)濟和醫(yī)療條件,目前的篩查目標主要是高危人群 (年齡大于40歲、吸煙、男性、職業(yè)暴露、家族病史、肺疾病和其它疾病等)。例如,國家癌癥網(wǎng)絡(luò)建議所有55～74歲,吸煙指數(shù)≥30包/年,或年齡≥50歲,吸煙指數(shù)≥20包/年,并合并其他肺癌危險因素的人進行每年的LDCT 篩查[15]。吸煙是肺癌最主要的誘發(fā)因素,吸煙的患者罹患肺癌的風險比不吸煙者增加4倍,在2015年 《低劑量螺旋CT 肺癌篩查專家共識》以及 《2018美國國家癌癥協(xié)作網(wǎng)肺癌篩查指南》當中,吸煙被認為是另一個風險因素。

近年來,肺鱗癌和小細胞肺癌的比例有所下降,肺腺癌逐漸增多,成為最常見的肺癌病理類型。研究表明不吸煙肺癌患者中腺癌所占比例每年以4.3%的速度上升,2000～2012年所占比例從38.03%上升至67.83%[16-17]。在預(yù)后方面,不吸煙者的中位無進展生存期和中位總生存期均顯著高于吸煙者 (中位無進展生存期8.37個月比7.10個月,中位總生存期19.73個月比14.40個月)[18]。Lin 等[19]應(yīng)用傾向評分匹配分析,探討了亞洲人群非吸煙相關(guān)性肺癌潛在的危險因素,得出肺癌家族史與非吸煙相關(guān)性肺癌有顯著的相關(guān)性,尤其女性。而且logistic回歸分析顯示,女性性別和家族史是地方性肺癌的2個最重要的預(yù)測因素。隨著LDCT 肺癌早期篩查的開展及普及,SPN 的檢出率明顯提高。在切除的肺結(jié)節(jié)中病理證實約60%～80%為惡性結(jié)節(jié),所以在手術(shù)前能準確定位結(jié)節(jié)的性質(zhì)成為現(xiàn)在研究的重點,要改善肺癌的預(yù)后,關(guān)鍵是提高早期肺癌的診斷率,尤其是對肺結(jié)節(jié)的診斷。

2 SPN的定義

SPN 是指肺實質(zhì)內(nèi)單發(fā)、類圓形、邊界清楚、密度增高、最大徑不超過3 cm,周圍被含氣肺組織包饒的結(jié)節(jié)影,不伴有肺不張、感染以及肺門和縱隔淋巴結(jié)的腫大,無典型癥狀表現(xiàn)。根據(jù)SPN 的直徑可分為微小結(jié)節(jié)、小結(jié)節(jié)、結(jié)節(jié)；根據(jù)結(jié)節(jié)密度分為純磨玻璃SPN、部分實性SPN 和實性SPN。

3 SPN的形態(tài)學特征

3.1 結(jié)節(jié)大小、數(shù)目及位置 通常結(jié)節(jié)的直徑與良性和惡性結(jié)節(jié)有關(guān)。然而,對于直徑小的結(jié)節(jié)也不能排除肺癌,還需要結(jié)合結(jié)節(jié)的形狀和密度判斷。張慧芳和楊艷娟[20]發(fā)現(xiàn)結(jié)節(jié)直徑＞0.8 cm 者惡性率明顯增加,57.4%結(jié)節(jié)直徑≤2 cm 的患者診斷為惡性。診斷小結(jié)節(jié)存在的差異考慮與選擇目標人群存在偏倚有關(guān),雖然結(jié)節(jié)大小對定性有一定的幫助,但單純依據(jù)結(jié)節(jié)大小判斷良惡性仍存在不足。關(guān)于結(jié)節(jié)的計數(shù),有研究發(fā)現(xiàn)肺癌發(fā)生的概率隨結(jié)節(jié)數(shù)目的增加呈現(xiàn)非顯著增加的趨勢,與不同結(jié)節(jié)計數(shù)之間沒有顯著的差異,提出在肺癌篩查中應(yīng)單獨評估被發(fā)現(xiàn)的每個結(jié)節(jié)[21]。就結(jié)節(jié)的位置而言,超過一半的惡性病變位于肺上葉,右上葉更常見,大約2/3的轉(zhuǎn)移灶位于下葉。位于肺周圍區(qū)域的結(jié)節(jié),還需要排除肺內(nèi)淋巴結(jié)。

3.2 結(jié)節(jié)分葉征、毛刺征 SPN 如果邊緣不規(guī)則、不清楚,則預(yù)示惡性可能性大,其中常見的征象有結(jié)節(jié)分葉征和毛刺征。研究發(fā)現(xiàn)邊界不清楚的結(jié)節(jié)惡性風險增加6.6倍[22]。分葉征是指結(jié)節(jié)的周圍并非具有規(guī)整的邊緣,而是呈現(xiàn)凹凸不平的多個弧形,形似多個結(jié)節(jié)融合而成通常分深分葉和淺分葉,其病理基礎(chǔ)為腫瘤細胞分化程度不一,各部位組織增生程度及對周圍的疤痕牽拉不同導(dǎo)致。肺癌分葉征的發(fā)生率為70%～100%,發(fā)病率越高,惡性程度越大。毛刺征指自占位灶邊緣向周圍肺實質(zhì)伸展的、不與胸膜相連的放射狀無分支的細短線影,近結(jié)節(jié)端略粗。毛刺征不是肺癌的獨特特征,也可見于良性結(jié)節(jié),但惡性結(jié)節(jié)中毛刺征象出現(xiàn)的頻率明顯高于良性結(jié)節(jié),是一個重要的預(yù)測因子[23],對惡性腫瘤具有很高的預(yù)測作用。良性SPN 大多邊緣是光滑平整,但仍有1/5邊緣光滑的結(jié)節(jié)呈惡性。

3.3 胸膜凹陷征、血管集束征 SPN 引起臨近周圍組織改變的征象有胸膜凹陷征、血管集束征。胸膜凹陷征是規(guī)則的線條陰影從結(jié)節(jié)突出并拉動胸膜形成典型的角形。研究顯示在胸膜附近生長的結(jié)節(jié)中,這種征象在惡性結(jié)節(jié)出現(xiàn)的概率約為68%,在良性結(jié)節(jié)中出現(xiàn)的概率約為35%[24]。其中良性結(jié)節(jié)引起的胸膜凹陷為炎性滲出及纖維組織牽拉所致,病灶周圍出現(xiàn)衛(wèi)星灶多見于結(jié)核球,發(fā)生率為39.1%～80%,常表現(xiàn)為條索狀、斑片狀、樹芽狀衛(wèi)星灶；部分周圍型肺癌因癌細胞不均勻生長,浸潤?quán)徑闻荼谛纬闪鲋芙Y(jié)節(jié)。胸膜凹陷征是較早期肺癌的常見征象,也是肺癌的早期特征之一。血管集束征是腫瘤組織浸潤生長,牽拉鄰近血管向瘤體集中所致[25]。在腫瘤逐步進展過程中,腫瘤細胞破壞肺泡壁周圍網(wǎng)狀纖維和膠原纖維,進一步浸潤刺激成纖維細胞增生分泌膠原纖維,形成腫瘤組織中的纖維瘢痕,這可能為血管集束征形成的病理基礎(chǔ)[26]。據(jù)文獻報道,在良性和惡性病變血管聚集的發(fā)生率分別是33%和58%[27]。

3.4 結(jié)節(jié)密度 CT 掃描模式可以很好地顯示結(jié)節(jié)的內(nèi)部特征,結(jié)節(jié)根據(jù)密度的不同分為實性、部分實性、純磨玻璃結(jié)節(jié)。部分實性及純磨玻璃結(jié)節(jié)統(tǒng)稱為亞實性結(jié)節(jié)。亞實性結(jié)節(jié)是一種非特異性的影像學表現(xiàn),可由多種病變引起,包括炎性病變、機化性肺炎、腺癌、不典型腺瘤樣增生和細支氣管肺泡癌等。影像病理對照研究顯示,亞實性結(jié)節(jié)尤其是含有磨玻璃成分的部分實性結(jié)節(jié)的惡性概率較實性結(jié)節(jié)要高。多數(shù)亞實性結(jié)節(jié)病變最終病理證實為不典型腺瘤樣增生、原味腺癌、微浸潤性腺癌。在混合型肺結(jié)節(jié)中,當實性部分＞0.8 cm 時,有助于診斷侵襲性或淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移或局部病變侵襲狀態(tài)[28]。有研究顯示,當CT 肺窗中實性部分＞0.8 cm 或縱隔窗實性部分＞0.6 cm時,表明病理上侵襲范圍＞0.5 cm,且最大實性部分的大小直接影響TNM 分期中的T 分期[29]。除此之外,CT 上還有其他的特征,如：空泡征、支氣管充氣征、鈣化等。惡性腫瘤的空腔多呈偏心、壁厚薄不均、內(nèi)壁凹凸不平。壁厚、不規(guī)則和空腔狀態(tài)對于區(qū)分良惡性有很大幫助,良性中的空腔主要與膿腫、肺結(jié)核或真菌感染有關(guān),惡性中空腔是由中央部分壞死引起的,主要見于鱗癌和轉(zhuǎn)移癌[30]。

3.5 結(jié)節(jié)體積倍增時間 結(jié)節(jié)體積倍增時間是指結(jié)節(jié)體積生長加倍時所需要的時間[31]。但SPN 形態(tài)學表現(xiàn)不典型時,通過觀察結(jié)節(jié)體積倍增時間也是區(qū)分良惡性腫瘤的一種方式,惡性結(jié)節(jié)體積倍增時間在25～400 d[32],另外,純磨玻璃結(jié)節(jié)體積倍增時間＞混合型結(jié)節(jié)體積倍增時間＞實性結(jié)節(jié)體積倍增時間[33]。如果體積倍增時間短,多提示炎性結(jié)節(jié)或者感染性結(jié)節(jié)。

4 SPN的鑒別診斷

SPN 一般分良性病變和惡性病變。大多數(shù)結(jié)節(jié)是良性的[34],常見的良性結(jié)節(jié)主要包括肺錯構(gòu)瘤、肉芽腫、炎性假瘤、肺平滑肌瘤、肺結(jié)核、轉(zhuǎn)移瘤等,在肺癌篩查中發(fā)現(xiàn)SPN 需與以下主要疾病鑒別。

4.1 肺錯構(gòu)瘤 肺錯構(gòu)瘤是指包含肺的所有正常組織成分,但構(gòu)成成分數(shù)量異常、排列異常等所形成的腫瘤樣畸形,由纖維、軟骨、脂肪等分化程度不同的組織組成[35]。肺錯構(gòu)瘤大多數(shù)為邊緣光整的圓形或者類圓形淺分葉結(jié)節(jié),周圍肺組織多數(shù)無基礎(chǔ)病變。“爆米花”樣鈣化是錯構(gòu)瘤的典型表現(xiàn),但具有此特征者少見。肺錯構(gòu)瘤早期的點狀、斑片狀及結(jié)節(jié)狀鈣化隨時間增加鈣化數(shù)量及范圍會增加,最終可能演變?yōu)?“爆米花”樣鈣化。脂肪密度的檢出是診斷錯構(gòu)瘤的另一項主要指標,因為肺癌及其他良性肺結(jié)節(jié)通常無脂肪密度[36]。

4.2 肺炎性假瘤 肺炎性假瘤是肺實質(zhì)內(nèi)的一種非特異性炎性增生性瘤樣病變,是由肺內(nèi)慢性炎癥產(chǎn)生的肉芽腫、機化、纖維結(jié)締組織增生及相關(guān)的繼發(fā)病變形成的腫塊。在影像學上,通常表現(xiàn)為一個孤立的、界限清晰的類圓形病灶,病灶多靠近胸膜,可有胸膜增厚,但胸腔積液少見,腫塊一般很少出現(xiàn)空泡征或鈣化,一般無血管集束征,在罕見的情況下,可能表現(xiàn)為支氣管內(nèi)病變或病變侵犯縱隔或肺門[37]。

4.3 肺平滑肌瘤 肺平滑肌瘤是一種源自于不受控制的平滑肌增殖的良性腫瘤[38]。原發(fā)性肺平滑肌瘤的位置包括肺實質(zhì)部分 (51%)、支氣管 (33%)和氣管 (16%)[39]。影像學上可顯示邊緣銳利,可有淺分葉,無毛刺征,CT 增強掃描呈顯著均勻性強化。

4.4 結(jié)核球 結(jié)核球一般為單個、直徑2 cm 以上的由纖維組織包繞干酪性壞死物質(zhì)而形成的球形病灶,呈圓形、橢圓形或分葉狀,多位于肺的上葉,邊緣清楚,球內(nèi)可見鈣化,結(jié)核球內(nèi)側(cè)肺內(nèi)有時可見引流支氣管,周圍可見衛(wèi)星灶。

4.5 轉(zhuǎn)移瘤 肺部轉(zhuǎn)移瘤早期無明顯癥狀,少部分表現(xiàn)為胸悶、咳嗽、痰中帶血等不適,常位于兩肺外圍部位或近胸膜處,病灶密度多數(shù)較均勻,邊緣光滑,無毛刺征,與胸膜無粘連。

5 SPN的輔助診療方法

雖然形態(tài)學評價能幫助區(qū)別典型的良惡性結(jié)節(jié),但單純依靠形態(tài)學定性易造成誤診或者漏診。除形態(tài)學評價肺結(jié)節(jié)外,經(jīng)胸肺穿刺活檢獲得的病理學結(jié)果以及超聲支氣管鏡、自身抗體、PET-CT、全身彌散加權(quán)成像等輔助診療手段均應(yīng)用于臨床,然而沒有一種診斷方法適用于所有患者,因此充分利用各種方法來幫助確認結(jié)節(jié)的性質(zhì)是很重要的。

5.1 CT 引導(dǎo)下經(jīng)皮肺穿刺活檢 CT 引導(dǎo)下經(jīng)皮肺穿刺活檢是指在CT 掃描定位協(xié)助下,通過體外的穿刺針或活檢槍對肺內(nèi)病灶進行負壓吸引或切割活檢,取得病灶組織后送檢來進行診斷和鑒別診斷的一種手段。Li等[40]對141例肺小結(jié)節(jié)患者行CT 引導(dǎo)下經(jīng)皮肺穿刺活檢手術(shù),結(jié)果表明其敏感度、特異度和整體診斷準確性分別為94.4%(85/90)、100% (37/37)和96.1% (122/127),且其并發(fā)癥較少,氣胸和肺出血的發(fā)生率分別為16.1%、6.8%,無死亡相關(guān)并發(fā)癥發(fā)生。對于位于肺野外側(cè)1/2,靠近胸膜或小血管周圍的結(jié)節(jié)更適合該方式進行活檢診斷[41]。

5.2 超聲支氣管鏡 超聲支氣管鏡是一種在支氣管鏡前端安裝超聲探頭的設(shè)備,能通過超聲定位支氣管外病變的具體位置,并在彩色多普勒的引導(dǎo)下避開血管,通過針吸和活檢獲得相應(yīng)部位的細胞和組織,從而達到確診疾病的目的。相關(guān)的技術(shù)有實時超聲引導(dǎo)下經(jīng)支氣管針吸活檢術(shù)、超聲小探頭氣管鏡下肺外周結(jié)節(jié)活檢術(shù)等。趙亞萍等[42]將178例患者分入常規(guī)支氣管鏡組、虛擬內(nèi)鏡組、外周超聲探頭組、虛擬內(nèi)鏡聯(lián)合外周超聲探頭組 (聯(lián)合組),比較4組SPN 診斷率的差異,結(jié)果顯示常規(guī)支氣管鏡組、虛擬內(nèi)鏡組、外周超聲探頭組和聯(lián)合組的診斷率分別為32.5%(13/40)、66.7% (24/36)、68.2% (30/44)、75.8%(44/58),常規(guī)支氣管鏡組與虛擬內(nèi)鏡組、外周超聲探頭組、聯(lián)合組比較差異均有統(tǒng)計學意義 (χ2=8.853、10.677、18.293,P＜0.008),并提出虛擬內(nèi)鏡、外周超聲探頭更適用于肺外周區(qū)域中SPN。

5.3 自身抗體 近年來腫瘤抗原相關(guān)的自身抗體是許多研究的熱點,肺癌自身抗體譜 (P53、SOX2、PGP9.5、MAGE A1、CAGE、GBU4-5、GAGE7抗體)已經(jīng)在北美廣泛應(yīng)用于臨床[43]。Ren等[44]研究表明這7種自身抗體的對早期肺癌診斷的敏感度和特異度分別為61%和90%。自身抗體標志可作為肺癌早期診斷和預(yù)后的一種新的生物標志,可增強CT 和肺癌風險檢測模型的陽性預(yù)測能力[45-46]。CT 與肺癌7種自身抗體標記物相結(jié)合,將為肺結(jié)節(jié)良惡性的初步判斷提供另一個途徑,有利于采取必要的治療措施。

5.4 PET-CT PET-CT 通過18氟-氟代脫氧葡萄糖示蹤劑不能進一步參與葡萄糖代謝而滯留于細胞內(nèi)的而成像的原理,進而通過正常組織與腫瘤組織在生化代謝方面的差異作出對比而對腫瘤做出診斷,惡性腫瘤以氟代脫氧葡萄糖攝取增高為特征,PET-CT 將腫瘤代謝狀態(tài)與解剖定位結(jié)合,對SPN 診斷的敏感度及特異度可達到80%～100%和40%～100%,在診斷SPN 上有著舉足輕重的地位。

5.5 全身彌散加權(quán)成像 全身彌散加權(quán)成像是在磁共振彌散加權(quán)成像基礎(chǔ)上衍生出來的一種新的成像技術(shù),能直觀、立體、清晰地顯示病變部位、大小及形態(tài)特征。在臨床應(yīng)用方面,為肺結(jié)節(jié)性質(zhì)的判斷提供了一種全新的手段,可以準確獲得肺結(jié)節(jié)大小、形態(tài)、部位等信息,并能綜合水分子彌散情況,發(fā)現(xiàn)病變形態(tài)結(jié)構(gòu)改變之前的功能改變,從而綜合判斷肺結(jié)節(jié)的性質(zhì),提高了對肺結(jié)節(jié)性質(zhì)診斷的準確率,其早期肺癌診斷的敏感度和特異度與PET-CT效果差不多,而且具有檢查方便、價格低廉、無須注射造影劑、無電離輻射等優(yōu)勢,有助于肺癌的早期診斷和評估。

6 SPN的管理及治療策略

6.1 隨訪觀察 《肺結(jié)節(jié)診治中國專家共識 (2017 年版)》將SPN 分為孤立性實性肺結(jié)節(jié)、孤立性部分實性肺結(jié)節(jié)和孤立性純磨玻璃肺結(jié)節(jié),對不同結(jié)節(jié)的隨訪和管理策略也不同。(1)孤立性實性結(jié)節(jié)直徑≥8 mm 者進行CT隨訪時,建議在3～6個月,9～12個月以及18～24個月進行薄層、LDCT 掃描。其中隨訪CT 結(jié)果要與以前的結(jié)果進行對比,尤其是最初的CT 掃描；如果有條件,可行手動 (或)輔助測量結(jié)節(jié)面積、體積和/或密度,以便早期發(fā)現(xiàn)病灶變化。(2)孤立性實性結(jié)節(jié)直徑≤8 mm。①無肺癌危險因素者隨訪原則：直徑≤4 mm,選擇性影像隨訪；直徑4～6 mm,12個月影像隨訪,如穩(wěn)定其后年度隨訪；直徑6～8 mm的結(jié)節(jié),6、12、18、24 個月影像隨訪,如穩(wěn)定其后年度隨訪。②有肺癌危險因素者隨訪原則：直徑≤4 mm,12個月影像隨訪,如穩(wěn)定其后年度隨訪；直徑4～6 mm,6、12、18、24個月影像隨訪,如穩(wěn)定其后年度隨訪；直徑6～8 mm,3、6、9、12、24 個月影像隨訪,如穩(wěn)定其后年度隨訪。 (3)孤立性純磨玻璃結(jié)節(jié)直徑≤5 mm,6個月影像隨訪,隨后行胸部CT 年度隨訪；直徑＞5 mm,3 個月影像隨訪,如無變化,則年度常規(guī)隨訪。(4)孤立性部分實性結(jié)節(jié)：直徑≤8 mm,3、6、12、24個月進行影像隨訪,無變化者隨后轉(zhuǎn)為常規(guī)年度檢查；直徑＞8 mm,3個月影像隨訪,如結(jié)節(jié)持續(xù)存在,隨后建議使用PET-CT、非手術(shù)活檢和/或手術(shù)切除進一步評估。

在隨訪中肺結(jié)節(jié)有下列變化時多考慮惡性：(1)倍增時間符合腫瘤生長規(guī)律；(2)病灶穩(wěn)定或增加,并出現(xiàn)實性成分；(3)病灶穩(wěn)定,但密度增高；(4)病灶縮小,但其中實性成分增加；(5)新生血管生成符合惡性肺結(jié)節(jié)規(guī)律；(6)出現(xiàn)分葉征毛刺征和/或胸膜凹陷征。

6.2 手術(shù)治療 在高度懷疑惡性結(jié)節(jié)時,手術(shù)切除是首要選擇,其中胸腔鏡微創(chuàng)手術(shù)在SPN 的診斷治療中提供了新方法,同時,對早期的非小細胞肺癌進行根治性的手術(shù)治療具有診斷和治療效果好,患者痛苦創(chuàng)傷小,減少術(shù)后感染,縮短住院時間等優(yōu)勢。

7 小結(jié)與展望

肺癌是發(fā)病率和病死率最高的惡性腫瘤,對人類健康構(gòu)成嚴重威脅。隨著LDCT 篩查的推廣和應(yīng)用,SPN 的檢出率不斷提高。及早診斷惡性結(jié)節(jié)并采取積極有效措施治療,從而減少不必要的創(chuàng)傷性檢查,減少漏診和誤診率,提高肺癌的早期診斷和治療水平,最終提高患者的預(yù)后和生活質(zhì)量。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突