常光明,陳 瀟 綜述,耿 鑫△ 審校

(1.天津醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院檢驗中心,天津 300052；2.天津醫(yī)科大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院，天津 300070)

血管性癡呆是一種由于腦血管疾病和缺血性或出血性的腦損傷而導(dǎo)致認(rèn)知和行為障礙的疾病[1]。高遷移率族蛋白(HMG)是于1973年在小牛胸腺中提取，因在聚丙烯酰胺凝膠電泳中遷移速度快，所以稱作HMG[2]。HMG分為HMGA，HMGB和HMGN。而HMGB又分為HMGB1、HMGB2、HMGB3、HMGB4。

1 HMGB1

1.1HMGB1的結(jié)構(gòu) HMGB1是非組蛋白DNA結(jié)合蛋白，廣泛存在于真核細(xì)胞的細(xì)胞核和細(xì)胞質(zhì)中，主要在細(xì)胞核，正常情況下與DNA結(jié)合，維持細(xì)胞核的穩(wěn)定。HMGB1有215個氨基酸殘基，主要有三個功能結(jié)構(gòu)域，包括帶正電的DNA結(jié)合區(qū)域A區(qū)，B區(qū)和帶負(fù)電的酸性尾巴C區(qū)。A區(qū)為1～79位氨基酸殘基，功能類似蛋白質(zhì)抗體，為抗炎相關(guān)結(jié)構(gòu)域；B區(qū)為89-163位氨基酸殘基，有致炎活性；C區(qū)為186、215位氨基酸殘基，參與調(diào)節(jié)HMGB1與DNA的親和力。在150、183位氨基酸可以介導(dǎo)晚期糖基化終產(chǎn)物受體(RAGE)和Toll樣受體(TLR)的結(jié)合[3]。

1.2HMGB1的分泌 HMGB1可以通過兩種方式分泌。(1)當(dāng)免疫細(xì)胞(如巨噬細(xì)胞)被促炎細(xì)胞因子如腫瘤壞死因子α(TNF-α)，內(nèi)毒素，炎癥介質(zhì)(如一氧化氮)等刺激時，免疫細(xì)胞會被激活分泌HMGB1，這種方式為主動分泌且分泌出的HMGB1為高度乙?；?，具有促炎作用。(2)當(dāng)細(xì)胞壞死或凋亡時，也會被動分泌出HMGB1，此時分泌的HMGB1無乙酰化，主要具有耐受性而非促炎作用[4]。

1.3HMGB1的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)機(jī)制 當(dāng)被釋放到細(xì)胞外的HMGB1與一些細(xì)胞的膜受體結(jié)合以后，會啟動細(xì)胞內(nèi)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，通過正反饋調(diào)節(jié)，引起炎癥反應(yīng)以及氧化應(yīng)激。其中膜受體主要包括RAGE和TLR (TLR2和TLR4)。(1)RAGE通路：RAGE是一種多配體的膜受體。由三部分組成：胞外區(qū)、單次跨膜區(qū)和胞內(nèi)區(qū)，主要分布在免疫細(xì)胞，神經(jīng)細(xì)胞，內(nèi)皮細(xì)胞的細(xì)胞膜[5]。 當(dāng)HMGB1與RAGE的胞外區(qū)結(jié)合后，可發(fā)生兩種情況：一方面一些蛋白激酶被磷酸化，使核轉(zhuǎn)錄因子向核內(nèi)轉(zhuǎn)移，促進(jìn)炎癥的發(fā)生[6]。核轉(zhuǎn)錄因子-κB(NF-κB)是由復(fù)雜多肽組成的蛋白家族，在表達(dá)炎癥基因的過程中起著橋梁的作用。NF-κB需要促炎因子的激活發(fā)揮作用，隨后誘導(dǎo)黏附因子，趨化因子，細(xì)胞因子，環(huán)加氧酶等物質(zhì)的表達(dá)，尤其是腫瘤壞死因子-α(TNF-α)和白細(xì)胞介素-1(IL-1)，促進(jìn)炎癥的發(fā)生，加重神經(jīng)元的損傷，導(dǎo)致血管性癡呆的發(fā)生[7]。另一方面可激活Rac1 -Cdc42-MKK6-p38 MAPK通路，使得細(xì)胞骨架發(fā)生改變，促進(jìn)神經(jīng)細(xì)胞的軸突生長[8]。(2)TLR通路：TLR屬于模式識別受體(PRR)能特異識別相應(yīng)的病原體。TLR也由三部分構(gòu)成：胞外區(qū)，跨膜區(qū)和胞內(nèi)區(qū)。當(dāng)HMGB1與TLR結(jié)合后，TLR信號被激活，NF-κB與胞質(zhì)中的一個抑制因子(IκBα、IκBβ、IκBε三者中的一個)結(jié)合后失活，隨即與TLR配體結(jié)合，NF-κB被降解后具有活性，與細(xì)胞核結(jié)合調(diào)節(jié)一些炎性因子基因的轉(zhuǎn)錄表達(dá)[9]。

2 血管性癡呆

血管性癡呆是老年人癡呆的第二大常見原因，僅次于阿爾茨海默病，是一種慢性進(jìn)行性疾病。無論是出血性或缺血性的腦卒中，還是早期的阿爾茨海默病最終都有可能會發(fā)展成血管性癡呆[10]。

2.1血管性癡呆的病理形態(tài)學(xué)變化 血管性癡呆的小鼠模型隨著時間的延長，會發(fā)現(xiàn)小鼠大腦皮質(zhì)變薄，海馬區(qū)細(xì)胞脫落逐漸增多，海馬區(qū)硬化，局限性神經(jīng)元數(shù)目減少，神經(jīng)細(xì)胞核固縮，膠質(zhì)細(xì)胞逐漸增多，形成結(jié)節(jié)，海馬區(qū)的錐體細(xì)胞遲發(fā)性壞死[11]，神經(jīng)元突觸數(shù)量減少。

2.2血管性癡呆的病理分型 (1)多發(fā)性腦梗死性癡呆(MID):由于腦卒中發(fā)生次數(shù)較多，部分大腦動脈不能及時供血，造成大腦缺氧，最終導(dǎo)致神經(jīng)退化和永久性細(xì)胞損傷[12]。主要的臨床表現(xiàn)有認(rèn)知損傷間歇性加重，偏癱，雙側(cè)病理征，假性球麻痹等。(2)關(guān)鍵部位梗死性癡呆(SID):由于與高級皮質(zhì)功能區(qū)有關(guān)的關(guān)鍵部位缺血梗死導(dǎo)致的癡呆。最常見是丘腦性癡呆，主要的臨床表現(xiàn)有記憶力減退[13]。(3)分水嶺梗死性癡呆(WI):主要指腦的兩條主要的動脈分布交界處的梗死[14]。主要表現(xiàn)有意識和語言的障礙，偏盲等。(4)出血性癡呆：主要指顱內(nèi)出血造成的癡呆。(5)皮質(zhì)動脈硬化性腦病(又稱Binswanger病)引起的癡呆:主要表現(xiàn)為進(jìn)行性的癡呆[15]。(6)其他類型:如小血管性癡呆。

2.3血管性癡呆的病因 血管性癡呆的病因較為復(fù)雜，主要有以下幾個方面：與大腦記憶相關(guān)的膽堿能通路受損[16]，興奮性神經(jīng)遞質(zhì)過多釋放[17]，氧自由基的大量釋放，神經(jīng)細(xì)胞的凋亡，遺傳因素以及炎性機(jī)制[18]。本文主要以HMGB1對血管性癡呆造成炎性機(jī)制為主進(jìn)行介紹。

3 HMGB1與血管性癡呆

3.1HMGB1的損傷作用 當(dāng)腦血管疾病或腦卒中發(fā)生時，通常會造成病灶缺血缺氧，神經(jīng)元壞死，此時HMGB1從細(xì)胞核內(nèi)釋放出來，12 h后可在細(xì)胞質(zhì)中檢測出來，48 h后HMGB1可在細(xì)胞外被檢測出[19]。隨后HMGB1從以下幾個方面導(dǎo)致腦損傷，出現(xiàn)認(rèn)知障礙，促進(jìn)血管性癡呆的發(fā)生。(1)當(dāng)HMGB1被釋放到細(xì)胞外時，作為早期炎癥介質(zhì)可以直接作用于神經(jīng)元，誘導(dǎo)神經(jīng)元的損傷，進(jìn)而導(dǎo)致腦損傷[20]。(2)釋放到細(xì)胞外的HMGB1與小膠質(zhì)細(xì)胞和巨噬細(xì)胞表面的TLR或RAGE結(jié)合，使小膠質(zhì)細(xì)胞和巨噬細(xì)胞被激活，發(fā)揮以下幾個方面的作用：HMGB1啟動TLR或RAGE信號傳導(dǎo)通路，使NF-κB轉(zhuǎn)移到細(xì)胞核，調(diào)節(jié)炎癥因子基因的轉(zhuǎn)錄和表達(dá)，介導(dǎo)炎癥反應(yīng)，加重腦損傷。TNF-α作為觸發(fā)因子能誘導(dǎo)IL-6高表達(dá)，誘發(fā)炎癥反應(yīng)[21]，破壞血腦屏障，加重腦損傷[22]，同時促進(jìn)少突膠質(zhì)細(xì)胞的損傷與凋亡，白質(zhì)退化，造成認(rèn)知障礙，導(dǎo)致血管性癡呆的發(fā)生。(3)激活的小膠質(zhì)細(xì)胞和巨噬細(xì)胞能通過主動分泌HMGB1，HMGB1作為晚期炎癥介質(zhì)再次激活這兩種細(xì)胞，產(chǎn)生級聯(lián)反應(yīng)，加重對神經(jīng)元的損傷。(4)HMGB1還可以使巨噬細(xì)胞，中性粒細(xì)胞，小膠質(zhì)細(xì)胞發(fā)生浸潤，增大腦梗死的面積，導(dǎo)致血管性癡呆。(5)當(dāng)發(fā)生腦損傷時，外周血中的HMGB1表達(dá)增多，可能會損傷血腦屏障(BBB)，同時使血腦屏障的通透性增加，外周的炎癥因子通過從血腦屏障進(jìn)一步加重腦損傷[23]。(6)釋放至細(xì)胞外的HMGB1與激活血小板功能相似，對微血管內(nèi)皮細(xì)胞炎癥、白細(xì)胞募集、微血栓形成等有促進(jìn)作用[24]。HMGB1通過與TLR2和TLR4相互作用誘導(dǎo)血小板聚集與凝血酶的產(chǎn)生，促進(jìn)血栓形成，進(jìn)而引起腦卒中發(fā)生，加重缺血損傷[25]。

3.2HMGB1的修復(fù)作用 (1)HMGB1可誘導(dǎo)小膠質(zhì)細(xì)胞表達(dá)Regnase-1，減輕HMGB1介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)[26]。(2)被釋放到細(xì)胞外的HMGB1可以與星形膠質(zhì)細(xì)胞表面的膜受體結(jié)合，刺激星形膠質(zhì)細(xì)胞產(chǎn)生HMGB1，激活內(nèi)源性內(nèi)皮祖細(xì)胞，促進(jìn)腦血管的修復(fù)。同時星形膠質(zhì)細(xì)胞可以分泌HMGB1，促進(jìn)神經(jīng)血管重構(gòu)[27]，同時表達(dá)IL-17A促進(jìn)神經(jīng)功能的恢復(fù)。此外，HMGB1可能通過募集間充質(zhì)干細(xì)胞，促進(jìn)新生血管生成[28]。(3)被HMGB1活化的小膠質(zhì)細(xì)胞能上調(diào)轉(zhuǎn)化生長因子β1(TGF-β1)的表達(dá)，對神經(jīng)元有保護(hù)作用[29]。(4)氧化的HMGB1不能刺激TNF的表達(dá)，但能通過促進(jìn)神經(jīng)營養(yǎng)因子的表達(dá)促進(jìn)腦恢復(fù)[30]，從而對血管性癡呆的恢復(fù)起到一定作用。

4 以HMGB1為靶點的對血管性癡呆的治療

4.1基苯肽(NBP) NBP可以抑制小膠質(zhì)細(xì)胞的激活，從而減少HMGB1的表達(dá)，減少炎癥反應(yīng)的發(fā)生，在一定程度上減少腦的損傷，對治療起到一定的幫助[31]。

4.2HMGB1抑制劑甘草酸 以HMGB1為靶點，減輕腦組織炎癥損傷[32]。

4.3抗HMGB1抗體 可以通過保護(hù)血腦屏障抑制血管性癡呆的發(fā)展[33]。

4.4控制血糖 在高血糖的情況下，HMGB1會提前釋放加重而血管性癡呆[34]，高血糖也會誘導(dǎo)血管內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)HMGB1，加強(qiáng)氧化應(yīng)激反應(yīng)，促進(jìn)血管性癡呆的發(fā)生[35]。所以平時應(yīng)該注意飲食結(jié)構(gòu)，適當(dāng)攝入糖類物質(zhì)，保證血糖在正常范圍內(nèi)的穩(wěn)定。

4.5正丁酸鈉 正丁酸鈉是一種短鏈四碳脂肪酸鹽，可抑制NF-κB通路轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑，阻斷細(xì)胞因子和內(nèi)毒素介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)，下調(diào)HMGB1mRNA[36]。

5 結(jié) 語

無論在血管性癡呆形成的早期還是晚期HMGB1都起著重要的作用，如果能在其發(fā)揮損傷作用時進(jìn)行干預(yù)，發(fā)揮修復(fù)作用時進(jìn)行協(xié)助，那么血管性癡呆就會得到控制，這一點將會在臨床治療中發(fā)揮積極作用。 但是如何確定HMGB1在血管性癡呆的不同階段所起到的作用從而進(jìn)行控制或促進(jìn)，所作用的靶點究竟是HMGB1還是它所作用的分子如NF-κB、TNF-α、IL-1等，從而起到對血管性癡呆的治療作用還有待探索。