黃美英 姚建平 郭子伊

抑郁癥屬于中醫(yī)神志病范疇，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)稱其為“精神上的感冒”。抑郁已經(jīng)給人類帶來了很大的危害和困擾，但至今為止抑郁的發(fā)病機(jī)制尚未被研究清楚，故對抑郁發(fā)病機(jī)理的探究顯得尤為必要。近年來研究比較熱門的有細(xì)胞因子、單胺類神經(jīng)遞質(zhì)紊亂、下丘腦-垂體-腎上腺(hypothamic-pituitary-adrenal,HPA)軸功能紊亂、神經(jīng)營養(yǎng)因子等學(xué)說。中醫(yī)認(rèn)為情志失調(diào)、肝郁氣滯為誘導(dǎo)抑郁癥發(fā)生的重要因素。五臟中肝主疏泄，故肝為郁證之本臟，然非獨(dú)肝可致郁，早在《素問·六元正紀(jì)大論》便提出了“五郁”之說，如“土氣郁而發(fā)作時……金氣郁而發(fā)作時……木氣郁而發(fā)作時……水氣郁而發(fā)作時……火氣郁而發(fā)作時。”明代醫(yī)家孫一奎在《赤水玄珠·郁證門》里總結(jié)提出了心肝脾肺腎五臟之郁。故五臟皆可致郁。

細(xì)胞因子學(xué)說于1991年被Smith[1]提出，該學(xué)說推測炎癥反應(yīng)可能是誘導(dǎo)抑郁發(fā)生發(fā)展的關(guān)鍵因素。腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor- α，TNF-α)是炎癥細(xì)胞因子的重要成員，其也參與了抑郁癥的生理病理過程[2, 3]。近年來，學(xué)者們在TNF-α與抑郁的相關(guān)性研究上做了大量研究。TNF-α影響抑郁發(fā)展的進(jìn)程，并在該過程中發(fā)揮很大作用。目前研究發(fā)現(xiàn)TNF-α可通過影響或激活-Jun氨基端激酶(c-Jun-NH2-terminal kinase， JNK)、核轉(zhuǎn)錄因子-κB(nuclear factor kappa B，NF-κB)、吲哚胺2,3二氧化酶(indoleamine2,3 dioxygenas-e，IDO)、HPA軸、五羥色胺(5-hydroxytryptamine，5-HT)等進(jìn)而影響抑郁的發(fā)生發(fā)展。中醫(yī)藥具有直接、間接或協(xié)同治療作用，眾多研究顯示，中醫(yī)藥對抑郁癥中TNF-α表達(dá)有顯著的影響。

1 TNF-α影響抑郁癥

1.1 TNF-α與抑郁癥TNF-α是炎癥細(xì)胞因子的重要成員之一，活化后的巨噬細(xì)胞、單核細(xì)胞、部分T細(xì)胞、NK細(xì)胞等都可以合成TNF-α[4]。其參與炎癥反應(yīng)，而炎癥是誘導(dǎo)抑郁發(fā)生的重要因素之一。近年研究發(fā)現(xiàn)，TNF-α在體內(nèi)可誘導(dǎo)小鼠產(chǎn)生抑郁樣行為[3]，且TNF-α的表達(dá)水平與抑郁程度成正相關(guān)性[5～7]，而用TNF-α單克隆抗體英夫利昔能完全阻斷慢性應(yīng)激引起的TNF-α蛋白表達(dá)升高，以及明顯拮抗小鼠抑郁樣行為[2]。

1.2 TNF-α激活JNK與抑郁癥JNK是一種核內(nèi)轉(zhuǎn)錄因子，其是細(xì)胞調(diào)節(jié)多種生理病理過程中的重要靶點(diǎn)，其在應(yīng)激反應(yīng)、炎癥反應(yīng)、細(xì)胞凋亡等多種疾病的發(fā)生發(fā)展中占據(jù)重要位置，可被TNF-α激活[8]。TNF-α激活JNK信號通路后可能影響抑郁的發(fā)展進(jìn)程。JNK參與調(diào)控TNF-α以及其受體(tumor necrosis factor receptor，TNFR)的分泌[9]，而TNF-α可激活JNK信號通路，進(jìn)而促進(jìn)細(xì)胞凋亡[10]。研究表明，JNK的激活與抑郁的發(fā)生有關(guān)[11]，其參與抑郁過程可能與其介導(dǎo)炎癥和細(xì)胞凋亡相關(guān)。應(yīng)激刺激可活化JNK引起神經(jīng)元凋亡[11～13]，而抑郁的發(fā)生發(fā)展過程與神經(jīng)元的凋亡緊密相關(guān)，神經(jīng)凋亡是神經(jīng)退行病變的基礎(chǔ)[14]。

1.3 TNF-α激活NF-κB與抑郁癥NF-κB是由兩個單體組成的二聚體轉(zhuǎn)錄因子家族，幾乎所有哺乳動物細(xì)胞都有表達(dá)，其可被 TNF-α激活。資料顯示，TNF-α通過腫瘤壞死因子受體導(dǎo)轉(zhuǎn)，激活NF-κB信號通路，促使淋巴內(nèi)轉(zhuǎn)錄因子復(fù)合物解離，釋放出轉(zhuǎn)錄因子NF-κB，進(jìn)入細(xì)胞核，調(diào)控多種基因的表達(dá)(如TNF-α因子等)[4, 15, 16]。NF-κB激活與抑郁相關(guān)，Pesarico等[17]發(fā)現(xiàn)刺激小鼠抑郁后，NF-κB 信號通路提示被激活，而用抗抑郁藥物治療后，小鼠抑郁行為減輕的同時，NF-κB信號通路被明顯抑制[18]。相關(guān)研究顯示，NF-κB與炎癥因子間是雙向調(diào)節(jié)作用，其被炎癥因子激活后，反過來促進(jìn)炎癥因子的基因表達(dá)[19]。張海娜等[20]實(shí)驗(yàn)用脂多糖(LPS)誘導(dǎo)小鼠出現(xiàn)抑郁行為，小鼠前額葉皮層的 NF-κB被激活，促使NF-κB 表達(dá)明顯上調(diào)，進(jìn)而促進(jìn)TNF-α 炎癥因子表達(dá)水平的顯著上升，而用抗抑郁藥辛伐他丁抗抑郁的過程中抑制NF-κB 信號通路，進(jìn)而引起腦內(nèi)TNF-α炎癥因子的表達(dá)水平明顯下降。

1.4 TNF-α激活I(lǐng)DO與抑郁癥IDO是一種單體酶，內(nèi)含亞鐵血紅素。IDO是肝臟組織以外唯一能催化色氨酸(Trp)裂解，隨犬尿氨酸(kynurenine，KYN)代謝通路的唯一限速酶[21]。TNF-α是IDO的強(qiáng)活化劑，應(yīng)激后老鼠體內(nèi)TNF-α表達(dá)水平上升，進(jìn)而引起IDO的表達(dá)水平上調(diào)，而用TNF-α的阻斷劑(英夫利昔)能完全阻斷應(yīng)激引起的TNF-α表達(dá)增加，與此同時阻斷了IDO的表達(dá)上升[22, 23]。IDO 被TNF-α等因子過度激活后，促使Trp大量代謝為KYN，一方面引起色氨酸含量降低[24, 25]，即5-羥色胺(5-HT)的合成原料大大減少，導(dǎo)致5-HT合成不足，腦內(nèi)含量減少，最終誘導(dǎo)抑郁的發(fā)生[26～30]；另一方面這一代謝過程產(chǎn)生大量的神經(jīng)毒性物質(zhì)如犬尿喹啉酸，喹啉酸和3-羥基犬尿氨等引起神經(jīng)元損害[31, 32]，而神經(jīng)損害也是引起抑郁的關(guān)鍵因素之一。杜青等[33]研究發(fā)現(xiàn)抑郁的產(chǎn)生跟應(yīng)激后腦組織TNF-a-IDO-5-HT信號通路的活化密切相關(guān)，該通路的激活，引起單胺類神經(jīng)遞質(zhì)(5-HT、DA、NE)的表達(dá)水平明顯降低，以及增加了神經(jīng)毒性，最終誘導(dǎo)了抑郁。

1.5 TNF-α影響HPA軸與抑郁癥HPA軸是體內(nèi)把中樞神經(jīng)系統(tǒng)和內(nèi)分泌系統(tǒng)連接起來的生理應(yīng)激反應(yīng)系統(tǒng)[34]，其具有負(fù)反饋調(diào)節(jié)機(jī)制[35, 36]。抑郁癥的發(fā)病機(jī)制與HPA 軸的紊亂有關(guān)[37]。HPA 軸可被炎癥因子激活，致使糖皮質(zhì)激素的含量升高，引發(fā)抑郁癥[38]。研究表明，TNF-α可活化促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素(corticotropin releasing hor-mone,CRH)，造成促腎上腺皮質(zhì)激素(adrenocorti-cotrophic hormone，ACTH)與糖皮質(zhì)類固醇(glucocorticosteroid，GCS)含量上調(diào)，進(jìn)而刺激HPA 軸過度興奮，造成負(fù)反饋失調(diào)，從而誘發(fā)抑郁[39]。另應(yīng)激下腦內(nèi)小膠質(zhì)細(xì)胞分泌TNF-α等，引起神經(jīng)炎癥反應(yīng)，刺激HPA軸，造成HPA軸的負(fù)反饋調(diào)節(jié)障礙，進(jìn)而引起HPA軸過度持續(xù)激活，造成5-HT的含量下降，從而誘導(dǎo)抑郁[40, 41]。

1.6 TNF-α影響5-HT與抑郁癥5-羥色胺(5-HT)是腦內(nèi)非常重要的一種單胺類神經(jīng)遞質(zhì)，其在體內(nèi)的含量降低或其受體異常均可誘導(dǎo)抑郁的發(fā)生。相關(guān)研究表明TNF-α的表達(dá)水平能影響5-HT 的含量，抑郁癥患者體內(nèi)血清TNF-α顯著升高，而血小板5-HT含量卻明顯減少[42]，而用抗抑郁藥治療后5-HT含量明顯上調(diào)，TNF-α表達(dá)水平明顯降低[43, 44]，這說明TNF-α有可能直接或間接作用于5-HT，進(jìn)而引起抑郁的發(fā)生。另TNF-α可通過激活I(lǐng)DO的活性來間接作用5-HT，進(jìn)而引起5-HT的缺乏，從而誘導(dǎo)抑郁的發(fā)生發(fā)展。

2 TNF-α與抑郁癥的中醫(yī)藥研究

抑郁癥伴隨著炎癥的發(fā)生，而中醫(yī)藥對抑郁癥有顯著的治療作用，這可能與調(diào)節(jié)免疫有關(guān)，TNF-α是與免疫密切相關(guān)的炎癥細(xì)胞因子，其在體內(nèi)表達(dá)含量的變化影響抑郁的進(jìn)程。中醫(yī)認(rèn)為五臟皆可致郁，故從五臟角度治療抑郁癥，能取到良好療效。肝為郁之本臟，故在治療上大多醫(yī)者從肝論治，療效也尤為顯著，如劉遠(yuǎn)征等[44, 45]實(shí)驗(yàn)也證明，用疏肝理氣之中藥柴胡疏肝散能顯著下調(diào)了大鼠體內(nèi)TNF-α的表達(dá)，以及明顯改善抑郁行為。心主神明，而脾胃為后天之本，充養(yǎng)血脈，故心脾失養(yǎng)也是致郁的重要因素，有醫(yī)者從心脾論治，亦可收獲良好療效，如胡燕[46]研究發(fā)現(xiàn)，用養(yǎng)心補(bǔ)脾中藥甘麥大棗湯能顯著抑制小鼠體內(nèi)的TNF-α的過度分泌，及減輕小鼠抑郁行為。也有醫(yī)者從肝脾角度論治者，如金鐘曄[47]用疏肝健脾之中藥逍遙散亦可降低血清中TNF-α的表達(dá)和改善抑郁表現(xiàn)。亦有從補(bǔ)陽疏肝角度論治者，如薛紅莉等[48]用疏肝補(bǔ)心腎之陽的方藥——真武湯合逍遙散降低了TNT-α的含量以及改善抑郁和心衰的癥狀。除此外仍有從心肺角度論治者，如諸葛葉婷[49]從心肺角度，用中藥加味百合地黃湯可改善干燥綜合征抑郁癥患者的抑郁表現(xiàn)。

3 小結(jié)

TNF-α是抑郁癥過程中的一個病理產(chǎn)物亦是導(dǎo)致或加重抑郁的一個重要因素。任何一個疾病的發(fā)展都跟體內(nèi)復(fù)雜的級聯(lián)反應(yīng)密切相關(guān)，TNF-α可能是通過多條路徑直接或間接參與抑郁癥的發(fā)展進(jìn)程。中醫(yī)藥具有多靶向和協(xié)同作用，能提高身體免疫能力，其直接或間接影響體內(nèi)TNF-α的表達(dá)，進(jìn)而減輕抑郁行為。中醫(yī)藥是祖國醫(yī)藥的瑰寶，具有價(jià)廉效宏，多靶向綜合治療的特點(diǎn)，而TNF-α可能是導(dǎo)致抑郁病理的級聯(lián)反應(yīng)鏈中的關(guān)鍵因子之一，若以此為靶向，用中醫(yī)藥來影響或切斷其中的級聯(lián)反應(yīng)，以達(dá)到減緩、甚至終止抑郁這一疾病鏈的繼續(xù)發(fā)展，從而達(dá)到預(yù)防或治療抑郁的作用。深入這方面的研究，挖掘中醫(yī)藥對抑郁癥病理機(jī)理的作用機(jī)制，有利于中醫(yī)藥的研發(fā)，以及提高中醫(yī)藥治療與預(yù)防抑郁癥的水平。