張傢鈞，王曉慧

子宮內(nèi)膜癌是發(fā)達(dá)國家最常見的婦科惡性腫瘤，子宮漿液性癌（uterine serous carcinoma，USC）也稱子宮乳頭狀漿液性癌（UPSC），是一種罕見的侵襲性子宮內(nèi)膜癌的組織學(xué)亞型，其占子宮內(nèi)膜癌不到10%，但復(fù)發(fā)率和死亡率占子宮內(nèi)膜癌的50%以上，5年總生存率（OS） 為 18%～27%[1]。1982年由Hendrickson等[2]做為一種具有卵巢漿液性癌組織學(xué)特征的子宮內(nèi)膜癌首次報道。與Ⅰ型子宮內(nèi)膜樣腺癌不同，USC的病理學(xué)類型特殊，生物學(xué)行為惡性程度高，極易發(fā)生宮外擴(kuò)散及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，5年生存率明顯低于Ⅰ型子宮內(nèi)膜癌。較早的淋巴脈管間隙浸潤（LVSI）是USC最重要的生物學(xué)行為之一，LVSI和宮頸間質(zhì)受累是預(yù)測淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移最重要的病理因素。此外，LVSI的程度與預(yù)后有關(guān)，在LVSI陽性的患者中，與局灶性LVSI相比，廣泛的LVSI與淋巴結(jié)受累的風(fēng)險增加有關(guān)（P=0.04）[3]。雖然只有16%的子宮內(nèi)膜樣癌在診斷時處于晚期，但高達(dá)38%的USC患者處于Ⅲ期或Ⅳ期，即使在子宮內(nèi)膜很少或沒有受到侵犯，37%的患者在手術(shù)時發(fā)現(xiàn)了宮外轉(zhuǎn)移[4]。USC的最佳治療始于全面分期手術(shù)，最大限度地達(dá)到術(shù)后無肉眼殘存腫瘤，并將鉑類/紫杉醇的全身化療+放療作為術(shù)后輔助治療[5]。如何提高患者的生存率是婦科腫瘤醫(yī)師關(guān)注的熱點(diǎn)，現(xiàn)就USC的治療現(xiàn)狀和進(jìn)展進(jìn)行論述。

1 手術(shù)治療

2019美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（NCCN）推薦，子宮內(nèi)膜癌的標(biāo)準(zhǔn)治療手段是采用手術(shù)進(jìn)行分期，然后根據(jù)有無高危因素（年齡≥60歲、深肌層浸潤和LVSI）決定是否選用輔助治療。由于USC的高度侵襲性，腫瘤侵犯肌層深度、脈管浸潤與否等初步判斷有無淋巴結(jié)及其他部位轉(zhuǎn)移的指標(biāo)并不適用于USC，因為即便為陰性，也有高達(dá)39.4%的USC已經(jīng)發(fā)生了宮外轉(zhuǎn)移[6]。因此，為全面分期避免漏診晚期病例，NCCN指南建議初始治療前行CA125檢查，對于適宜手術(shù)的USC進(jìn)行全面分期手術(shù)以明確腫瘤期別，有大面積病灶考慮行最大限度減瘤術(shù)[5]。手術(shù)方式包括：開腹或腹腔鏡下全子宮及雙側(cè)附件切除+盆腔淋巴結(jié)清掃+腹主動脈旁淋巴結(jié)清掃術(shù)+大網(wǎng)膜活檢術(shù)+腹水細(xì)胞學(xué)。對膈肌、腹膜、漿膜等仔細(xì)觀察，盆腹腔內(nèi)可疑病灶進(jìn)行活檢，雖然腹腔沖洗對分期無影響，但研究表明腹腔細(xì)胞學(xué)和肌層浸潤是影響生存預(yù)后的獨(dú)立因素[7]。由于淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移呈肉眼腫大者非常罕見，切除可疑或增大的淋巴結(jié)排除轉(zhuǎn)移非常重要，為了達(dá)到準(zhǔn)確分期與減瘤的目的，應(yīng)盡可能地行盆腔淋巴結(jié)切除術(shù)與腹主動脈旁淋巴結(jié)切除術(shù)（達(dá)腎靜脈水平）。對于晚期USC力爭行理想的腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)以達(dá)到無肉眼殘留病變。Thomas等[8]報道了70例Ⅲ～Ⅳ期USC，結(jié)果顯示無肉眼腫瘤殘留者的生存時間（51個月）明顯優(yōu)于理想的細(xì)胞減滅術(shù)有肉眼殘留病灶（14個月）、次優(yōu)的細(xì)胞減滅術(shù)者（12個月），差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.03）。目前尚無數(shù)據(jù)表明在USC早期腹腔鏡手術(shù)優(yōu)于開腹手術(shù)。

然而，有研究表明在子宮內(nèi)膜癌中進(jìn)行前哨淋巴結(jié)（SLN）定位可能成為淋巴結(jié)切除術(shù)的潛在替代方案，可用于檢測腫瘤有無轉(zhuǎn)移。Schiavone等[9]將248例USC患者分為SLN定位組和非SLN定位組，中位隨訪40個月，SLN組2年無進(jìn)展生存期（PFS）為77%，非SLN組為71%，表明USC患者行SLN定位是可行的，且不影響其預(yù)后。

2 放療與化療

USC的生物學(xué)惡性度極高，僅進(jìn)行手術(shù)治療預(yù)后很差，術(shù)后的輔助治療有助于控制腫瘤，預(yù)防或殺死遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移灶，改善預(yù)后。

對于ⅠA期，若診刮術(shù)后無子宮殘留病變，可以考慮密切觀察隨訪；其余Ⅰ期應(yīng)給予鉑類為基礎(chǔ)的聯(lián)合化療+陰道近距離放療。Fader等[10]分析了手術(shù)分期Ⅰ期的USC的文獻(xiàn)，發(fā)現(xiàn)術(shù)后輔助化療的復(fù)發(fā)率為8.7%，而放療和觀察者的復(fù)發(fā)率分別為25.0%和12.4%。單獨(dú)分析ⅠB～ⅠC期，輔助化療的復(fù)發(fā)率為10.8%，而輔助放療和隨訪觀察者則分別高達(dá)36.6%和37.3%。另一項對Ⅰ期和Ⅱ期USC的回顧性研究顯示，6個周期的卡鉑/紫杉醇后進(jìn)行陰道近距離放療患者耐受性良好，5年總生存率為90%[11]。Lin等[12]對9 354例患者進(jìn)行Meta分析發(fā)現(xiàn)，與單純化療組相比，無論疾病早期還是晚期聯(lián)合化療和放療均顯著降低了死亡率，具有潛在的生存優(yōu)勢。因此建議放化療聯(lián)合應(yīng)用，對于抑制復(fù)發(fā)和提高生存率有積極作用。

2019年NCCN指南推薦ⅠA期USC首選全身治療+陰道近距離放療，或外照射放療±陰道近距離放療，對于某些僅限于黏膜層的病灶行陰道近距離放療，對于全子宮切除標(biāo)本沒有腫瘤殘留可觀察隨診。ⅠB～Ⅳ期的USC患者，建議行全身治療±外照射放療±陰道近距離放療。不適宜手術(shù)者，可先行外照射放療±陰道近距離放療±全身治療，術(shù)后再次評估是否適合手術(shù)，或先單純?nèi)碇委熀笤俅卧u估是否可以手術(shù)治療[6]。

為進(jìn)一步評估輔助放療和全身治療的有效性，Einstein等[13]進(jìn)行了一項2期實驗，患者先接受3個周期的紫杉醇/卡鉑化療后進(jìn)行盆腔放療和陰道近距離放療，接著再進(jìn)行3個周期的化療，發(fā)現(xiàn)Ⅰ～Ⅱ期3年總生存率為84%，Ⅲ～Ⅳ期為50%，與以往單一模式的輔助治療相比，患者耐受性好，提高了生存率。

由于缺少前瞻性隨機(jī)對照試驗，如何選擇最佳的藥物劑量及療程數(shù)以提高USC的療效，降低治療的毒副反應(yīng)，仍需進(jìn)行大量的臨床試驗研究。對于早期USC患者是否進(jìn)行輔助化療，應(yīng)謹(jǐn)慎考慮復(fù)發(fā)風(fēng)險和個體化因素。疾病分期和治療方式是影響PFS和OS最重要的預(yù)測因素[14]。

3 靶向治療

針對腫瘤細(xì)胞特異性靶點(diǎn)的分子靶向藥物的進(jìn)展為USC患者的治療提供了新思路。全外顯子組測序研究表明在多數(shù)USC患者中，人類表皮生長因子受體 2[HER2（ERBB2）/NEU]基因功能增強(qiáng)，磷脂酰肌醇3激酶/蛋白激酶B/哺乳動物雷帕霉素靶蛋白（PI3K/AKT/mTOR）和細(xì)胞周期蛋白E/F框/WD重復(fù)域蛋白7（FBXW7）致癌通路的驅(qū)動突變，這些發(fā)現(xiàn)使USC生物靶向治療值得進(jìn)一步探索[15]。

3.1 HER2腫瘤基因蛋白c-ERB2編碼ERBB2（HER2），ERBB2是ERBB受體酪氨酸激酶家族的成員之一。通過激活膜受體酪氨酸蛋白激酶信號傳導(dǎo)通路（Ras/Raf/MAPK）和PI3K/AKT/mTOR通路，使HER2過度表達(dá)，導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)酪氨酸激酶殘基磷酸化，最終調(diào)控細(xì)胞的增殖、分化和遷移。HER2過度表達(dá)是治療USC的重要分子靶點(diǎn)，在40%USC患者和20%的漿液性卵巢癌（OSC）中均可見。

曲妥珠單抗和帕妥珠單抗是美國食品和藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準(zhǔn)的靶向HER2的人源化單克隆抗體，通過自然殺傷細(xì)胞的募集，啟動抗體/補(bǔ)體依賴細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒性，導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞溶解。曲妥珠單抗作為Ⅲ期和Ⅳ期或復(fù)發(fā)性子宮內(nèi)膜癌的單一藥物進(jìn)行評估時，最初并沒有表現(xiàn)出明顯的活性[16]。然而，包括曲妥珠單抗在內(nèi)的聯(lián)合治療較單藥更有效。為了更好地研究曲妥珠單抗對USC患者PFS的影響和預(yù)測曲妥珠單抗反應(yīng)的免疫標(biāo)志物，一項評估曲妥珠單抗聯(lián)合卡鉑和紫杉醇與卡鉑/紫杉醇單獨(dú)治療對Ⅲ期和Ⅳ期或復(fù)發(fā)性USC的多機(jī)構(gòu)Ⅱ期臨床試驗正在進(jìn)行中[17]。

目前美國FDA批準(zhǔn)的HER2靶點(diǎn)的抗體檢測僅針對細(xì)胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域（ICD），不針對細(xì)胞外結(jié)構(gòu)域（ECD）。通過對乳腺癌患者輔助曲妥珠單抗反應(yīng)的客觀方法和切點(diǎn)分析，有超過8%的USC和42%的OSC表達(dá)高水平的HER2 ICD，ECD水平較低。此外，USC患者的HER2水平高于OSC[18]。因此，USC患者可能不太受益于曲妥珠單抗和結(jié)合ECD的抑制劑，未來可能有更多的研究關(guān)于HER2 ICD/ECD的狀態(tài)與靶向治療反應(yīng)間的關(guān)系。

3.2 PI3K/AKT/mTOR抑制劑PI3K/AKT/mTOR信號級聯(lián)對細(xì)胞增殖、存活、遷移和代謝，以及控制惡性細(xì)胞生長至關(guān)重要，PI3K/AKT/mTOR抑制劑可能成為侵襲性USC有效抗癌療法。Janku等[19]對PI3K突變的乳腺癌和婦科腫瘤進(jìn)行了評估，9%患者病情穩(wěn)定超過6個月，30%患者有部分緩解。10%的野生型PI3K患者有部分反應(yīng)（P=0.04）。此外，30%的PI3K突變患者表達(dá)共存的MAPK通路突變。2011年加拿大國家癌癥研究中心報道了mTOR抑制劑替西羅莫司在所有類型的晚期子宮內(nèi)膜癌中效果良好，特別在初始化療患者中，14%部分緩解，69%疾病相對穩(wěn)定。其他幾種針對子宮內(nèi)膜癌的mTOR和PI3K抑制劑的臨床實驗正在進(jìn)行評估，未來將進(jìn)一步研究PI3K/AKT/mTOR通路的分子標(biāo)志物與臨床結(jié)果的相關(guān)性[20]。

3.3 曲妥珠單抗-美坦新耦聯(lián)物（T-DM1）其是一種新型抗體-藥物耦聯(lián)物，將曲妥珠單抗與抗微管劑DM1靶向結(jié)合，具有保留曲妥珠單抗作用的優(yōu)點(diǎn)。T-DM1被HER2受體介導(dǎo)的內(nèi)吞作用內(nèi)化，因此對HER2表達(dá)細(xì)胞具有特異性。T-DM1治療HER2陽性的乳腺癌（EMILIA）的臨床實驗證明，T-DM1可能是HER2陽性USC的一種有前途的藥物，因為其在HER2陽性的乳腺癌中有效，T-DM1組中位PFS為9.6個月，而卡培他濱/拉帕替尼組為6.4個月[21]。因此，探索T-DM1治療HER2陽性的晚期、復(fù)發(fā)或難治性USC的臨床試驗研究是必要的。

3.4 血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）血管生成在腫瘤的生長、進(jìn)展和轉(zhuǎn)移中發(fā)揮重要的作用，VEGF在大多數(shù)子宮內(nèi)膜癌中均表達(dá)，其與LVSI、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、深部肌層浸潤等有關(guān)[22]。貝伐單抗是一種能中和VEGF的重組人單克隆抗體，Simpkins等[23]進(jìn)行的2期實驗顯示貝伐單抗單藥與mTOR抑制劑聯(lián)合使用可能改善PFS。正在進(jìn)行的具有細(xì)胞毒性劑的貝伐單抗的GOG-86p試驗證明了對USC患者潛在的生存益處[24]。

4 免疫檢查點(diǎn)抑制劑

隨著對免疫調(diào)節(jié)分子在免疫系統(tǒng)和腫瘤微環(huán)境研究的深入，免疫治療再次成為臨床研究的熱點(diǎn)，其中細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原4（CTLA-4）、程序性死亡受體1（PD-1）及其配體（PD-L1）抑制劑已應(yīng)用于多種腫瘤的治療中。NCCN發(fā)布的2018婦科腫瘤臨床實踐指南中推薦，派姆單抗可用于高度微衛(wèi)星不穩(wěn)定性（MSI-H）或錯配修復(fù)缺陷（dMMR）的復(fù)發(fā)性宮頸癌、子宮內(nèi)膜癌及卵巢癌[25]。Le等[26]公布的臨床試驗（NCT01876511）數(shù)據(jù)表明15例伴有dMMR的子宮內(nèi)膜癌患者在接受派姆單抗治療后，3例完全緩解,5例部分緩解，3例病情穩(wěn)定，疾病控制率為73%。另一項2期臨床試驗的初步結(jié)果顯示，9例dMMR的晚期子宮內(nèi)膜癌患者在接受派姆單抗治療后，1例完全緩解，4例部分緩解，客觀反應(yīng)率（ORR）為56%，無3級以上的不良反應(yīng)發(fā)生[27]。由于臨床試驗的樣本量較小，納入標(biāo)準(zhǔn)也不同，因此需要更多的臨床數(shù)據(jù)驗證免疫檢查點(diǎn)抑制劑在子宮內(nèi)膜癌中的安全性、有效性及合理的治療方案。

免疫檢查點(diǎn)抑制劑主要針對自身的免疫系統(tǒng)，不良反應(yīng)由非特異性免疫系統(tǒng)激活引起，且發(fā)生率呈劑量依賴性，影響機(jī)體全身器官和系統(tǒng)。不良反應(yīng)累及的常見器官主要是皮膚、腸道、肝臟、肺和內(nèi)分泌器官，也可以累及心血管和血液系統(tǒng)、腎臟及眼睛，但發(fā)生率較低[25]。因此，臨床工作中要密切觀察治療過程中可能出現(xiàn)的不良反應(yīng)，盡量做到早期識別和及時干預(yù)，降低不良反應(yīng)的發(fā)生率。

5 結(jié)語與展望

綜上，USC侵襲性高，易發(fā)生轉(zhuǎn)移，治療效果差。全面的分期手術(shù)與腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)是治療的基礎(chǔ)，術(shù)后鉑類聯(lián)合紫杉醇為基礎(chǔ)的化療+放療提高了生存率，分子靶向藥物研究雖起步較晚，但具有巨大潛力，為治療多提供了一種選擇，免疫檢查點(diǎn)抑制劑在USC中也取得了突破性的進(jìn)展。未來研究中應(yīng)尋找更加精準(zhǔn)的免疫治療療效預(yù)測標(biāo)志物，聯(lián)合放療、化療等手段，實現(xiàn)精準(zhǔn)治療、個體化治療，為USC患者帶來更多的生存獲益。