楊 霞 趙 琳

(昆明醫(yī)科大學第二附屬醫(yī)院兒科,云南省昆明市 650101,電子郵箱：1324705277@qq.com)

【提要】 維生素D是一類脂溶性維生素，是機體重要的類固醇激素。維生素D缺乏不僅會引起佝僂病，還會對人體內分泌、呼吸、心血管、免疫、消化等系統(tǒng)產生影響。遺傳是影響維生素D水平的主要因素之一，維生素D轉運、代謝通路中相關基因多態(tài)性與維生素D水平和疾病易感性是當前科學研究的熱點。本文就近年來維生素D相關基因多態(tài)性研究進展進行綜述。

維生素D不僅是脂溶性維生素，還是機體重要的類固醇激素，它通過內分泌、自分泌及旁分泌方式發(fā)揮廣泛的生理作用，在機體鈣磷代謝及內分泌、呼吸、循環(huán)、免疫系統(tǒng)中發(fā)揮重要作用。維生素D進入肝臟后，被25-羥化酶(CYP2R1，CYP27A1，CYP3A4基因編碼)轉化成25-羥基維生素D[25-hydroxyvitamin D，25(OH)D]，因25(OH)D生物學活性低，在血液中需與維生素D結合蛋白(GC基因編碼)結合而被轉運至腎臟，其在腎臟1-α羥化酶(CYP27B1基因編碼)作用下轉化成維生素D的活性形式1,25-二羥維生素D[1，25-hydroxyvitamin D，1,25(OH)2D]，1,25(OH)2D與維生素D受體結合后可發(fā)揮多種生物學作用，而25(OH)D和1,25(OH)2D被24-羥化酶(CYP24A1基因編碼)降解排出體外，以保護靶器官或組織免受過量維生素D信號傳導[1]。非遺傳因素及遺傳因素是決定人體維生素D水平的兩個因素，非遺傳因素包括孕母營養(yǎng)、疾病藥物、人種、膚色、日照、喂養(yǎng)、維生素D補充等[2]。近年來維生素D轉運、代謝通路中相關基因多態(tài)性與維生素D水平和疾病易感性成為研究的熱點。本文就近年維生素D相關基因多態(tài)性的研究進展進行綜述。

1 維生素D受體基因

維生素D受體(vitamin D receptor,VDR)廣泛分布于全身器官、組織、細胞中，其與配體結合后能產生一系列信號通路，參與許多靶基因的調控，在細胞分化及生長、程序性細胞死亡、血管生成、炎癥、免疫反應中發(fā)揮作用[3]。VDR基因位于染色體12q13.11，VDR信號通路中單核苷酸多態(tài)性(single nucleotide polymorphism,SNP)研究最為廣泛的是ApaI、BsmI、FokI和TaqI。ApaI與BsmI均位于VDR基因內含子8，SNP位點分別為rs7975232、rs1544410，有研究認為二者并不影響VDR mRNA和蛋白質的含量，但可促進VDR mRNA的穩(wěn)定性和轉錄活性，增加維生素D受體的活性[4]。FokI位于VDR基因外顯子2，SNP位點為rs2228570，能編碼產生大小、活性不同的蛋白質；TaqI位于VDR基因外顯子9，SNP位點為rs731236；TaqI多態(tài)性使得VDR基因的第352個密碼子出現(xiàn)ATC-ATT突變，然而突變前后的密碼子均編碼異亮氨酸，因此并不影響VDR的氨基酸序列[5]。其他VDR基因SNP位點有Cdx2(rs11568820)、rs7970314,rs7976091、rs2238136、rs10783219。VDR基因多態(tài)性分布情況在不同人種、民族、地區(qū)間存在不同程度的差異，其中rs10783219被發(fā)現(xiàn)與西班牙裔人群的25(OH)D水平相關[1]。VDR基因的SNP在維生素D轉運和代謝途徑中與嚴重呼吸道合胞病毒感染、結核、哮喘、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、結直腸腫瘤、自身免疫性甲狀腺疾病、黑色素瘤、牙周炎、腎細胞腫瘤、痛風、多發(fā)性硬化、艾滋病、帕金森病等疾病易感性有關[1,5-7]。

2 GC基因

GC基因是兩個常染色體共顯性等位基因GC1和GC2的產物，位于染色體4q13.3。GC基因編碼維生素D結合蛋白(vitamin D binding protein,DBP)，大部分維生素D代謝物主要與DBP結合后，被轉運至不同的靶器官和組織。研究表明維生素D代謝物的濃度與血清DBP水平呈正相關[8]。

Ahn等[9]研究結果顯示，GC基因SNP(rs2282679、rs4588、rs7041、rs1155563)與25(OH)D水平呈負相關，rs12512631與25(OH)D水平呈負相關，而rs1155563與rs2282679、rs7041高度連鎖不平衡。Wang等[10]研究結果顯示，GC基因SNP rs2282679與25(OH)D水平呈負相關，同時發(fā)現(xiàn)GC基因SNP rs17467825、rs2298850與25(OH)D水平呈負相關，rs2282679和rs7041、rs1155563連鎖不平衡；rs2298850與rs4588高度連鎖不平衡。Jiang等[11]發(fā)現(xiàn)，GC基因SNP rs2282679與25(OH)D水平呈負相關。在維生素D代謝和運輸途徑中GC基因rs7041及rs4588多態(tài)性與乳腺癌、慢性阻塞性肺疾病、肝細胞癌、肺癌、結核易感性有關，rs1155563和rs17467825高度連鎖不平衡，二者均與慢性阻塞性肺疾病有關[1]。

3 DHCR7/NADSYNI基因

DHCR7編碼7-脫氫膽固醇還原酶，催化7-脫氫膽固醇轉化為膽固醇，即25(OH)D的前體。DHCR7/NADSYNI基因位于染色體11q13.4，分子大小為55 kDa，包含475個氨基酸。NADSYNI編碼煙酰胺腺嘌呤二核苷酸(nicotinamide adenine dinucleotide,NAD)合成酶1的合成，NAD合成酶1是催化NAD生物合成的最終步驟[12]。

Prabhu等[13]研究發(fā)現(xiàn)，DHCR7/NADSYN1基因的SNP對維生素D水平的作用不一致，其中當研究樣本量大于2 000例時，最小等位基因與較低的25(OH)D水平相關，當研究樣本量小于2 000例時，最小等位基因與25(OH)D水平無關。Ahn等[9]研究發(fā)現(xiàn)DHCR7/NADSYN1基因rs3829251與25(OH)D水平呈負相關。還有研究發(fā)現(xiàn)，DHCR7/NADSYN1基因rs12800438與25(OH)D水平呈負相關；rs4945008、rs4944957、rs12785878、rs7944926、rs3794060與25(OH)D水平呈負相關，其中rs4945008、rs4944957、rs3794060與rs12785878高度連鎖不平衡[1,10]。Jiang等[11]研究發(fā)現(xiàn)，DHCR7/NADSYN1基因rs12785878與25(OH)D水平呈負相關。Alloza等[14]研究發(fā)現(xiàn)，在維生素D轉運和代謝途徑中，DHCR7基因rs12785878多態(tài)性與多發(fā)性硬化易感性有關。

4 CYP基因

食物和皮膚來源的維生素D缺乏活性，CYP2R1、CYP3A4和CYP27A1編碼25羥化細胞色素P450酶，使維生素D在肝臟轉換為具有生物活性的25(OH)D。CYP2R1位于染色體11p15.2，研究發(fā)現(xiàn)，CYP2R1基因SNP位點rs2060793、rs10741657、rs7116978、rs10500804、rs1993116、rs12794714與25(OH)D水平呈負相關[9-10]。Jiang等[15]研究也證實了CYP2R1(rs10741657)與25(OH)D水平相關，且CRP2R1(rs117913124)是影響25(OH)D水平的獨立因素。CYP3A4位于染色體7q21.1，CYP3A4基因rs2740574多態(tài)性與前列腺癌易感性有關[16]。CYP27A1位于染色體2q35，在維生素D代謝和轉運途徑中，CYP27A1基因rs17470271多態(tài)性與哮喘易感性有關[17]。

CYP24A1位于染色體20q13.2，其編碼24羥化細胞色素P450酶，可將25(OH)D和1,25(OH)2D分別降解為24,25(OH)2D和1,24,25(OH)3D，從而維持血清25(OH)D和1,25(OH)2D的動態(tài)平衡。Wang等[10]研究發(fā)現(xiàn)CYP24A1(rs6013897)與25(OH)D水平呈負相關。Jiang等[11]研究發(fā)現(xiàn)CYP24A1(rs17216707)與25(OH)D水平呈負相關。Jolliffe[1]等研究發(fā)現(xiàn)，在維生素D代謝和轉運途徑中，CYP24A1基因的rs2762934多態(tài)性與年齡相關性黃斑變性有關，CYP24A1基因的rs2762939多態(tài)性與冠狀動脈鈣化有關。

CYP27B1位于染色體12q14.1，其編碼對25(OH)D的1-α-羥基化進行催化的線粒體細胞色素P450酶，在腎臟羥化后的25(OH)D才能形成活性較高的1,25(OH)2D。研究發(fā)現(xiàn)CYP27B1(rs118204009)與1,25(OH)2D水平呈負相關，其可導致CYP27B1功能完全喪失[18]。在維生素D代謝和運輸途徑中，CYP27B1基因rs10877012多態(tài)性與自身免疫性Addison病、丙型肝炎易感性有關[19]，CYP27B1基因rs4646537多態(tài)性與高血壓易感性有關[20]。

5 其他基因

視黃酸X受體α(retinoid X receptor α,RXRα)位于染色體9q34.3，RXRα基因編碼的產物異源二聚體視黃酸X與VDR結合，介導維生素D的生物學作用。Hibler等[21]研究發(fā)現(xiàn)，25(OH)D濃度隨RXRα(rs9409929)等位基因A的復制增加而增加。在維生素D代謝和運輸途徑中，RXRα(rs7861779)的A等位基因可增加結腸直腸腫瘤風險[1]。

脂蛋白相關受體2位于染色體4q35.1，其與cubilin通過受體介導的內吞作用參與腎臟重吸收25(OH)D。在維生素D代謝和運輸途徑中，脂蛋白相關受體2的rs3755166多態(tài)性可增加我國漢族人群阿爾茨海默病的易感性[1]。cubilin是一種外周膜蛋白，位于染色體10p12.31，分子量為460 kDa，在腎臟近端小管、腸道上皮和胎盤等多種組織中均有表達。cubilin通過內吞作用參與腎臟重吸收25(OH)D-DBP復合物，若cubilin功能缺陷，尿中25(OH)D丟失增加。在維生素D代謝和運輸途徑中，cubilin基因rs3740165多態(tài)性可增加Ⅰ型糖尿病易感性[22]。

2018年Jiang等的GWAS Meta分析發(fā)現(xiàn)了兩個新的SNP位點，這也是研究者們首次在維生素D代謝通路外發(fā)現(xiàn)了影響血清25(OH)D濃度的新的基因位點[11]。AMDHD1位于12號染色體，SNP位點為rs10745742；SEC23A是SEC23同系物A，是外殼蛋白復合物Ⅱ的組分，編碼SEC23亞家族的成員，其位于14號染色體，SNP位點為rs8018720。在真核細胞中，SEC23A分泌蛋白在內質網(wǎng)中合成，包裝成外殼蛋白復合物Ⅱ包被的囊泡，并運輸至高爾基體。作為外殼蛋白復合物Ⅱ復合體的一部分，SEC23在促進內質網(wǎng)-高爾基體蛋白運輸中發(fā)揮重要作用。研究顯示，SEC23A突變導致膠原分泌缺陷，與顱縫發(fā)育不良有關，且AMDHD1基因編碼參與組氨酸、賴氨酸、苯丙氨酸、酪氨酸、脯氨酸和色氨酸分解代謝途徑，AMDHD1突變與非典型脂肪瘤相關[11]。

GC(rs2282679)、NADSYN1/DHCR7(rs12785878)、CYP2R1(rs10741657)、CYP24A1(rs17216707) 在調控循環(huán)25(OH)D濃度中發(fā)揮重要作用，是由于這4個易感基因位點位于或接近維生素D合成、轉運和降解的基因編碼區(qū)[15]。

綜上所述，維生素D在疾病易感性、預防和治療中發(fā)揮重要作用，但今后仍需要更大規(guī)模的研究來發(fā)現(xiàn)其他的維生素D基因SNP位點，并探討基因變異和基因-基因相互作用對血清25(OH)D的作用。