張思為 李佑生

腎病綜合征(nephrotic syndrome, NS)是以大量蛋白尿(>3.5 g/d)、低蛋白血癥(血漿白蛋白<30 g/L)、高脂血癥(血清總膽固醇>6.5 mmol/L)以及高度水腫為表現(xiàn)的臨床癥候群，涵蓋多種腎臟病理?yè)p害。難治性腎病綜合征(refractory nephritic syndrome，RNS)屬于回顧性診斷，對(duì)于RNS的概念目前尚不統(tǒng)一。我國(guó)專家共識(shí)[1]認(rèn)為RNS是在標(biāo)準(zhǔn)糖皮質(zhì)激素療法治療后，激素抵抗、依賴和(或)頻繁復(fù)發(fā)的NS，占NS的30%～50%。RNS包括激素抵抗型(steroid resistant nephrotic syndrome, SRNS)、激素依賴型(steroid dependent nephrotic syndrome, SDNS)以及頻繁復(fù)發(fā)型(frequent relapse nephrotic syndrome，F(xiàn)RNS)。SRNS是指按照標(biāo)準(zhǔn)激素治療無效者；SDNS是指糖皮質(zhì)激素治療完全緩解，但在激素撤減過程中或停藥后2周內(nèi)復(fù)發(fā)，連續(xù)2次以上者；FRNS是指NS糖皮質(zhì)激素治療緩解后，半年內(nèi)復(fù)發(fā)次數(shù)2次或以上，1年內(nèi)復(fù)發(fā)3次或以上?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)治療RNS是在使用糖皮質(zhì)激素的基礎(chǔ)上聯(lián)合免疫抑制劑、細(xì)胞毒類藥物乃至強(qiáng)化免疫抑制治療[2]，近年來隨著多種新型免疫抑制劑在臨床中的使用，RNS療效有所提高，但總體并無突破性進(jìn)展[3]。中西醫(yī)結(jié)合防治RNS，可緩解臨床癥狀，減少蛋白尿及并發(fā)癥，延緩腎損害進(jìn)展。

李佑生主任醫(yī)師系廣東省名中醫(yī)師承指導(dǎo)老師，從事中醫(yī)臨床、科研和教學(xué)30余年，先后師從國(guó)家/省名(老)中醫(yī)夏度衡教授、駱繼杰教授、王行寬教授、王文健教授，并得到國(guó)醫(yī)大師劉祖貽研究員指導(dǎo)多年。具有豐富的學(xué)術(shù)經(jīng)驗(yàn)和獨(dú)到的學(xué)術(shù)見解，臨床中長(zhǎng)于從他臟論治本臟病，尤其擅長(zhǎng)中西醫(yī)結(jié)合治療腎病。本人有幸?guī)煆睦钣由魅吾t(yī)師，侍診于左右，對(duì)恩師從肝論治RNS的經(jīng)驗(yàn)感悟頗深。

1 NS的病機(jī)與肝密切相關(guān)

中醫(yī)學(xué)無NS的病名，根據(jù)其臨床表現(xiàn)，當(dāng)屬“水腫”“虛勞”“尿濁”等范疇?！毒霸廊珪吩?“凡水腫等證，乃肺、脾、腎三臟相幹之病”。中醫(yī)對(duì)NS辨證尚缺乏統(tǒng)一的規(guī)范和標(biāo)準(zhǔn)。目前中醫(yī)界普遍認(rèn)為[4～8]NS的基本病機(jī)為本虛標(biāo)實(shí)，本虛不外乎肺脾腎虧虛，氣血陰陽受損，標(biāo)實(shí)不外乎濕熱、痰濕、瘀血，終致水液氣化紊亂，水濕停聚，精微下泄。恩師認(rèn)為從微觀辨證的角度看：NS蛋白尿?yàn)榫⑾滦?，低蛋白血癥為正氣虧虛，此二者為本虛。水腫為水濕泛溢，高脂血癥為痰濕瘀血，此二者為標(biāo)實(shí)。雖然此病病位在腎，與脾肺二臟密切相關(guān)，但病機(jī)不可忽略肝臟的作用。

1.1 大量蛋白尿中醫(yī)里沒有蛋白尿這個(gè)病名，根據(jù)其病因病機(jī)和臨床表現(xiàn)，可歸為“尿濁”的范疇。中醫(yī)認(rèn)為蛋白質(zhì)屬于精微物質(zhì)。生理狀態(tài)下的蛋白質(zhì)依靠腎的封藏作用，藏于體內(nèi)而不外泄。即《素問·六節(jié)藏象論》所言：“腎者主蟄，封藏之本，精之處也”。病理狀態(tài)下種種原因?qū)е履I之封藏失司，固攝無權(quán)，進(jìn)而致使人體的精微物質(zhì)外泄，自尿中流失，表現(xiàn)為蛋白尿。即出現(xiàn)了《諸病源候論》中所記載的“腎氣虛損，不能藏精，故精漏失”狀態(tài)。同時(shí)精微滲漏又會(huì)進(jìn)一步加重腎虛，使病程纏綿難愈。

恩師認(rèn)為肝主疏泄除了通常意義上所講的調(diào)氣機(jī)、暢情志、助運(yùn)化、行氣血、制水液、理沖任、節(jié)精室[9]之外，還可疏泄腎之精氣。針對(duì)腎中精氣，肝主疏泄與腎主閉藏之間相互為用、相反相成。如朱丹溪[10]《格致余論·陽有余陰不足論》曰：“主閉藏者腎也，司疏泄者肝也”。肝氣疏泄可使腎氣開合有度，肝腎藏泄相合，則人之神、精、氣、血、水液出入有序，升降有度。若封藏與疏泄任何一方失常，必然導(dǎo)致另一方功能失常。疏泄功能太過，肝氣亢奮，導(dǎo)致腎不閉藏，精微外泄，而見蛋白尿。正如吳謙[11]在《醫(yī)宗金鑒·刪補(bǔ)名醫(yī)方論·卷二·封髓丹》中所言：“蓋腎為堅(jiān)臟，多虛少實(shí)，因肝木為子，偏喜疏泄母氣，厥陰之火一動(dòng)，精即隨之外溢”。恩師認(rèn)為此處所論之“精”除生殖之精外，還指所有腎臟所藏的精微物質(zhì)，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)所稱之“蛋白”亦包括其中。

1.2 低蛋白血癥中醫(yī)學(xué)無“低蛋白血癥”這個(gè)病名，根據(jù)其病因病機(jī)和臨床表現(xiàn)，可歸為“虛勞”“血虛”的范疇。恩師認(rèn)為血中的蛋白質(zhì)是精微物質(zhì)，屬于營(yíng)陰的范疇，源于飲食中的水谷精微。如《黃帝內(nèi)經(jīng)》所云：“榮行脈中，榮氣之道，內(nèi)谷為實(shí)……精之專者，上行經(jīng)隧”。腎藏精，“精血同源”，腎精是化生血液的基本物質(zhì)。如清·張璐《張氏醫(yī)通·諸血門》所言：“精不泄，歸經(jīng)于肝而化清血”。NS患者腎精虧虛，脾失健運(yùn)，同時(shí)導(dǎo)致血虛，也即低蛋白血癥。NS患者從腎小球?yàn)V出的白蛋白，75%在腎小管被重吸收(其中50%返回體內(nèi)，25%被分解代謝)，25%最終從尿中丟失[12]。最終患者自身合成的蛋白質(zhì)不足以代償失去的蛋白質(zhì)，而出現(xiàn)低蛋白血癥。恩師認(rèn)為肝失疏泄在低蛋白血癥產(chǎn)生過程中起到重要作用。一方面合成蛋白質(zhì)所需之原料的消化吸收過程離不開肝之疏泄作用。《素問·寶命全形論》云：“土得木而達(dá)”。唐容川亦曰：“木之性主于疏泄，食氣入胃，全賴肝木之氣以疏泄而水谷乃化”。 肝之疏泄可調(diào)暢氣機(jī), 協(xié)助脾胃之氣升降, 飲食水谷精微的消化吸收才能旺盛。肝疏泄不及必將影響到脾胃對(duì)水谷的消化和吸收，導(dǎo)致合成蛋白質(zhì)所需的原料來源不足。另一方面肝臟是合成蛋白質(zhì)的器官。NS患者肝合成白蛋白的能力可顯著增加。研究表明肝郁可促進(jìn)肝細(xì)胞衰老[13]，進(jìn)而影響肝臟合成蛋白質(zhì)的效能，加重低蛋白血癥的程度。

1.3 高脂血癥中醫(yī)并無高脂血癥的病名，根據(jù)其病因病機(jī)和臨床表現(xiàn)，可歸于“濕濁”“痰濁”“瘀血”“血濁” 的范疇。現(xiàn)代醫(yī)學(xué)所謂之“血脂”與《黃帝內(nèi)經(jīng)》所論之“膏脂”者有類似之處，“膏脂”源自水谷精微，為血的組成部分，具有榮養(yǎng)肌肉、充養(yǎng)四肢百骸的功效。如《靈樞·五癃津液別》記載：“五谷之津液和合而為膏者，內(nèi)滲入于骨空，補(bǔ)益腦髓，而下流于陰股”。又如有張景岳在《類經(jīng)》[14]中所云“精液之和合為膏，以填補(bǔ)骨空之中，則為腦為髓，為精為血”。其運(yùn)化、轉(zhuǎn)輸、布散依賴脾臟布散精氣、肝臟調(diào)暢氣機(jī)、腎氣之蒸騰。當(dāng)肝、脾、腎等臟腑失職時(shí)，則痰濁易生，進(jìn)而痰濁入血，血脈瘀滯不暢則引發(fā)高脂血癥。恩師認(rèn)為NS患者腎水不足，而肝腎精血同源，日久肝腎之陰俱虛。 肝失所養(yǎng)則無以疏泄，一方面氣郁日久易化火，灼傷陰血津液，而致痰濁內(nèi)生；另一方面肝木火旺克制脾土，脾不散精，導(dǎo)致膏脂不能散精于肝、上歸于肺，下泄于腎，而滯留于脈中，共同導(dǎo)致高脂血癥的產(chǎn)生。

1.4 高度水腫水腫為水濕潴留，泛溢肌膚所致。中醫(yī)普遍認(rèn)為水腫的產(chǎn)生與肺、脾、腎三臟關(guān)系密切。但恩師認(rèn)為水液的運(yùn)行依賴氣機(jī)升降出入，氣行則水行，氣滯則水腫。肝主疏泄一身之氣機(jī)，對(duì)水液的吸收、轉(zhuǎn)輸、敷布、蒸騰氣化、排泄的全過程起到調(diào)節(jié)作用。肝正常疏泄可促使肺宣發(fā)肅降通調(diào)水道、脾運(yùn)化傳輸、腎蒸騰氣化開闔有常、三焦氣機(jī)通利，保證水液得以正常運(yùn)行。肝失疏泄氣機(jī)升降失調(diào)，則肺脾腎三焦功能失調(diào)，水液不循常道，水濕泛溢為水腫。

2 RNS的常見原因與肝密切相關(guān)

引起RNS難治的原因紛繁復(fù)雜，不同的患者，存在不同的原因, 即使同一個(gè)患者在不同時(shí)期，原因也可能不同[15]。西醫(yī)認(rèn)為其與基因突變[16]、激素治療不規(guī)范、病理類型[17,18]、感染、高凝狀態(tài)[19]及高脂血癥等因素有關(guān)。目前中醫(yī)認(rèn)為與正氣虛損脾腎俱虛[20]、濕熱病邪[21]、瘀血[22]等有關(guān)。恩師認(rèn)為除上述因素之外，RNS難治的原因與肝疏泄功能失常密切相關(guān)。

2.1 慢性應(yīng)激與肝失疏泄NS具有病程較長(zhǎng)、容易反復(fù)、多并發(fā)癥的特點(diǎn)，其本身就是一種十分嚴(yán)重的心理應(yīng)激；在經(jīng)濟(jì)方面診治費(fèi)用較高，且患病后工作時(shí)間減少，收入降低，難以承擔(dān)高昂的醫(yī)療費(fèi)用, 經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)沉重?；颊咴诰窈徒?jīng)濟(jì)的雙重壓力下，易導(dǎo)致不良心理反應(yīng)，往往郁郁寡歡，憂愁苦悶較為明顯。研究[23]表明NS患者的焦慮、抑郁分值均高于國(guó)內(nèi)常模，普遍存在焦慮和抑郁的消極情緒。而心理應(yīng)激可直接影響NS的治療效果與愈后[24]。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)也[25]表明抑郁模型大鼠腎臟在形態(tài)學(xué)上可見以下改變：腎皮質(zhì)灶性損傷，腎小球結(jié)構(gòu)紊亂，與囊腔有粘連，腎小管上皮細(xì)胞核增大，染色深，管腔窄縮不規(guī)則。情志致病以傷肝為主。在生理狀態(tài)下，肝的疏泄正常能保持全身氣機(jī)的疏通調(diào)暢，使人的精神既不抑郁，也不亢奮。心理應(yīng)激，可導(dǎo)致氣機(jī)升降失調(diào)，肝失疏泄。流行病學(xué)研究[26]表明，情志刺激所引發(fā)的初始病證主要為肝失疏泄所致的肝氣逆、肝氣郁兩證，分別占總病證的 65.5%和 22.8%。肝氣逆即肝疏泄太過，常有躁狂的表現(xiàn)：情緒不穩(wěn)，激動(dòng)易怒，睡眠節(jié)律紊亂，入睡困難，早醒，食欲亢進(jìn)。肝氣郁即肝疏泄不及，常有抑郁的表現(xiàn)：疲乏無力，食欲下降，情緒低落，絕望，無助。有時(shí)也會(huì)有兩組癥狀共見于一人的情況，也即雙向情感障礙。疏泄太過，則腎失閉藏，精微外泄，加重蛋白尿。肝疏泄不及，則氣機(jī)升降失調(diào)，氣不化水，水濕泛溢更甚；又可導(dǎo)致中焦運(yùn)化水谷功能減弱，蛋白質(zhì)生成更加減少；還會(huì)引起中焦運(yùn)化精微失常，痰濁內(nèi)生入血，加重高脂血癥。情志傷肝可全方位地影響NS的療效，導(dǎo)致RNS的產(chǎn)生。

2.2 糖皮質(zhì)激素(GC)與肝失疏泄NS患者需要長(zhǎng)期使用GC，恩師[27]認(rèn)為GC為溫?zé)彡栐铩⒓冴栔?，長(zhǎng)期大量使用必然會(huì)耗傷機(jī)體陰精，陰不制陽，臨床上常見有易激動(dòng)、易怒、面紅、畏熱、多汗、失眠等肝陽過旺的證候。此時(shí)肝之疏泄功用過旺，進(jìn)而導(dǎo)致腎失封藏功能進(jìn)一步減弱，精微物質(zhì)更易外泄，導(dǎo)致蛋白尿纏綿難愈。長(zhǎng)期使用純陽之品GC，可振奮一身之陽氣，患者胃納增加，善食易饑，過量水谷入胃，雖能受納但“飲食自倍，腸胃乃傷”，中宮運(yùn)化不及，升降郁遏，樞機(jī)失運(yùn)，肝失疏泄。一方面影響水液運(yùn)行導(dǎo)致水腫；另一方面化源缺乏導(dǎo)致低蛋白血癥；還可以生痰濁，痰濁入血引發(fā)高脂血癥。故GC的應(yīng)用可致肝失疏泄，脾失運(yùn)化，長(zhǎng)此以往必導(dǎo)致RNS的產(chǎn)生。

3 治療思路

恩師認(rèn)為治療RNS，在分期證治[28]的同時(shí)，必須結(jié)合從肝論治的治法。針對(duì)蛋白尿治療應(yīng)斂肝柔肝，疏泄有度，則精微自藏。針對(duì)低蛋白血癥治療應(yīng)疏肝益肝，脾健胃和，則精微自生。針對(duì)高脂血癥治療應(yīng)疏肝理氣，運(yùn)化有常，血脂自去。針對(duì)高度水腫應(yīng)疏肝行氣，氣行則水行，水腫自消。臨床上善疏肝者，必于斂中求疏，則疏得斂制，其氣不越；善斂肝者，必于疏中求斂，則斂得疏伸, 其氣不郁。常用方藥組成：柴胡10 g，白芍10 g，郁金10 g，佛手10 g，丹參15 g，百合15 g，香附10 g。

此外，重度浮腫患者, 胃腸道也高度浮腫, 若口服GC, 胃腸道的吸收效率明顯下降, 很難達(dá)到治療所需的血藥濃度。對(duì)這類患者應(yīng)加強(qiáng)疏肝和胃，行氣利水。

4 典型病例

患者，女21歲，2015年7月13日出診。主訴：腎病綜合征3年，激素敏感，但撤減激素過程中病情反復(fù)3次?，F(xiàn)病史：患者于2012年皮膚感染后，出現(xiàn)顏面浮腫，到某醫(yī)院腎內(nèi)科就醫(yī)，查24 h尿蛋白4.9 g，血漿清蛋白21 g/L，三酰甘油3.92 mmo/L，總膽固醇7.89 g/L。診斷為腎病綜合征。予大劑量潑尼松治療后，獲完全緩解，但潑尼松撤減至20 mg/d時(shí)出現(xiàn)反復(fù)。如此反復(fù)3次。遂來我處就診?，F(xiàn)服用潑尼松20 mg/d，尿蛋白+，24 h尿蛋白346.62 mg?；颊呔窬o張，心煩，睡眠差，時(shí)有惡心，胃脘不適，月經(jīng)量少推遲，大便黏滯。既往史：余無特殊。過敏史：否認(rèn)藥物過敏史。體格檢查：顏面無水腫，雙肺清，心律齊，腹平軟，劍突下無壓痛，肝脾未及，四肢無水腫。四肢肌力肌張力正常，生理反射存在，病理征未引出。舌質(zhì)淡，苔薄，脈弦。中醫(yī)診斷：水腫。證候診斷：肝氣郁結(jié)，腎氣不固。西醫(yī)診斷：腎病綜合征。治法：疏肝固腎。處方：柴胡10 g，白芍10 g，郁金10 g，佛手10 g，丹參15 g，百合15 g，烏藥10 g，牡丹皮10 g，龍齒30 g，桂枝5 g，黃芩10 g，香附10 g，黃連5 g，炙甘草6 g。14劑，水煎服。潑尼松雙日20 mg/d，單日15 mg/d，纈沙坦80 mg/d。

二診：2015年7月27日，睡眠可，仍有胃脹，大便成型。尿蛋白(-)，24 h尿蛋白210.27 mg。予潑尼松15 mg/d，纈沙坦80 mg/d。中藥加枳殼10 g。14劑，水煎服。

后依前法繼續(xù)撤減潑尼松，中藥守方隨癥略加減。2017年10月18日，蛋白尿完全消失，停服潑尼松。纈沙坦80 mg/d。2018年1月31日，未見反復(fù)，停服纈沙坦。隨訪至今病情無反復(fù)。

按：方中柴胡、郁金、香附疏肝氣以解郁。白芍、百合養(yǎng)肝陰以柔肝。黃芩、黃連味苦可堅(jiān)腎固攝。佛手、烏藥理氣和胃。丹參活血化瘀，龍齒重鎮(zhèn)安神，桂枝益命門真火，炙甘草調(diào)和諸藥。共奏疏肝固腎，和胃安神之功。其中藥對(duì)柴胡、白芍具有疏肝、柔肝之功效，既能治肝疏泄太過之肝氣逆，又可治療肝疏泄不及之肝氣郁，為此方之君藥。NS本身就可能是一種慢性應(yīng)激因素。肝失疏泄是RNS過程中重要的可逆治病因素，往往貫穿于該病發(fā)生、發(fā)展以及終末的全過程。從肝論治是RNS治療中應(yīng)予重視的治療方法。在特定階段、特定情況從肝論治可以取得令人滿意的療效。

5 討論

足細(xì)胞是腎小球?yàn)V過屏障中最為重要的結(jié)構(gòu)。足細(xì)胞損傷是蛋白尿產(chǎn)生的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，近年來足細(xì)胞的保護(hù)成為治療 NS 的前沿觀念。研究表明慢性應(yīng)激(肝失疏泄)可導(dǎo)致足細(xì)胞損傷，因此對(duì)抗慢性應(yīng)激，保護(hù)足細(xì)胞，是從肝論治RNS可能的機(jī)制。絲裂原活化蛋白激酶(mitogen activatedprotein kinase，MAPK)是細(xì)胞內(nèi)的一類絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶，是信號(hào)從細(xì)胞表面?zhèn)鲗?dǎo)至內(nèi)部的重要傳遞者，p38MAPK是其中一個(gè)重要亞基，腎小球疾病患者存在p38MAPK信號(hào)通路的激活，抑制此信號(hào)通路可以有效減少腎小球的損傷[29]。研究發(fā)現(xiàn)肝郁焦慮模型動(dòng)物p38MAPK高表達(dá)，信號(hào)通路被激活，而疏肝解郁方藥可有效抑制該通路的活化[30]。

一些研究[31]表明IL-13是引起NS發(fā)生的潛在的重要的始動(dòng)因素。IL-13的過多表達(dá)會(huì)導(dǎo)致類似于微小病變NS的腎臟損傷表現(xiàn)[32]。而慢性心理應(yīng)激模型小鼠血清細(xì)胞因子微陣列分析發(fā)現(xiàn)IL-13的表達(dá)顯著升高[33]。因此對(duì)抗慢性心理應(yīng)激，降低IL-13的表達(dá)，是另一個(gè)從肝論治RNS可能的機(jī)制。

此外，NS的治療是一個(gè)長(zhǎng)期的過程，患者的依從性對(duì)療效的影響巨大，研究表明[34]未遵醫(yī)囑服用糖皮質(zhì)激素或自行停用或未使用糖皮質(zhì)激素治療者占患者總數(shù)的19.3%。而抑郁是影響腎病患者依從性的重要因素[35]。從肝論治腎臟病，在疏肝解郁的同時(shí)，可提高患者的依從性。

RNS發(fā)生發(fā)展過程中的機(jī)制十分復(fù)雜，中藥治療疾病具有多層次、多靶點(diǎn)的特點(diǎn)，我們推測(cè)從肝論治RNS可能與以上機(jī)制相關(guān)，并擬在將來的研究中予以探索證實(shí)。