歐靜 陳天武* 唐隼 唐孟婕

食管癌是全球常見的惡性腫瘤之一，其發(fā)病率占全球惡性腫瘤第8位[1]。臨床上早期食管癌可采用根治性手術(shù)切除，但由于不完善的篩查機(jī)制以及缺乏早期診斷的敏感指標(biāo)，大多數(shù)食管癌病人就診時已處于中晚期，錯過了手術(shù)治療最佳時期，對于這類病人，多采用根治性手術(shù)輔以放化療的綜合治療方案[2-3]。因此，在病人治療前進(jìn)行準(zhǔn)確分期、治療后及時進(jìn)行療效評估,對于調(diào)整和制定個體化治療方案非常重要。但由于病人個體的基因、細(xì)胞、生理微環(huán)境、生活習(xí)慣和生存大環(huán)境等諸多因素的影響，使得腫瘤存在異質(zhì)性[4-6]。傳統(tǒng)的成像方法如胃腸道鋇餐造影、CT、MRI和正電子發(fā)射體層成像（PET）/CT已被應(yīng)用于診斷和評估食管癌的分期和放化療反應(yīng)等，但這些成像方法主要描述食管癌的形態(tài)變化和腫瘤大小等，而對于尋找腫瘤的內(nèi)涵特征，還需醫(yī)學(xué)影像特征量化分析?；谶@一理論，影像組學(xué)應(yīng)運而生，它從CT、PET、MRI等醫(yī)學(xué)影像中高通量地提取并分析大量高級定量的影像特征來量化腫瘤等重大疾病[7-8]。本文主要就影像組學(xué)在食管癌方面的研究進(jìn)展予以綜述。

1 影像組學(xué)概念及研究方法

荷蘭研究者Lambin等[9]首次假設(shè)性提出腫瘤內(nèi)微環(huán)境的改變可能會在宏觀影像上得到體現(xiàn)，首次提出了影像組學(xué)的概念。Kumar等[7]將影像組學(xué)的概念進(jìn)一步擴(kuò)展，定義為 “高通量地從CT、MRI和PET中提取并分析大量高級的定量影像學(xué)特征”。影像組學(xué)實際上是一種多種影像互相結(jié)合、多種學(xué)科交叉的技術(shù)，主要包括影像的獲取及重建、影像分割及興趣區(qū)（ROI）勾畫、特征的提取和量化、特征的選擇、分析建模等5個步驟。第1步，獲得高質(zhì)量、標(biāo)準(zhǔn)化的影像(MRI、CT和PET等)，用于疾病的診斷和評估。采集影像時應(yīng)盡量選用同一臺或同種掃描設(shè)備以及選擇合理的層厚、像素大小和管電壓等參數(shù)[10]。第2步，手動或自動分割與重建圖像，目前常用的分割方法有圖形切割法、活動輪廓法、區(qū)域生長法和水平集法等，通過以上方法勾畫出腫瘤實質(zhì)區(qū)域[11]。第3步，特征提取和量化，是從ROI中提取高維特征數(shù)據(jù)，包括形態(tài)特征、語義特征、紋理特征（一階、二階、高階特征和基于模型和基于變換的紋理）[12]。第4步，特征的選擇，根據(jù)特征的可重復(fù)性、與其他特征的相關(guān)性，以及與分期、預(yù)后、基因表達(dá)的關(guān)系等對其進(jìn)行篩選。最后，將篩選出的影像組學(xué)特征納入合適的預(yù)測模型中。

2 影像組學(xué)特征

提取高維特征數(shù)據(jù)用于定量分析ROI的過程是影像組學(xué)的核心步驟。其中，形態(tài)特征包括腫瘤的三維大小及形狀，同時也包括硬度和偏心率[13]。語義特征常用于描述ROI，主要包括位置、尺寸、血管分布、毛刺及壞死等，但上述2種特征并不涉及腫瘤的異質(zhì)性。紋理特征則是指從圖像中導(dǎo)出，用各種數(shù)學(xué)方法提供圖像的不同灰度的相對位置信息，從而量化腫瘤的異質(zhì)性[14]。其中基于統(tǒng)計方法的紋理分析已應(yīng)用于食管癌：一階特征，如灰度直方圖，它與ROI中的灰度級頻率分布有關(guān)，依賴于單個體素值，包括能量、平均絕對偏差、熵、偏度、銳利度、均值、最大值、中值、最小值、一致性、標(biāo)準(zhǔn)差、范圍、均方根方差等。二階特征，如灰度共生矩陣（greylevel co-occurren cematrices，GLCM）、灰度游程步長矩陣（grey-level run length matrices，GLRLM）。GLCM描述的是體素間的兩兩排列，包括熵、同質(zhì)性、能源/角二階矩、相關(guān)度和不同度。GLRLM描述的是具有相同強(qiáng)度的體素排列，包括長游程強(qiáng)調(diào)、短游程強(qiáng)調(diào)、游程長度非均勻性、灰度非均勻性[15]。高階特征，如灰度區(qū)域大小矩陣 （gray-level size zone matix，GLSZM）、鄰域灰度差值矩陣 （neighborhood graytone difference matrix，NGTDM）。GLSZM 描述同質(zhì)性區(qū)域的特征。NGTDM描述單個體素與相鄰體素之間的差異性。

3 影像組學(xué)在食管癌中的臨床應(yīng)用

3.1 臨床分期 食管癌根治術(shù)主要適用于早期病人，而中晚期病人多采用根治性手術(shù)輔以放化療為主要的治療方案[16]。因此，治療前準(zhǔn)確分期對于選擇合適的治療方案至關(guān)重要，近年一些研究表明，影像組學(xué)有助于提高食管癌分期的準(zhǔn)確性。Wu等[17]從154例病人的CT影像中提取了10個特征進(jìn)行分析，結(jié)果顯示，GLCM、GLRLM、GLSZM、NGTDM 等特征可以區(qū)分早期（Ⅰ～Ⅱ）和進(jìn)展期（Ⅲ～Ⅳ）食管癌，其訓(xùn)練組受試者操作特征（ROC）曲線下面積（AUC）分別為0.795和0.694，驗證組為0.762和0.624。Ganeshan等[18]對CT的影像組學(xué)特征進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)CT均勻性參數(shù)和熵值在Ⅰ～Ⅱ期和Ⅲ～Ⅳ期食管腫瘤中有顯著差異。Dong等[19]提取40例食管鱗癌的18F-FDG PET影像組學(xué)特征進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)能量、熵、標(biāo)準(zhǔn)攝取值（standard uptake value，SUV）與腫瘤分期（T、N分期）有顯著相關(guān)性，即與熵呈正相關(guān)，與能量呈負(fù)相關(guān)，與SUVmax呈正相關(guān)。Liu等[20]從73例食管癌病人提取出CT影像組學(xué)特征，結(jié)果顯示，峰態(tài)在T分期T1-2與T3-4間差異有統(tǒng)計學(xué)意義；偏態(tài)和峰態(tài)可作為N分期的預(yù)測因子；熵有助于預(yù)測T、N分期，其AUC分別為0.37和0.851。Qu等[21]從MR影像T2快速自旋回波（TSE）刀鋒（BLADE）序列和對比增強(qiáng)Star容積內(nèi)插屏氣檢查 （volumetric interpolated body examination，VIBE）序列中共提取9個影像特征，并運用logistic回歸模型進(jìn)行分析，結(jié)果顯示，T2-TSE BLADE序列中的長度、球狀性、GLCM、灰度游程步長（grey-level run length，GLRL），Star VIBE序列中的GLRL等特征在有無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移之間有顯著性差異，其ROC的AUC分別為0.821（95%CI：0.704 2～0.937 6）和 0.762（95%CI：0.712 7～0.812），該模型可以很好地區(qū)分腫瘤有無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。Shen等[22]提取197例食管癌的CT影像特征，其研究結(jié)果與Qu等[21]結(jié)果類似，GLCM、GLRL等特征可以預(yù)測食管癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況。Ma等[23]納入36例同時接受18F-FDG和18F-FLT PET治療的食管癌病人，比較2種分期方式的2種強(qiáng)度、2種幾何形態(tài)和5種紋理特征的表現(xiàn)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)18F-FDG PET特征與病理分期的相關(guān)性較18F-FLT PET特征更為密切，并且SUVmax、腫瘤長度和偏心相比研究的紋理特征(如熵、相關(guān)性、對比度)對分期更重要。

3.2 放化療療效評估 經(jīng)過有效的放化療等綜合治療手段,腫瘤細(xì)胞可發(fā)生凋亡、破裂、溶解,細(xì)胞外間隙增寬,從而使腫瘤細(xì)胞的內(nèi)部特征發(fā)生改變，腫瘤內(nèi)部紋理特征對療效評估及預(yù)后判斷具有重要臨床意義。Tixier等[24]將紋理分析應(yīng)用于食管癌的療效評估研究，從41例食管癌病人的PET影像中提取出GLCM、GLSZM、熵、長游程矩陣等特征進(jìn)行分析，結(jié)果顯示，這些特征能夠預(yù)測食管癌的放化療效果（無反應(yīng)型、部分反應(yīng)型、完全反應(yīng)型），其敏感度為76%～92%，高于SUV的預(yù)測效果。Beukinga等[25]從97例食管癌病人的18F-FDG PET/CT影像中提取出GLRL等特征進(jìn)行分析，其結(jié)果與Tixier等[24]的研究結(jié)果相似，均證明紋理分析有助于對放化療療效的評估。Paul等[26]從65例食管癌病人的腫瘤實質(zhì)提取特征，結(jié)果發(fā)現(xiàn)所選取的特征可以區(qū)分食管癌放化療的療效，其AUC為0.823。隨著影像組學(xué)的發(fā)展，越來越多的研究者發(fā)現(xiàn)不僅PET/CT影像紋理特征有助于食管癌放化療療效的評估，MR影像的紋理分析結(jié)果對其也有價值。Hou等[27]從68例食管鱗癌病人中的MR T2WI序列中提取了138個影像組學(xué)特征，在完全緩解與病變穩(wěn)定之間、部分緩解與病變穩(wěn)定之間、有反應(yīng)病變與無反應(yīng)病變之間，可分別通過26、17和33個特征進(jìn)行區(qū)分。利用基于神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)和支持向量機(jī)預(yù)測模型，通過精準(zhǔn)頻率反轉(zhuǎn)恢復(fù)T2WI序列提取的特征，對食管癌前述治療反應(yīng)的預(yù)測具有較高的準(zhǔn)確性，并且優(yōu)于T2WI序列提取的特征（支持向量機(jī)AUC：0.929和 0.893；神經(jīng)網(wǎng)絡(luò) AUC：0.883和 0.861）。 基于治療后18F-FDG PET掃描，有研究者在3項不同的研究[28-30]中預(yù)測20例相同的食管癌病人對放化療（chemoradiation therapy，CRT）的病理反應(yīng)，通過提取CRT前3～5周及CRT后4～6周這兩個時間點腫瘤的強(qiáng)度特征、紋理特征和幾何特性，研究發(fā)現(xiàn)在治療中出現(xiàn)特征的變化比預(yù)處理或后處理等單獨評估更有預(yù)測能力；基線偏態(tài)、ΔSUVmean后處理慣性（對比）、相關(guān)性等重要預(yù)測因子在預(yù)測病理反應(yīng)的單因素分析中AUC為0.76～0.85[28]。在第2項研究中，Tan等[29]研究了cross-bin直方圖距離特征（同時捕獲18F-FDG攝取分布和縱向信息），結(jié)果預(yù)測精度略高于紋理特征。這一發(fā)現(xiàn)需要驗證，因為到目前為止尚無其他研究報道食管癌成像中的cross-bin直方圖距離特征。第3項研究[30]構(gòu)建了多變量支持向量機(jī)和logistic回歸模型，包括33個18F-FDG PET圖像特征和16個臨床參數(shù)。支持向量機(jī)模型實現(xiàn)精度高于logistic回歸模型，特別是在模型結(jié)合很多變量（最大AUC 1.00和0.90）時更加明顯，但重要的是要承認(rèn)模型過度擬合可能已經(jīng)發(fā)生在小樣本和大量的預(yù)測因子建模中，導(dǎo)致過于樂觀的結(jié)果。隨著影像組學(xué)的不斷發(fā)展和數(shù)據(jù)分析模式的不斷完善,影像組學(xué)作為當(dāng)前醫(yī)學(xué)影像特征量化分析的主流工具之一，在食管癌放化療療效評估方面的應(yīng)用前景將更加廣闊。

3.3 預(yù)后分析 Ganeshan等[18]納入了21例食管癌病人，并使用6個平滑量表對腫瘤熵和均勻性進(jìn)行了研究。分析表明，基于CT的粗均勻性特征對總體生存率具有較好的預(yù)測能力。Larue等[31]通過對239例食管癌病人治療前的CT影像進(jìn)行分析，最終提取了40個組學(xué)特征和6個臨床特征，運用隨機(jī)森林模型對放化療后的食管癌病人進(jìn)行3年總體生存率預(yù)測，結(jié)果顯示，其訓(xùn)練組的AUC為0.69（95%CI：0.61～0.77），驗證組的 AUC 為 0.61（95%CI：0.47～0.75）。Yip等[32-33]分別分析了36例及31例食管癌病人接受放化療前后的增強(qiáng)CT影像，研究發(fā)現(xiàn)治療后的 CT影像的紋理特征熵中位數(shù)＜7.356、熵粗糙度＜7.116、均勻性中位數(shù)＞0.007和偏度特征偏態(tài)＜0.39提示病人預(yù)后較好，生存期延長。Hatt等[34]評估了代謝活性腫瘤體積、熵、差異性、高強(qiáng)度大面積強(qiáng)調(diào)和區(qū)域百分比對總體生存預(yù)測的價值。雖然代謝活性腫瘤體積和異質(zhì)性（伴隨腫瘤分期）是非小細(xì)胞肺癌的獨立預(yù)后因素，這些參數(shù)在食管癌中的互補(bǔ)價值較小，但這是由于總體體積較小所致。局部差異性參數(shù)對食管癌病人總體生存率的預(yù)測作用更大。

4 食管癌影像組學(xué)面臨的挑戰(zhàn)

4.1 影像的獲取及影像的標(biāo)準(zhǔn)化 影像組學(xué)是高通量地提取影像中的信息，不僅需要龐大的數(shù)據(jù)量，而且影像質(zhì)量也需要有非常嚴(yán)格的要求。CT、MRI以及PET/CT是目前腫瘤常規(guī)診斷及復(fù)查手段，數(shù)據(jù)量龐大，但由于不同的掃描設(shè)備和/或不同醫(yī)療機(jī)構(gòu)中使用具體成像技術(shù)的不同，并且即使在同一機(jī)構(gòu)的同一臺設(shè)備中，對比劑劑量、掃描層厚、脈沖序列、成像深度和增益等成像參數(shù)不同，影像質(zhì)量也會有很大差別，缺乏統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)。并且由于CT影像采集的金屬偽影、影像重建算法[35]及MR影像采集的算法、參數(shù)的魯棒性等[36]以及PET圖像的SUV的離散程序、光滑與量化[37]等均對影像質(zhì)量有影響，因此獲取相同的大影像數(shù)據(jù)庫非常困難。

4.2 特征的分割及穩(wěn)定性問題 由于腫瘤的ROI被用于影像組學(xué)特征的計算，因此腫瘤分割是首先要解決的問題。目前的分割方法有手動分割、計算機(jī)半自動分割和計算機(jī)全自動分割。由于食管壁在CT影像中對比度很低，這3種方法所勾畫出的ROI差別較大，從而降低了特征的穩(wěn)定性。同時，近年也有文獻(xiàn)[38]報道，運用完全自動化食管分割與層次深入學(xué)習(xí)的方法，利用全卷積網(wǎng)絡(luò)，可有效地結(jié)合本地和全局信息來提高定位精度。有望在食管癌圖像分割問題上提出較好的解決方案。

影像組學(xué)的核心是提取辨識度高、獨立性強(qiáng)、可重復(fù)的特征來建立診斷模型，常用特征包括大小、形態(tài)、邊界、直方圖、紋理、小波變換、分形維數(shù)等。由于醫(yī)學(xué)影像設(shè)備缺乏統(tǒng)一的影像獲取標(biāo)準(zhǔn)，影像質(zhì)量參差不齊，則基于影像提取的特征穩(wěn)定性也較差，因此如何尋找辨識度高、獨立性強(qiáng)、可重復(fù)的特征則具有很大的困難。

4.3 特征選擇與建立模型 為提高特征的預(yù)測能力，關(guān)鍵是選擇合適的特征和建模方法。影像組學(xué)的預(yù)測準(zhǔn)確率主要受特征個數(shù)、特征選擇方法以及模型的影響[39-40]。影像組學(xué)根據(jù)不同的目標(biāo)問題可以采用不同的模型，在食管癌影像組學(xué)研究中，人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)、支持向量機(jī)[27-30]以及l(fā)ogistic回歸模型[21]均顯示出較高的預(yù)測性能和穩(wěn)定性。但研究者根據(jù)不同的目標(biāo)問題選擇合適的模型仍然具有一定的難度。

5 小結(jié)

影像組學(xué)在食管癌中的應(yīng)用包括分期、治療反應(yīng)和預(yù)后分析，與傳統(tǒng)影像形態(tài)學(xué)的改變相比，應(yīng)用影像組學(xué)特征不僅能提高診斷準(zhǔn)確率，還能提供傳統(tǒng)影像特征無法提供的信息，因此影像組學(xué)的發(fā)展對食管癌的評估具有廣闊的應(yīng)用前景。近年有文獻(xiàn)[41]報道了深度學(xué)習(xí)技術(shù)在多種癌癥等領(lǐng)域的最新研究進(jìn)展，體現(xiàn)了深度學(xué)習(xí)的發(fā)展。隨著影像數(shù)據(jù)的進(jìn)一步積累與標(biāo)準(zhǔn)化，以及影像專業(yè)、計算機(jī)專業(yè)以及機(jī)器學(xué)習(xí)方法的聯(lián)合發(fā)展，將會為食管癌的精準(zhǔn)分期、治療反應(yīng)和預(yù)后評估開拓新的研究方向。