曾華蓉 葉向榮 劉超,2

1北京中醫(yī)藥大學附屬廈門醫(yī)院內(nèi)分泌科 361000；2南京中醫(yī)藥大學附屬中西醫(yī)結合醫(yī)院內(nèi)分泌科 210029

隨著生活節(jié)奏的加快以及日趨激烈的競爭等環(huán)境因素的改變，糖尿病、脂代謝異常、肥胖等代謝紊亂的患病率逐年升高。2013年的全國流行病學調(diào)查顯示，我國糖尿病患病率為10.9%，糖尿病前期患病率為35.7%，位居全球第一[1]。2012年另一項全國流行病學調(diào)查顯示，我國成人血脂異?？傮w患病率高達40.40%，相較于2002年呈大幅度上升[2]。此外，全球范圍內(nèi)共有約1.077億兒童和6.037億成人為肥胖，肥胖總體患病率分別為5.0%和12.0%，其中，中國已成為肥胖人口最多的國家[3]。糖、脂代謝紊亂患病率的增加不僅增加國民經(jīng)濟負擔，亦會增加心、腦血管疾病的發(fā)生及死亡風險。因此，如何有效控制糖、脂代謝紊亂，對于防控心、腦血管疾病及減少國民經(jīng)濟負擔具有重要意義。

近年來，受工作和生活壓力、情感困擾、手機上網(wǎng)和睡眠環(huán)境等因素的影響，失眠人數(shù)逐年增加。2018年一項研究報道顯示，全球成年人中，61%存在某種影響睡眠的醫(yī)學問題，四分之一的成年人失眠(26%)和五分之一的人打鼾(21%)[4]。而糖、脂代謝紊亂的發(fā)生常與生活方式有關，故睡眠與糖、脂代謝紊亂的關系備受關注。越來越多的研究提示，睡眠時間、質(zhì)量及相關行為障礙等均能影響糖、脂代謝紊亂的發(fā)生及發(fā)展，但目前研究結果并不一致。本文綜述睡眠對糖、脂代謝的影響，為糖、脂代謝紊亂的有效防治提供參考。

1 睡眠時間與糖、脂代謝的關系

1.1 睡眠時長與糖、脂代謝的關系

1.1.1 睡眠時長與糖尿病患病風險 過去50年，人們睡眠時間縮短了1.5～2.0 h，但同一時期糖尿病的患病率亦成倍增加，說明睡眠時間與糖尿病的發(fā)生可能存在一定關系[5]。Shan等[6]的薈萃分析顯示，睡眠時間和2型糖尿病的發(fā)病風險之間存在U形的劑量反應關系，每天睡眠時間7～8 h者2型糖尿病的發(fā)病風險最低，睡眠時間不足(≤5～6 h/晚)和睡眠時間較長(>8～9 h/晚)的人群2型糖尿病的發(fā)病風險均顯著增加，這可能是因為睡眠時間與胰島素抵抗存在U型關系[7]。

但日本的一項研究表明，使用體重指數(shù)(≥25 kg/m2)分層后，睡眠過多(≥8 h/晚)與睡眠不足(≤5 h/晚)僅在肥胖組與糖尿病患病率存在關聯(lián)[8]。不僅如此，瑞典的一項前瞻性研究表明，睡眠時間不足(≤5 h/晚)僅能增加男性糖尿病的發(fā)病風險，而對女性無顯著影響[9]。美國學者則發(fā)現(xiàn)，成年人睡眠時間不足(≤5 h/晚)與糖尿病發(fā)病相關，但睡眠過多(≥9 h/晚)并非如此[10]。由此可見，睡眠時長與糖尿病的發(fā)生受性別、肥胖、地域等影響，所得研究結果存在一定差異。

我國對睡眠的重視程度較低，關于睡眠與糖尿病相關性的大型研究較少。徐州市一項基于社區(qū)的基線調(diào)查顯示，睡眠時間<6 h/晚和>8 h/晚均能增加糖尿病的患病風險[11]。但中國慢性病前瞻性研究對浙江省桐鄉(xiāng)市的基線調(diào)查發(fā)現(xiàn)，睡眠時長與糖尿病的患病率僅在女性中存在影響，且具有明顯的U形劑量關系，而在調(diào)整了可能的混雜因素后，睡眠時間不足(≤5 h/晚)和過長(≥10 h/晚)僅在絕經(jīng)后婦女中與糖尿病存在關聯(lián)[12]。

1.1.2 睡眠時長與血糖控制 不健康的睡眠時間不僅影響糖尿病的發(fā)生，還能增加糖尿病患者血糖控制的難度，進而加速糖尿病相關并發(fā)癥的發(fā)生和發(fā)展。日本對4 870例≥20歲的2型糖尿病患者研究發(fā)現(xiàn)，在調(diào)整了可能影響結論的混雜因素后，與6.5～7.4 h/晚的睡眠時間相比，睡眠過多或不足與高HbA1c有關[13]。Lee等[14]對來自日本、美國、中國、韓國等地的7項研究進行薈萃分析，發(fā)現(xiàn)2型糖尿病患者睡眠不足和睡眠過多均與高HbA1c及空腹血糖水平有關，因此，睡眠時間和血糖控制亦存在U型劑量關系。

但韓國的一項研究表明，雖然2型糖尿病患者每天睡眠7 h時，HbA1c水平最低，睡眠時間和血糖控制之間存在U形劑量關系，但這種關聯(lián)受糖尿病病程的影響，在調(diào)整混雜因素后，差異無統(tǒng)計學意義[15]。而來自中國天津的一項橫斷面研究則顯示，僅睡眠不足與血糖控制水平有關[16]。

1.1.3 睡眠時長與肥胖和脂代謝異常的患病風險 睡眠時間過長雖會導致體重增加，但與肥胖的相關性不顯著，而睡眠不足在成人中則使肥胖風險增加約55%。美國的一項研究表明，全天睡眠時間被限制在4 h以內(nèi)，5 d后平均每人體質(zhì)量增加1 kg[17]。不過，也有研究顯示，通過13年的隨訪，睡眠持續(xù)時間與肥胖無關[18]。而對于青少年及兒童而言，睡眠不足對脂代謝的影響更大。巴西的一項青少年(10～19.9歲)研究發(fā)現(xiàn)，與睡眠時間≥8 h/晚相比，睡眠不足(<8 h)更有可能出現(xiàn)體重指數(shù)增加和上腹部脂肪堆積[19]。而Chantelle等[20]研究發(fā)現(xiàn)，睡眠不足兒童肥胖風險增加56%～89%，還會導致體脂和腰圍增加，因此，與睡眠不足有關的體重指數(shù)增加可能是由于脂肪組織的沉積增加所致。

1.2 睡眠時間變化與糖、脂代謝的關系 除了睡眠時間長短會影響糖、脂代謝外，改變習慣性的睡眠時間亦能增加糖尿病發(fā)生的風險。美國的一項研究發(fā)現(xiàn)，與睡眠時間不變相比，睡眠時間比過去增加≥2 h/晚的調(diào)查對象，糖尿病發(fā)病風險升高[21]。而倫敦的一項研究亦表明，睡眠時間增加≥2 h會增加糖尿病發(fā)病的風險，但睡眠時間減少卻未發(fā)現(xiàn)統(tǒng)計學差異[22]。

1.3 睡眠時間導致糖、脂代謝紊亂的機制 睡眠時間導致糖代謝紊亂的機制尚未完全明確，可能是由于睡眠過多或不足影響胰島素敏感性及胰島β細胞功能所致，但受性別、種族的影響而存在一定差異[23]。此外，睡眠不足可激活下丘腦-垂體-腎上腺軸，并使交感神經(jīng)興奮，兒茶酚胺和皮質(zhì)醇水平升高，由此導致代謝障礙。但有些研究則顯示，睡眠不足的患者葡萄糖穩(wěn)態(tài)受損與血皮質(zhì)醇及兒茶酚胺水平無關[24]。

實驗研究顯示，睡眠時間不足能增加胃內(nèi)生長素釋放肽的分泌，減少瘦素的分泌，降低厭食肽YY，導致機體對食物特別是對高熱量食物如脂肪和碳水化合物豐富的食物的食欲增加，增加日熱量攝入，從而增加糖、脂代謝紊亂的發(fā)生和發(fā)展[25]。此外，睡眠時間不足者炎性反應通路可被激活，導致白細胞介素(IL)-6、腫瘤壞死因子-α等分泌增加，又可降低睪酮、促甲狀腺激素水平，影響生長激素分泌，改變脂肪因子分泌，從而增加糖、脂代謝紊亂的發(fā)生風險[24]。McMullan等[26]研究還發(fā)現(xiàn)，睡眠不足者褪黑激素分泌減少，而其代謝途徑與糖尿病存在顯著關聯(lián)。

2 相關睡眠行為與糖、脂代謝的關系

2.1 晚睡 時型即人們對睡眠和日常活動的習慣性時間安排，早晨時型的人群習慣于早睡早起和在早晨進行活動，而夜間時型的人群睡覺時間較晚并習慣于夜間活動。Merikanto等[27]發(fā)現(xiàn)，與早晨時型的人群相比，夜間時型的人群患糖尿病的風險更高，且這種關聯(lián)性獨立于睡眠時間和睡眠質(zhì)量。Reutrakul等[28]發(fā)現(xiàn)，時型與2型糖尿病患者的血糖控制也存在關聯(lián)，夜間時型的患者血糖控制情況較差。晚睡的人對食物的渴望更高，而攝食增加可能導致肥胖風險增加[29]。對學齡兒童和青少年的研究一致發(fā)現(xiàn)，晚睡會導致肥胖風險增加，而與延長睡眠時間無關，但對于學齡前兒童(3歲)早于7:00 am起床會增加肥胖風險，但晚睡不會增加肥胖風險[20]。

2.2 午睡 一般的觀念認為，午睡是一種習慣，反映了人類的晝夜節(jié)律(午餐后的傾向)，對健康應該有益[30]。但多數(shù)研究發(fā)現(xiàn)，頻繁且較長時間的午睡，增加了糖尿病的發(fā)病風險，每天午睡超過1 h患糖尿病的風險可增加31%[31]。Baoying等[32]研究發(fā)現(xiàn)，有午睡與沒有午睡的人相比，有午睡的人空腹胰島素、甘油三酯、糖化血紅蛋白、穩(wěn)態(tài)模型評估-胰島素抵抗指數(shù)(HOMA-IR)均較高，與不午睡或者午睡時間小于1 h的成人相比，午睡時間超過1 h者空腹血糖較低，但餐后2 h血糖較高，且高密度脂蛋白-膽固醇較低；此外，長時間的午睡還可增加肥胖的發(fā)病風險[33]。

然而，午睡具有強烈的文化蘊意，在不同的文化背景下比較研究結果是很重要的，對于中國和美國人群，午睡是患糖尿病的危險因素，但對于芬蘭人群，除非考慮體重指數(shù)的因素，否則頻繁的小睡和2型糖尿病之間存在著非顯著的聯(lián)系。此外，午睡亦受年齡、疾病的影響，午睡與中國老年人糖尿病或空腹血糖升高相關，而對于絕經(jīng)的白種婦女，午睡可能只是患糖尿病所致的結果[34]。

午睡引起糖、脂代謝紊亂的機制可能為從白天睡眠中醒來會增加交感神經(jīng)系統(tǒng)的活動，這可激活腎素-血管緊張素系統(tǒng)，并增加皮質(zhì)醇水平，從而導致胰島素抵抗和高血糖。此外，長時間的午睡和非快速眼動睡眠階段(REM)有關，葡萄糖耐受會隨著晝夜節(jié)律的改變而改變，午睡打亂了晝夜節(jié)律，改變葡萄糖耐受水平，從而增加患糖尿病的風險[35]。

2.3 打鼾 打鼾可導致糖、脂代謝紊亂，而這可能與阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征(OSAS)有關。越來越多的證據(jù)表明，OSAS可導致血脂異常、胰島素抵抗、糖耐量異常和2型糖尿病發(fā)病風險增加，并與糖尿病微血管并發(fā)癥發(fā)生相關[36]。

在OSAS患者中，糖尿病患病率比普通人群增加20%～67%，且OSAS與2型糖尿病的發(fā)展獨立相關，未經(jīng)治療的OSAS患者血糖控制情況更差，HbA1c水平升高[37]。其機制考慮以下幾個原因：(1)間歇性低氧所致胰島素抵抗。(2)一些促炎因子如C反應蛋白、IL-6、IL-8、腫瘤壞死因子-α等升高以及IL-10、胰島素樣生長因子-1和胰島素樣生長因子結合蛋白-3下降，導致胰島素敏感性下降，發(fā)生胰島素抵抗。(3)間歇性低氧影響體內(nèi)脂肪因子水平，出現(xiàn)脂聯(lián)素水平下降，瘦素、抵抗素等水平升高，導致胰島素抵抗。(4)氧化應激增加導致胰島素抵抗。(5)β細胞凋亡速度加快所致糖代謝異常[38]。

基于OSAS能引起胰島素抵抗和糖尿病的假設，已開展持續(xù)正壓通氣(CPAP)對OSAS治療是否可以逆轉(zhuǎn)對患者葡萄糖耐量和胰島素敏感性等有害影響的研究，但目前結果不一，9項隨機對照試驗中，只有4項研究證明CPAP有益[39]。Grimaldi等[40]研究認為，CPAP的使用限制在4 h/晚不能充分治療REM相關的呼吸困難或不足，而這恰好與HbA1c水平相關，故只有通過延長CPAP治療(即7 h/晚)，才能對血糖控制進行微小的改善，以達到臨床顯著改善HbA1c水平的目的。

OSAS所致的慢性間歇低氧還與血脂異常獨立相關，而這可能與脂質(zhì)在肝臟合成增加、促進脂質(zhì)過氧化和抑制脂質(zhì)的清除有關。此外，OSAS可導致脂肪在肝臟過度沉積，增加非酒精性脂肪性肝病的發(fā)生風險，并與肝纖維化和炎性反應有關[41]。

2.4 入睡困難 Nilsson等[42]用non-validated問卷(兩個問題)來判斷入睡困難和使用安眠藥對糖代謝的影響，在平均15年的隨訪中發(fā)現(xiàn)，2型糖尿病的風險分別增加52%和78%。然而，Hayashino等[43]研究并未發(fā)現(xiàn)入睡困難與2型糖尿病的相關性。

3 不規(guī)律的睡眠習慣與糖、脂代謝的關系

動物和人體模型都有強有力的證據(jù)表明，睡眠紊亂和生物鐘失調(diào)會導致體重增加、肥胖和糖代謝紊亂，故夜班、輪班的人群糖尿病、肥胖等發(fā)生率高于普通人群[44]。此外，由于現(xiàn)代工作繁忙，人們睡眠不足通常在1周內(nèi)累積，并在周末補充睡眠。一項研究表明，如果睡眠不足能在周末得到補充，則可增加胰島素敏感性并降低HOMA-IR[30]。而對兒童和青少年的研究也表明，與每天睡眠時間超過10 h的兒童相比，那些在工作日、周末或節(jié)假日持續(xù)睡眠小于8 h的兒童肥胖發(fā)生風險增加，故在周末或節(jié)假日補充睡眠是有益的，而2～4歲時不規(guī)律的睡眠習慣還與成年后的肥胖風險獨立相關[20]。

4 睡眠質(zhì)量與糖、脂代謝的關系

睡眠質(zhì)量評估通常使用匹茲堡睡眠質(zhì)量調(diào)查表(PSQI)，5分以上綜合得分表明睡眠質(zhì)量不佳。基于PSQI，多數(shù)研究表明，睡眠質(zhì)量較差會導致2型糖尿病的發(fā)病率升高，但睡眠質(zhì)量差卻與2型糖尿病患者HbA1c水平無關，HbA1c的降低并不能改變2型糖尿病患者睡眠質(zhì)量差的嚴重程度[45]。在2型糖尿病患者中，有55%的患者睡眠質(zhì)量較差，且血糖控制欠佳的患者睡眠質(zhì)量較差，而睡眠較差的患者胰島素抵抗發(fā)生率更高[46]。Cho等[47]發(fā)現(xiàn)，排除年齡、性別、體重指數(shù)、HbA1c和藥物的影響，糖尿病病程與PSQI評分呈負相關。

5 睡眠結構與糖、脂代謝的關系

睡眠結構分為REM和深度睡眠階段(第一階段、第二階段、第三階段也稱為慢波睡眠)，睡眠結構的改變與糖、脂代謝紊亂相互影響。多數(shù)研究表明，2型糖尿病患者慢波睡眠減少，REM增加，而抑制慢波睡眠會導致胰島素敏感性降低和糖耐量減低，故慢波睡眠減少即深度睡眠階段減少可促進糖尿病及其相關并發(fā)癥的發(fā)生[30]。對7～17歲的兒童研究發(fā)現(xiàn)，減少REM時間和密度會增加肥胖的風險，而對12～18歲青少年研究發(fā)現(xiàn)，肥胖患者第一階段睡眠及慢波睡眠時間更長[20]。

綜上所述，睡眠健康對糖、脂代謝紊亂的治療和預防具有重要作用，睡眠穩(wěn)態(tài)包括睡眠時間、質(zhì)量、結構等的破壞，均會引起糖、脂代謝異常，其機制可能與下丘腦-垂體-靶器官軸的激活、交感神經(jīng)興奮、晝夜節(jié)律紊亂、脂肪因子改變、全身炎性反應和氧化應激增加有關，這為今后糖、脂代謝紊亂的治療思路以及藥物靶向的研發(fā)提供一定方向。

值得關注的是，目前的研究亦存在一定局限性，首先是對睡眠過長或不足沒有統(tǒng)一的定義，對睡眠時間的定義亦比較模糊，有些研究使用全天總睡眠時間，有些則使用夜間睡眠時間，這導致研究結論不統(tǒng)一，無法相互比較；其次，除實驗研究外，多數(shù)研究采用研究對象自報睡眠時間，缺乏對真實睡眠時間的客觀測量，影響研究可靠性；再者，多數(shù)的研究，無論是觀察性的、前瞻性的還是試驗性的，都沒有確定或調(diào)整過3種已知的促進糖、脂代謝紊亂發(fā)生的因素(能量攝入、能量消耗、家族病史)，這可能使研究結果存在一定的偏差，而研究對象在研究過程中調(diào)整治療藥物如降糖藥等常常被忽略，這些藥物對睡眠-覺醒行為的作用，亦會對研究結果產(chǎn)生影響，這是今后研究工作需注意的問題。最后，目前大多數(shù)關于睡眠的研究都集中在2型糖尿病上，關于1型糖尿病患者的信息是有限的，盡管有初步證據(jù)表明，睡眠參數(shù)和睡眠結構對這一人群的血糖控制起重要作用，而睡眠在其他類型的糖尿病中的作用研究甚少，仍需進一步探索。