張翃 張維溪

溫州醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院 育英兒童醫(yī)院兒童變態(tài)反應(yīng) (過敏)與免疫科325000

肥胖是當(dāng)今最常見的威脅健康的慢性疾病,WHO 將兒童和青少年肥胖定義為超過體質(zhì)量指數(shù) (body mass index,BMI)中位數(shù)的3個標(biāo)準(zhǔn)差[1]。兒童和青少年的肥胖發(fā)病率近年來一直呈上升趨勢,發(fā)達(dá)國家學(xué)齡兒童的肥胖患病率在4%～14%[1]。肥胖是21世紀(jì)最嚴(yán)重的公共衛(wèi)生問題之一。

哮喘也是兒童最常見的慢性氣道疾病,主要表現(xiàn)為反復(fù)發(fā)作的喘息、氣促、胸悶和咳嗽等癥狀。在美國,9.2%的男童和7.4%的女童患有哮喘,其患病兒童總?cè)藬?shù)約600萬[2]。許多流行病學(xué)研究表明,哮喘和肥胖之間存在密切聯(lián)系,肥胖兒童的哮喘患病率明顯增加,肥胖被認(rèn)為是哮喘的重要危險(xiǎn)因素[3]。2018年全球哮喘防治倡議 (Global Initiative for Asthma,GINA)和2012 版兒童哮喘國際共識將肥胖型哮喘列為哮喘的一種特殊表型[4-5]。肥胖型哮喘兒童患者的特征在于具有更嚴(yán)重的癥狀,對哮喘標(biāo)準(zhǔn)藥物治療反應(yīng)性低,哮喘?？刂撇缓没螂y以控制,這些導(dǎo)致其臨床治療面臨巨大的挑戰(zhàn)。

1 兒童時期肥胖型哮喘的臨床特點(diǎn)

流行病學(xué)研究表明,肥胖兒童的哮喘癥狀 (喘息、氣促、胸悶和咳嗽等)更嚴(yán)重,其住院費(fèi)用、時間和使用機(jī)械通氣的幾率均顯著高于非肥胖的哮喘兒童[6]。Manion等[7]開展的橫斷面研究采用兒科哮喘生活質(zhì)量問卷評估了肥胖哮喘兒童和非肥胖哮喘兒童的生活質(zhì)量,結(jié)果表明肥胖哮喘兒童生活質(zhì)量更低下,不僅更容易出現(xiàn)喘息、夜間憋醒,而且更常入住醫(yī)院急診科。肥胖型哮喘至少具有與肥胖并發(fā)的早發(fā)過敏型和只發(fā)生在肥胖背景下的遲發(fā)非過敏型兩種表現(xiàn)型,其中早發(fā)過敏型在12歲以前就有哮喘癥狀。對于肥胖哮喘患者,肥胖致氣道炎癥與輔助性T 淋巴細(xì)胞 (Th1、Th2)比例失衡、IL-17等途徑有關(guān),是以中性粒細(xì)胞為主的非特應(yīng)性炎癥[8]。Forno 等[9]研究發(fā)現(xiàn),超重或肥胖哮喘兒童對吸入型糖皮質(zhì)激素反應(yīng)性較非肥胖者降低,常需要增加布地奈德的療程,治療后其入急診科或住院的風(fēng)險(xiǎn)無明顯改善,更易出現(xiàn)中度或重度的哮喘發(fā)作。這可能和肥胖型哮喘的炎癥非嗜酸粒細(xì)胞炎癥有關(guān),也可能由于這些兒童存在真正的糖皮質(zhì)激素抵抗。類似的研究發(fā)現(xiàn),肥胖型哮喘兒童對支氣管舒張劑反應(yīng)性更低,在使用白三烯受體拮抗劑或吸入型糖皮質(zhì)激素聯(lián)合長效β2受體激動劑治療后,更容易出現(xiàn)喘息和夜間憋醒[10]。

2 肥胖型哮喘的病理生理機(jī)制

近年來肥胖型哮喘的機(jī)制研究有一定進(jìn)展,但許多方面仍不清楚。首先,肥胖兒童在胸壁和腹部沉積的脂肪組織的壓力對肺部有直接的機(jī)械作用。軀干皮下脂肪組織的沉積使得肺容積減小,過量的腹部脂肪組織還對膈肌收縮舒張產(chǎn)生阻抗,使吸氣負(fù)荷產(chǎn)生,進(jìn)而限制肺充分充氣放氣,使肺的功能殘氣量 (functional residual capacity,FRC)、 余 氣 量 (residual volume,RV)、 補(bǔ) 呼 氣 量(expiratory reserve volume,ERV)減少[11]。研究還表明了肥胖患者氣道口徑也是減小的,肺順應(yīng)性也相應(yīng)降低[11]。這些改變能夠增加氣流抵抗和阻塞。

脂肪組織分泌的促炎癥脂肪因子可使肥胖患者處在慢性炎癥狀態(tài),引起氣道炎癥,從而導(dǎo)致氣道高反應(yīng)性(airway hyperresponsiveness,AHR)。肥胖與哮喘的關(guān)系可能與瘦素、脂肪源性腫瘤壞死因子α (tumor necrosis factor-α,TNF-α)、IL-6的促炎或脂聯(lián)素的抗炎作用有關(guān)。Shore[12]的研究顯示,肥胖哮喘患者與非肥胖哮喘患者相比,血漿瘦素和脂肪源性TNF-α、IL-6水平升高,脂聯(lián)素水平則降低。血漿瘦素的水平和肥胖程度成正比,而瘦素能刺激Th1細(xì)胞分泌各種促炎細(xì)胞因子,介導(dǎo)氣道重塑和AHR。脂聯(lián)素對作為抗炎因子,可作用于巨噬細(xì)胞和單核細(xì)胞,抑制炎癥細(xì)胞因子 (TNF-α、IL-6等)的產(chǎn)生及增加和受體拮抗劑的表達(dá)水平[13],起到保護(hù)氣道的作用,其表達(dá)水平降低也會導(dǎo)致AHR。

肥胖還可能引起代謝并發(fā)癥如高脂血癥、胰島素抵抗,盡管這些并發(fā)癥通常見于肥胖患者,但也可存在于BMI正常的個體或者不存在于部分BMI升高的個體。一項(xiàng)關(guān)于美國兒童的大型橫斷面研究發(fā)現(xiàn),BMI與哮喘呈正相關(guān)；但在控制了BMI等因素后,患有高甘油三酯血癥 (血清甘油三酯＞2 000 mg/L)或黑棘皮病 (胰島素抵抗的皮膚表征)的兒童比起對照組更容易出現(xiàn)哮喘,說明無論體質(zhì)量如何,上述代謝并發(fā)癥和哮喘均存在顯著正相關(guān)[11,14]。Karampatakis等[15]研究則顯示肥胖只與胰島素抵抗哮喘兒童AHR 有關(guān),與無胰島素抵抗哮喘兒童的AHR 無關(guān)。這提示對肥胖哮喘患者而言,代謝障礙比起脂肪含量或者BMI可能是更加重要的病理機(jī)制,也部分解釋了為什么有些研究發(fā)現(xiàn)肥胖與AHR 之間沒有關(guān)聯(lián)。但評價(jià)肥胖患者代謝障礙指標(biāo)有待進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)和探討。

3 肥胖哮喘兒童的肺功能試驗(yàn)

兒童期肥胖可以對其肺功能產(chǎn)生影響。近期一項(xiàng)薈萃分析 (Meta)分析顯示,兒童BMI越高,第1秒用力呼氣容積 (forced expiratory volume in one second,FEV1)和FVC正?；蛘呱?但FEV1/FVC 的比值越低[16]。BMI和FEV1/FVC 比值間的關(guān)系可能說明了BMI與哮喘嚴(yán)重程度間的關(guān)聯(lián)性。近期Forno等[17]提出的學(xué)說認(rèn)為,兒童肥胖可能和氣道發(fā)育不協(xié)調(diào) (即肺和氣道的生長不成比例)相關(guān)。那些肥胖哮喘兒童比起非肥胖哮喘兒童肺容積更大,但呼氣流量減小。因此,肥胖哮喘兒童FEV1和FVC 指標(biāo)可以正?；蛏?但由于氣道發(fā)育不協(xié)調(diào)對FVC 值的影響更大,FEV1/FVC的比值將降低。文章還指出,兒童氣道發(fā)育不協(xié)調(diào)還與增加肥胖兒童的哮喘發(fā)病率發(fā)作相關(guān),這也許能部分解釋此類患兒對吸入型糖皮質(zhì)激素反應(yīng)降低的原因。此外,如前文提及,由于軀干脂肪的過量沉積的機(jī)械作用,肥胖哮喘兒童FRC、RV、ERV 和肺總量 (total lung capacity,TLC)比起非肥胖哮喘兒童均減少。雖然一些研究指出男孩的指標(biāo)改變較女孩更明顯,但另一些研究則沒有發(fā)現(xiàn)性別上的差異[11],因此是否存在性別上的差異有待進(jìn)一步研究證實(shí)。

4 兒童時期肥胖型哮喘的治療進(jìn)展

目前,并沒有兒童時期肥胖型哮喘專門的指南指導(dǎo)如何治療。GINA 方案將減輕體質(zhì)量列為肥胖哮喘患者的治療方案,證據(jù)級別為B級證據(jù)[5]。近年一些發(fā)布的研究都顯示了減輕體質(zhì)量能明顯改善哮喘的控制和疾病預(yù)后,但研究對象主要是成年人。兒童方面的研究相對缺乏,主要是非隨機(jī)對照試驗(yàn)和小型的隨機(jī)對照試驗(yàn)。這些基于人群的隨機(jī)對照試驗(yàn),發(fā)現(xiàn)減重干預(yù)后,超重或肥胖的哮喘患者的肺功能檢查和生活質(zhì)量均有了改善,患伴隨疾病 (如胃食管反流、阻塞性睡眠呼吸暫停、限制性肺病)的風(fēng)險(xiǎn)降低[18]。干預(yù)手段包括鍛煉、飲食干預(yù)、藥物干預(yù)和外科減肥手術(shù)等。

以家庭監(jiān)督為基準(zhǔn)的飲食干預(yù)和鍛煉可能是目前控制肥胖型哮喘癥狀的重要手段。一項(xiàng)對照試驗(yàn)研究將學(xué)齡期哮喘兒童進(jìn)行適量的體育鍛煉,實(shí)驗(yàn)組總IgE水平和氧化應(yīng)激指標(biāo)下降[18]。Wanrooij等[19]撰寫的系統(tǒng)綜述分析了29項(xiàng)對哮喘兒童進(jìn)行體育鍛煉的研究,發(fā)現(xiàn)鍛煉對哮喘兒童有積極意義,經(jīng)過至少3個月的鍛煉之后,患兒心肺功能參數(shù)、最大呼氣峰流速、氣道反應(yīng)性得到改善,建議哮喘兒童每周進(jìn)行2～3次總計(jì)120 min的體育鍛煉,堅(jiān)持3個月以上達(dá)到最好的療效。然而,上述研究沒有專門針對肥胖型哮喘兒童,單獨(dú)研究鍛煉對肥胖哮喘兒童影響的實(shí)驗(yàn)仍然比較缺乏,也缺乏體育鍛煉的計(jì)劃和標(biāo)準(zhǔn)。Jensen等[20]開展的一項(xiàng)小樣本隨機(jī)對照試驗(yàn),限制實(shí)驗(yàn)組肥胖哮喘兒童的每日熱量攝入,控制實(shí)驗(yàn)組體質(zhì)量,發(fā)現(xiàn)實(shí)驗(yàn)組ERV 較對照組有了明顯的升高,哮喘控制問卷的評分改善。Willeboordse等[21]通過控制飲食、教育和鍛煉,發(fā)現(xiàn)干預(yù)組肥胖哮喘兒童FVC%pred 較對照組有了明顯的改善。另一項(xiàng)非對照試驗(yàn)通過飲食干預(yù)和鍛煉減輕肥胖哮喘兒童的體質(zhì)量,發(fā)現(xiàn)運(yùn)動誘發(fā)性支氣管收縮癥狀明顯改善(運(yùn)動后FEV1降低不如之前明顯),兒童哮喘的生活質(zhì)量調(diào)查問卷的得分有進(jìn)步[22]。這些研究推薦的飲食具體為：魚、新鮮水果、蔬菜、富含omega-3脂肪酸或低飽和脂肪含量食物等。不同于成人研究,由于缺乏對照組或者樣本量比較小,這些兒童研究的結(jié)果準(zhǔn)確性相對有限。

至今沒有指南給出兒童肥胖型哮喘的一線用藥。由于這些患兒常存在兒童氣道發(fā)育不協(xié)調(diào)和胰島素抵抗、高脂血癥等代謝并發(fā)癥,對吸入型糖皮質(zhì)激素往往反應(yīng)性低[11,17]。一系列臨床研究表明,長效β2受體激動劑和吸入型糖皮質(zhì)激素 (如倍氯米松、布地奈德)治療肥胖兒童哮喘的效果明顯不如非肥胖兒童[9-10,23]。倍氯米松對哮喘兒童的療效隨著患兒BMI增加而明顯下降；布地奈德治療后期對肥胖的哮喘兒童FEV1/FVC無明顯改善作用,不能降低入急診科或住院的風(fēng)險(xiǎn)[9,23]。另一方面,根據(jù)肥胖型哮喘的病理生理機(jī)制,一些減肥藥和針對肥胖相關(guān)代謝并發(fā)癥的藥物或許可用于肥胖哮喘兒童的治療。他汀類藥物已知能用于治療高脂血癥,具有預(yù)防氣道重塑、改善肺功能的作用,亦有回顧性研究發(fā)現(xiàn)他汀類藥物能改善肥胖哮喘成人患者的控制效果[8],但其對肥胖哮喘型兒童的療效需進(jìn)一步的研究來支持。奧司利他是一種減肥藥,他汀類衍生物,用于給兒童減肥治療并且頗有成效[18],遺憾的是鮮有研究評估減肥藥物對肥胖的哮喘患兒肺功能的影響。二甲雙胍既往被用于治療青少年的肥胖和2型糖尿病,能夠增加組織對胰島素的敏感性進(jìn)而改善糖尿病患者的胰島素抵抗,有研究表明二甲雙胍可以緩解合并糖尿病的肥胖成人患者的哮喘癥狀[24],該藥物對肥胖兒童的哮喘癥狀的作用也需要深入的研究。

減肥手術(shù)對肥胖型哮喘成年患者的療效已經(jīng)有多個研究者相關(guān)研究報(bào)道[25]。成年肥胖型哮喘患者經(jīng)過手術(shù)后,肺功能指標(biāo)如FEV1、FRC、TLC 均有了改善[26]。肥胖型哮喘的兒童患者這方面的研究數(shù)據(jù)比較有限,一項(xiàng)英國的研究發(fā)現(xiàn)存在并發(fā)癥 (如哮喘、睡眠呼吸暫停)的肥胖兒童更傾向于行減肥手術(shù),但是并沒有說明減肥手術(shù)對肥胖兒童哮喘癥狀的具體影響[27]。故其對肥胖哮喘兒童患者癥狀、肺功能、生活質(zhì)量的具體影響仍需要大型臨床隨機(jī)對照試驗(yàn)進(jìn)一步證實(shí)。

5 總結(jié)和展望

綜上所述,肥胖型哮喘發(fā)病機(jī)制復(fù)雜,仍有很多問題有待研究。肥胖致使哮喘難以控制。肥胖型哮喘兒童患者的癥狀嚴(yán)重,肺功能檢查FEV1/FVC的比值更低,并存在激素抵抗,尋找合適的治療方案是艱巨的任務(wù)。通過飲食干預(yù)和鍛煉控制體質(zhì)量可能是目前控制兒童肥胖型哮喘癥狀的重要手段。他汀類藥物、減肥藥、二甲雙胍和減肥手術(shù)的應(yīng)用也可能擴(kuò)展到兒童時期肥胖型哮喘的治療,但需要大量的臨床試驗(yàn)評估療效。未來科研人員仍需更深入地探索肥胖型哮喘的發(fā)病機(jī)制,包括其背后的慢性炎癥狀態(tài)和代謝并發(fā)癥,為兒童期肥胖型哮喘的預(yù)防和靶向治療提供指導(dǎo),從而加強(qiáng)此疾病的臨床診療。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突