曾小峰 王立

【摘要】

原發(fā)性干燥綜合征是一種主要累及外分泌腺的自身免疫性疾病，也常伴有肌肉骨骼、神經(jīng)系統(tǒng)、肺、腎、血液系統(tǒng)等多系統(tǒng)損傷。其臨床表現(xiàn)多樣，表達(dá)譜寬，治療取決于病情輕重及器官累及情況。局部外分泌腺干燥癥可加強(qiáng)患者教育、改善環(huán)境、使用局部藥物等，嚴(yán)重器官受累需糖皮質(zhì)激素和（或）免疫抑制劑等治療。近年來，生物制劑治療難治及復(fù)發(fā)患者取得了初步療效，但仍需大樣本隨機(jī)對照試驗(yàn)研究確定長期有效性。

【關(guān)鍵詞】

干燥綜合征；自身免疫性疾?。簧镏苿?/p>

原發(fā)性干燥綜合征（primary Sjogren syndrome，PSS）是一種慢性進(jìn)展性自身免疫性疾病，主要表現(xiàn)為外分泌腺的干燥癥，以及肌肉骨骼、神經(jīng)系統(tǒng)、肺臟、腎臟、血液系統(tǒng)等多系統(tǒng)損傷。PSS臨床表現(xiàn)異質(zhì)性強(qiáng)，表達(dá)譜寬，因此，PSS的治療很難達(dá)成共識，主要取決于患者病情輕重及腺外臟器累及情況。

1 局部治療

多數(shù)PSS患者主要表現(xiàn)為口干、眼干等局部癥狀，部分合并高球蛋白血癥，無重要器官受累。很多患者長期被嚴(yán)重的局部癥狀困擾，甚至影響生活質(zhì)量。國際治療推薦中，建議進(jìn)行積極的局部治療，并可針對不同患者選擇相對有效的藥物。

1.1 口干癥 唾液是維持口腔衛(wèi)生的重要成分，有潤滑、緩沖、抗菌等作用，唾液缺乏可導(dǎo)致齲齒、口腔念珠菌感染等，建議定期進(jìn)行口腔健康監(jiān)測、保健，預(yù)防牙周疾病。輕度口干癥可使用唾液替代物、潤滑劑，或通過咀嚼口香糖等機(jī)械性方法刺激唾液分泌。建議使用含氟制劑（漱口水或每半年涂氟）預(yù)防齲齒[1]。中重度口干癥患者若無禁忌癥可口服毒蕈堿受體激動劑如毛果蕓香堿或西維美林等藥物增加唾液分泌，國內(nèi)常用的是茴三硫。生物制劑中僅有利妥昔（CD20）單抗可改善早期患者的口干[2]。

1.2 眼干癥 PSS患者易發(fā)干燥性角結(jié)膜炎。預(yù)防措施包括改善環(huán)境及不良生活習(xí)慣、避免使用減少眼淚產(chǎn)生的全身用藥及良好的眼瞼周圍衛(wèi)生等，這些措施可緩解輕度及間歇性癥狀。當(dāng)這些措施無效時，則可選擇人工淚液（如不含防腐劑的透明質(zhì)酸人工淚液）每日至少2次。中重度干眼癥患者易發(fā)眼表炎癥，可使用抗炎滴眼液。另外，外用0.05%或0.1%的環(huán)孢素滴眼液對中重度干眼癥也有效。瞼板腺功能障礙的患者，可使用含脂質(zhì)成分的人工淚液、溫敷按摩、外用阿奇霉素、脂質(zhì)體噴霧或口服多西環(huán)素及全身抗炎藥物、眼瞼手術(shù)等治療方法[3]。生物制劑中僅利妥昔單抗可以改善干眼癥。

2 全身治療的用藥選擇及治療強(qiáng)度

出現(xiàn)系統(tǒng)受累的PSS患者累及器官不同、臨床表現(xiàn)不同、嚴(yán)重程度不同、病情進(jìn)展速度不同，治療時機(jī)和強(qiáng)度的選擇也不同。需要在治療前或同時（如病情發(fā)展迅速者）充分評估器官受累程度，根據(jù)不同情況制定不同的“個性化”精準(zhǔn)治療方案。

2.1 乏力 乏力是很多PSS患者共同的非特異性表現(xiàn)，但改善困難，多數(shù)藥物被證實(shí)對PSS患者的乏力無效，包括羥氯喹（HCQ）[4]、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）抑制劑、BAFF拮抗劑等（Belimumab）。

2.2 腺體受累 PSS患者出現(xiàn)腺體腫痛需警惕結(jié)節(jié)病、IgG4相關(guān)疾病、淋巴瘤及其他腺體腫瘤等。如單純唾液腺腫痛而無膿腫形成，可選擇非甾體類抗炎藥（NSAIDs）或短期的糖皮質(zhì)激素治療。若出現(xiàn)慢性復(fù)發(fā)性阻塞性涎腺炎，還需借助口腔外科的微創(chuàng)內(nèi)鏡或機(jī)械擴(kuò)張疏通導(dǎo)管[5]，并導(dǎo)管內(nèi)用糖皮質(zhì)激素；還可以注射A型肉毒毒素。難治性病變可考慮手術(shù)切除。

2.3 關(guān)節(jié)痛及關(guān)節(jié)炎 一半以上的PSS患者會出現(xiàn)關(guān)節(jié)癥狀，輕者可使用NSAIDs對癥，重者可選擇HCQ、甲氨蝶呤（MTX）、來氟米特（LEF）、雷公藤多甙及小劑量糖皮質(zhì)激素[6]。

2.4 皮膚表現(xiàn) 環(huán)形紅斑可局部使用糖皮質(zhì)激素治療，必要時全身使用糖皮質(zhì)激素。HCQ和氯喹[7]、MTX也有效，另外，硫唑嘌呤（AZA）、氨苯砜、沙利度胺、霉酚酸酯（MMF）也可用于治療難治型環(huán)形紅斑。較重的血管炎樣皮疹，如紫癜、皮膚潰瘍、壞疽、微梗死、蕁麻疹樣皮疹等，多提示內(nèi)臟可能也有血管炎病變，預(yù)后較差，治療可相對積極，故可給予全身糖皮質(zhì)激素治療，并合用AZA、MMF或MTX等免疫抑制劑。

2.5 肺臟受累 約20%的PSS患者可出現(xiàn)肺臟受累，間質(zhì)性肺疾?。↖LD）常見，輕中度ILD 常不需治療，對于臨床無癥狀、肺臟受累<10%且一氧化碳彌散量（DLCO）>65%的患者建議每半年評估一次胸部CT。重度ILD需使用糖皮質(zhì)激素，并聯(lián)合CTX、AZA、MMF、雷公藤多甙等免疫抑制劑。吡非尼酮等抗纖維化藥物已被批準(zhǔn)用于特發(fā)性肺間質(zhì)纖維化[8]，是否可使PSS的ILD獲益，尚須進(jìn)一步評估。

2.6 腎臟受累 PSS腎臟受累最常見的是小管間質(zhì)病變，以遠(yuǎn)端腎小管受累為主，易導(dǎo)致腎小管酸中毒、低鉀血癥，需長期使用碳酸氫鈉和（或）補(bǔ)充枸櫞酸鉀等電解質(zhì)。也有文獻(xiàn)推薦更積極的治療手段，如使用糖皮質(zhì)激素和（或） MMF等免疫抑制劑等[9]，并不推薦臨床中常用的CTX[10]。若出現(xiàn)膜增生性腎小球腎炎（MPGN）、膜性腎病等小球病變，臨床常參照狼瘡腎炎的治療推薦，如誘導(dǎo)緩解多使用糖皮質(zhì)激素聯(lián)合CTX、環(huán)孢素、他克莫司等免疫抑制劑，AZA、MMF等可作為維持緩解治療。

2.7 肌肉受累 糖皮質(zhì)激素是PSS相關(guān)肌炎的首選用藥，根據(jù)病情輕重選擇用法用量。免疫抑制劑首選MTX，也可使用AZA、MMF、他克莫司或環(huán)孢素、靜脈用丙種球蛋白（IVIG）等，利妥昔單抗也有效[11]。如同時合并ILD，則常選擇CTX、雷公藤多甙等。

2.8 神經(jīng)系統(tǒng)受累 PSS常見的神經(jīng)系統(tǒng)受累表現(xiàn)為周圍神經(jīng)病變，包括感覺神經(jīng)病、神經(jīng)元病、顱神經(jīng)病、自主神經(jīng)病等，根據(jù)嚴(yán)重程度可給予IVIG和（或）糖皮質(zhì)激素（MP 500～1000mg/d沖擊3～5d或潑尼松1mg/kg 4～8周）治療[12]。對周圍神經(jīng)病變療效較好的免疫抑制劑是CTX，AZA、MMF等可作為維持緩解用藥，利妥昔單抗的證據(jù)不確切，血漿置換可用于頑固患者。

PSS如出現(xiàn)視神經(jīng)脊髓炎（NMO）、多發(fā)性硬化（MS）等中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累，由于致殘率高，治療需更加積極?？蛇x擇大劑量糖皮質(zhì)激素，并同時給予免疫抑制劑治療，CTX也可作為首選，MMF或AZA可用于維持緩解，重癥患者還可考慮血漿置換、利妥昔單抗等。AQP4抗體陽性的患者需長期隨診，防止復(fù)發(fā)[13]。

2.9 血液系統(tǒng)受累 輕度血液系統(tǒng)受累可隨診觀察，重者若出現(xiàn)嚴(yán)重溶血性貧血、血小板減少性紫癜等，治療常選擇糖皮質(zhì)激素、IVIG，并聯(lián)合環(huán)孢素或他克莫司等免疫抑制劑，MMF、CTX也可作為二線治療，難治性患者可嘗試?yán)孜魡慰埂?/p>

2.10 冷球蛋白血癥 PSS導(dǎo)致的冷球蛋白血癥輕者可僅有紫癜、雷諾現(xiàn)象、關(guān)節(jié)痛等，重者可出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)受累、皮膚血管炎、MPGN 等，甚至危及生命。重癥患者可使用糖皮質(zhì)激素（必要時沖擊）、CTX、血漿置換、利妥昔單抗、AZA、MMF 等聯(lián)合治療[14]。

3 相關(guān)生物制劑在PSS治療中的地位

由于PSS的發(fā)病機(jī)制中，B淋巴細(xì)胞起到重要作用，近年來針對難治性PSS患者，以B細(xì)胞為主要靶點(diǎn)的利妥昔單抗越來越被重視，但目前認(rèn)為其主要作用是維持緩解、減少復(fù)發(fā)，而不是誘導(dǎo)緩解、改善急癥。如SLE導(dǎo)致的難治型血小板減少性紫癜，北京協(xié)和醫(yī)院風(fēng)濕免疫科在國際上首次報道，小劑量的利妥昔單抗（100mg/周，共4周）療效顯著[15]，且可有較長的維持穩(wěn)定，該方案同樣適用于PSS患者（結(jié)果尚未發(fā)表）。PSS導(dǎo)致的復(fù)發(fā)型NMO，標(biāo)準(zhǔn)的利妥昔單抗方案[375mg/（m2·周），共4周]能起到減少復(fù)發(fā)的作用[16]。相關(guān)的大規(guī)模RCT研究仍在進(jìn)行中，在最后結(jié)果分析得出之前，利妥昔單抗暫不具備PSS治療的適應(yīng)征，除非難治性患者無其他選擇的情況。關(guān)于其他的生物制劑，TNF拮抗劑已被證實(shí)無效，另外的新型生物制劑包括針對IL-6、CTLA4、CD22、CD40、BAFF、ICOSL、CD11a、LTβR及PI3Kδ等靶點(diǎn)的藥物，目前尚處于臨床試驗(yàn)階段，需要進(jìn)一步的試驗(yàn)結(jié)果證實(shí)[17]。

綜上所述，PSS的治療雖已有地區(qū)性的治療推薦[18]，但目前全球范圍內(nèi)并無公認(rèn)而統(tǒng)一的共識或指南，基于RCT的證據(jù)也偏少，多依靠臨床醫(yī)生的經(jīng)驗(yàn)選擇。PSS臨床表現(xiàn)多樣，異質(zhì)性強(qiáng)，臨床醫(yī)生需重視患者的主觀癥狀，并全面評價患者的病情、器官受累輕重程度，有針對性的選擇不同治療方案，輕癥患者僅需局部治療，中重癥患者則需全身激素、免疫抑制劑治療，危重癥、難治復(fù)發(fā)型患者甚至需要激素沖擊、血漿置換和（或）利妥昔單抗等治療。正確的個性化治療的目的在于，挽救并維持器官功能、緩解臨床癥狀，并盡量減少藥物副反應(yīng)，提高患者生活質(zhì)量，改善長期預(yù)后。

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