陳穎，張三元

S100A14又稱BCMP84，屬于鈣結(jié)合蛋白家族成員，參與多種腫瘤組織的發(fā)生、發(fā)展。2002年P(guān)ietas等[1]進行抑制性消減雜交實驗時通過比較肺癌細胞基因組，首次在人類1q23.1染色體上定位到S100A14，該段染色體容易發(fā)生重組和擴增，繼而表達失控并發(fā)生癌變。S100A14在多種腫瘤組織中異常表達，與腫瘤浸潤和轉(zhuǎn)移密切相關(guān)。近年來，學(xué)者通過免疫組織化學(xué)（免疫組化）法研究S100A14在腫瘤組織中的表達情況及相關(guān)臨床病理指標(biāo)表明，S100A14表達水平與婦科腫瘤如子宮內(nèi)膜癌、卵巢癌及宮頸癌等的惡性程度及轉(zhuǎn)移程度相關(guān)。這種復(fù)雜的表達差異預(yù)示著S100A14具有重要的生物學(xué)功能，有望成為未來臨床上治療婦科腫瘤的新靶點。現(xiàn)就S100A14在婦科腫瘤中的表達情況及作用機制進行綜述。

1 S100A14的結(jié)構(gòu)及應(yīng)用

S100A14作為S100蛋白家族成員，具有該家族成員典型結(jié)構(gòu)特征，氨基端由14個氨基酸組成的EF手相，為S100蛋白家族所特異的；羧基端由12個氨基酸組成的EF手相，為鈣結(jié)合蛋白家族所保守的。S100A14通過與鈣離子或其他二價正離子結(jié)合，引起蛋白構(gòu)象發(fā)生改變，暴露與靶蛋白結(jié)合的位點，從而發(fā)揮相應(yīng)生物學(xué)功能。另外，S100A14與S100A13具有較高同源性，也被認為是一種與腫瘤發(fā)生、浸潤及轉(zhuǎn)移相關(guān)的新型標(biāo)志物。

S100蛋白參與多種腫瘤發(fā)生、發(fā)展的各個階段，其中有對腫瘤起促進作用的，也有起抑制作用的，甚至有部分蛋白對腫瘤既有促進作用，又有抑制作用。S100A4是一種腫瘤促進作用顯著的蛋白，通過高表達使個別已發(fā)生錯誤編碼的細胞繼續(xù)生存繁殖，最終惡變?yōu)槟[瘤，而S100A4高表達的腫瘤患者，預(yù)后也較差，若利用小干擾RNA（siRNA）下調(diào)S100A4表達，腫瘤細胞的增殖、轉(zhuǎn)移能力也降低[2]。S100A2是一種腫瘤抑制因子，其在腫瘤細胞或腫瘤邊緣組織表達下調(diào)或缺失，而在相應(yīng)的正常組織中表達升高，阻礙腫瘤的浸潤和轉(zhuǎn)移。S100A2蛋白在胃癌組織中表達水平降低，其抑癌作用減弱，間接促進了胃癌的發(fā)展[3]。S100A6是一種具有雙重作用的蛋白，在肝癌、肺癌、結(jié)直腸癌、子宮內(nèi)膜癌和卵巢癌中呈高表達，起促癌作用；而在視神經(jīng)母細胞瘤和骨肉瘤中表達水平降低，起抑癌作用。同S100A6一樣，S100A14是S100蛋白家族中又一具有雙重作用的蛋白，在不同病理狀態(tài)下既有促癌作用，也有抑癌作用。研究表明，S100A14的表達情況具有明顯的組織特異性，在正常組織如食管、肺、肝、腎和結(jié)直腸中高表達[4-5]，外周血和腦組織中不表達；在腫瘤組織如肺癌、肝癌、乳腺癌、膀胱癌、卵巢癌和宮頸癌中高表達[6]，而在食管鱗狀細胞癌、腎癌、結(jié)直腸癌和子宮內(nèi)膜癌中低表達[7]。研究發(fā)現(xiàn)乳腺癌組織中S100A14的表達水平明顯高于正常組織，且表達水平高的患者術(shù)后復(fù)發(fā)率較高，預(yù)后較差[8]；S100A14的表達水平能較好地預(yù)測腋窩淋巴結(jié)的轉(zhuǎn)移情況，且其高表達與患者的不良預(yù)后顯著相關(guān)[9]。Ding等[10]研究指出，肺腺癌患者血清S100A14水平高于健康人群，癌細胞中S100A14的表達水平也明顯升高，S100A14可促進SPCA1和GLC-82細胞的遷移和侵襲，增加癌細胞的運動能力，可作為肺腺癌的診斷依據(jù)和潛在的治療靶點。

2 S100A14在婦科腫瘤中的研究現(xiàn)狀

2.1 宮頸癌S100A14是一種分泌型蛋白[11]，主要在腫瘤細胞的細胞膜上表達，通過調(diào)控基因表達、肌肉收縮、細胞增殖、分化、凋亡、血管形成以及細胞骨架動態(tài)變化參與腫瘤的發(fā)生與進展[12]。楊晶等[13]對S100A14的表達與宮頸癌臨床病理特征關(guān)系的研究發(fā)現(xiàn)，S100A14在宮頸正常組織、低度鱗狀上皮內(nèi)病變（LSIL）組織、高度鱗狀上皮內(nèi)病變（HSIL）組織以及鱗癌組織中的細胞膜和細胞質(zhì)中均有表達，并且在細胞膜處表達更明顯。此外，定量分析表明，隨著宮頸組織惡性程度的增加，S100A14表達水平也呈上升趨勢，且兩者之間呈正相關(guān)，提示S100A14表達上調(diào)與腫瘤惡性程度增加密切相關(guān)。研究還發(fā)現(xiàn)，S100A14在宮頸鱗癌組織中的表達水平與臨床病理分期、分化程度及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移有關(guān)，而與年齡、鱗癌腫塊大小及有無脈管轉(zhuǎn)移無關(guān)。

2.2 卵巢癌S100A14主要在卵巢癌細胞的胞質(zhì)中表達，少部分表達于細胞膜和細胞核[14]。王欣等[15]通過免疫組化法分析正常卵巢組織、交界性黏液性卵巢腫瘤及高分化黏液性卵巢癌中S100A14的表達水平，發(fā)現(xiàn)S100A14的表達水平隨上述組織順序呈上升趨勢，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），且在黏液性卵巢癌組織中，其表達水平與卵巢癌的臨床病理分期及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移有關(guān)，與患者年齡及腫瘤直徑無關(guān)。S100A14高表達與卵巢癌發(fā)生、發(fā)展及轉(zhuǎn)移有關(guān)，有望成為臨床治療卵巢癌的新靶點及評估預(yù)后的有力指標(biāo)。此外，有文獻報道，S100A14在上皮性卵巢癌組織中通過調(diào)控磷脂酰肌醇3激酶（PI3K）/蛋白激酶B（AKT）信號通路發(fā)揮生物學(xué)功能，PI3K以傳遞有絲分裂信號的方式激活A(yù)KT，激活后的AKT被導(dǎo)入線粒體內(nèi)，造成線粒體內(nèi)的糖原合成酶激酶3β（GSK3β）與P53因子結(jié)合能力下降，引發(fā)細胞內(nèi)源性凋亡功能減弱，從而使癌細胞得以存活[16]。由于PI3K/AKT信號通路較為復(fù)雜，且只有上皮性卵巢癌細胞依賴于PI3K/AKT信號通路存活，故用上述說法解釋其他類型卵巢癌細胞的增殖具有一定的局限性。

2.3 子宮內(nèi)膜癌Xu等[17]研究發(fā)現(xiàn)，S100A14在正常子宮內(nèi)膜組織中高表達，以細胞質(zhì)表達為主，而在子宮內(nèi)膜癌組織的細胞質(zhì)和細胞膜共同表達，并且以細胞膜表達更顯著。S100A14在子宮內(nèi)膜癌組織中的表達水平明顯低于正常組織；S100A14在正常子宮內(nèi)膜組織、單純性增生、復(fù)雜性增生及不典型增生內(nèi)膜組織中的表達水平呈下降趨勢；S100A14在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的子宮內(nèi)膜癌組織的表達水平顯著低于無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的子宮內(nèi)膜癌組織；高中分化的子宮內(nèi)膜癌組織中S100A14的表達水平明顯高于低分化的子宮內(nèi)膜癌組織[18-19]。推測淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、分化程度低的子宮內(nèi)膜癌患者癌細胞中S100A14低表達，術(shù)后需輔助放療。2019年美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（NCCN）指南仍強調(diào)子宮內(nèi)膜癌標(biāo)準(zhǔn)手術(shù)方式為全面分期手術(shù)（全子宮+雙附件切除+系統(tǒng)性盆腔及腹主動脈旁淋巴結(jié)切除）[20]。如果對早期子宮內(nèi)膜癌患者均實施全面分期手術(shù)，近90%的患者都存在過度干預(yù)之虞，那么參考S100A14在前哨淋巴結(jié)中的表達水平，就可以準(zhǔn)確識別轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)而又不擴大手術(shù)范圍，對手術(shù)治療具有指導(dǎo)意義。但目前關(guān)于S100A14參與子宮內(nèi)膜癌發(fā)生的機制尚不明確，仍需進一步研究和驗證。

3 S100A14參與腫瘤發(fā)生發(fā)展作用機制淺析

3.1 S100A14依賴P53上調(diào)基質(zhì)金屬蛋白酶2（MMP-2）促進腫瘤細胞侵襲惡性腫瘤致死的根本原因是腫瘤細胞的轉(zhuǎn)移和侵襲，轉(zhuǎn)移是細胞浸潤的過程，侵襲是降解細胞外基質(zhì)成分并穿透損傷細胞基底膜的過程。MMP-2是MMP家族的重要成員，幾乎所有的細胞外基質(zhì)，尤其是Ⅳ型膠原蛋白，都能被其降解，進而影響組織重塑，促進腫瘤細胞對周圍組織的浸潤。相關(guān)研究證實，S100A14與P53蛋白之間關(guān)系密切，具有功能性的連接[21]，P53蛋白對MMP-2具有負調(diào)節(jié)作用，S100A14可通過依賴P53的方式上調(diào)MMP-2的表達水平。低濃度的S100A14可通過激活癌細胞核因子κB（NF-κB）信號通路，影響P53蛋白穩(wěn)定性，導(dǎo)致野生型P53蛋白表達下調(diào)，從而促使MMP-2 mRNA和蛋白表達上調(diào)，增強腫瘤細胞的侵襲性。MMP-2的高表達可促進血管內(nèi)皮生長因子合成，從而誘導(dǎo)生成新的腫瘤血管，導(dǎo)致惡性腫瘤的轉(zhuǎn)移及不良預(yù)后[22]。在高分化黏液性卵巢癌中，S100A14和MMP-2均高表達，且兩者表達水平呈正相關(guān)，高表達的S100A14上調(diào)MMP-2的表達水平，促進卵巢癌細胞新生血管的生成，導(dǎo)致腫瘤的擴散和轉(zhuǎn)移。

3.2 S100A14與晚期糖基化終產(chǎn)物受體（RAGE）結(jié)合激活相關(guān)信號通路促進細胞增殖 RAGE作為一種多配體的膜受體，廣泛存在于癌細胞、免疫細胞、內(nèi)皮細胞和血管平滑肌細胞。在病理情況下，RAGE與配體結(jié)合使多種信號通路下調(diào)，導(dǎo)致細胞因子、趨化因子和能夠調(diào)節(jié)細胞生長、凋亡、遷移的通路激活[23]，引起細胞功能紊亂，從而導(dǎo)致腫瘤發(fā)生。

S100蛋白在細胞內(nèi)不具有內(nèi)源性蛋白酶活性，但通過配體與受體結(jié)合實驗證實S100蛋白在細胞外可作為配體與RAGE相互作用。已有研究表明RAGE 可與 S100A4、S100A6、S100A12、S100A13 和S100B相互作用，激活相關(guān)信號通路并引起病理變化[24]。靳慶娥[25]的研究發(fā)現(xiàn)外源性低濃度S100A14能明顯促進腫瘤細胞增殖，并通過免疫共沉淀實驗發(fā)現(xiàn)S100A14與RAGE受體之間存在直接相互作用，通過加入RAGE拮抗性多肽或U0126等試劑干擾和抑制RAGE表達，可顯著降低外源性低濃度S100A14對細胞增殖的促進作用。另有文獻報道，低濃度S100A14可與人食道癌腫瘤細胞系（KYSE180）細胞膜上的RAGE結(jié)合，激活胞內(nèi)細胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶1/2（ERK1/2）和NF-κB信號通路，促進細胞增殖和存活[12]，這為S100A14在食管癌變過程分子機制的研究提供了新的方向。Nakashima等[26]和劉婧等[27]在研究早期動脈粥樣硬化形成的過程中發(fā)現(xiàn)，RAGE與S100A14結(jié)合后可開啟細胞內(nèi)多條信號通路，如ERK1/2、p38絲裂原活化蛋白激酶（p38MAPK）、c-Jun氨基末端激酶（JNK）以及NF-κB等通路，繼而引發(fā)不同的生物學(xué)效應(yīng)。楊晶等[13]研究發(fā)現(xiàn)，宮頸鱗癌組織中RAGE和S100A14表達呈正相關(guān)，且S100A14和RAGE在正常宮頸組織、宮頸上皮內(nèi)瘤變（CIN）Ⅰ級、Ⅱ級、Ⅲ級組織和宮頸鱗癌組織中的表達水平存在顯著差異，其表達水平隨著宮頸病變嚴(yán)重程度的加重而升高，推測S100A14通過與RAGE結(jié)合，激活相關(guān)信號通路，促進癌細胞增殖和擴散，導(dǎo)致腫瘤發(fā)展和轉(zhuǎn)移。

3.3 S100A14與人類表皮生長因子受體2（HER2）相互作用并調(diào)節(jié)HER2相關(guān)信號通路 HER2是表皮生長因子受體（EGFR）家族成員之一，具有酪氨酸激酶活性，在多數(shù)表皮細胞生長、分化和轉(zhuǎn)移中起重要作用，并與腫瘤的發(fā)生、發(fā)展關(guān)系密切。Slamon等[28]首次在乳腺癌中發(fā)現(xiàn)HER2基因擴增和過表達，并且HER2過表達的患者易復(fù)發(fā)，預(yù)后較差。HER2過表達可促進HER2二聚化，活化并磷酸化細胞內(nèi)的酪氨酸激酶結(jié)構(gòu)域，進而在無配體情況下激活相關(guān)信號通路如Ras/Raf/MEK/MAPK和PI3K/AKT，促進細胞增殖、遷移以及新生血管形成[29]。研究證實，S100A14和HER2共同表達于癌細胞，可以直接結(jié)合發(fā)揮作用。許成山等[30]對乳腺癌的研究發(fā)現(xiàn)，S100A14與HRE2集中表達于乳腺癌細胞膜并存在共定位；利用siRNA技術(shù)敲低S100A14后，可以抑制HER2過表達引起的HER2磷酸化水平及HER2下游信號分子活化，降低HER2引起的癌細胞增殖。目前在許多腫瘤中發(fā)現(xiàn)HER2過表達或基因擴增，如子宮內(nèi)膜癌、食管癌、胃癌、乳腺癌和卵巢癌[30]。推測子宮內(nèi)膜癌和卵巢癌細胞中HER2基因過表達，可能是通過結(jié)合S100A14促進癌細胞的增殖及遷移。對HER2相關(guān)信號通路進行深入研究，有望揭示這一復(fù)雜的生物學(xué)過程。

4 結(jié)語與展望

治療腫瘤的關(guān)鍵是早期診斷，發(fā)現(xiàn)新的特異性腫瘤血清學(xué)指標(biāo)至關(guān)重要。研究表明，S100A14有望成為新的婦科腫瘤標(biāo)志物。雖然S100A14還沒有廣泛應(yīng)用于婦科腫瘤的臨床治療，但通過借鑒其在其他惡性腫瘤血清和腫瘤細胞中的研究成果，結(jié)合相關(guān)細胞通路研究，深入探索S100A14的表達水平與腫瘤轉(zhuǎn)移、患者預(yù)后等的相關(guān)性，可對S100A14作為婦科腫瘤標(biāo)志物的可能性作出全面評估。綜上，發(fā)掘S100A14在婦科腫瘤領(lǐng)域的潛在研究價值，使其成為一個新型具有指導(dǎo)性的腫瘤標(biāo)志物，能為臨床醫(yī)師靶向干預(yù)、個體治療及評估預(yù)后提供新思路。