費(fèi)劍鋒， 陽青松， 陸建平

前列腺癌是常見的泌尿系惡性腫瘤，近年來發(fā)病率不斷上升，2015年美國統(tǒng)計(jì)前列腺癌位居男性惡性腫瘤第1位，死亡率位居第2位[1]。因人口老齡化及生活方式西化等因素，我國前列腺癌的發(fā)病率逐年上升，近年的發(fā)病趨勢已經(jīng)超過歐美國家，國家腫瘤中心統(tǒng)計(jì)的上海市男性惡性腫瘤中，前列腺癌發(fā)病率位居第4位，死亡率第6位[2]。

大多數(shù)的前列腺癌是一種緩慢生長的惡性腫瘤，隨腫瘤逐步進(jìn)展可突破包膜，侵犯精囊、膀胱及直腸等，同時(shí)也會(huì)出現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及血行轉(zhuǎn)移，淋巴結(jié)的轉(zhuǎn)移以盆腔局部轉(zhuǎn)移常見；血行轉(zhuǎn)移好發(fā)于骨骼系統(tǒng)，尤其是中軸骨，當(dāng)然也會(huì)出現(xiàn)肝、肺、胸膜、腎上腺等部位的轉(zhuǎn)移。早期檢測評估轉(zhuǎn)移灶對臨床分期、治療方案的選擇及患者預(yù)后有極為重要意義。

在精準(zhǔn)醫(yī)療高速發(fā)展的今天，不僅要對初診的前列腺癌進(jìn)行分期，還要對治療反應(yīng)進(jìn)行評價(jià)，傳統(tǒng)影像學(xué)(常規(guī)CT、骨掃描)雖然起了重要作用，但仍有諸多限制：通過測量淋巴結(jié)大小及形態(tài)來檢測轉(zhuǎn)移性淋巴結(jié)，診斷效能低下，特別是小淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移[3]，而PET及MRI展示了更加優(yōu)越的前景[4]；骨掃描通過成骨反應(yīng)所致的放射濃聚來檢測骨轉(zhuǎn)移，但退變、損傷及炎癥均可發(fā)生成骨反應(yīng)導(dǎo)致假陽性，因此其特異性不高[5]。本文回顧以往的文獻(xiàn)資料，對各種影像檢查方法評估前列腺癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及骨轉(zhuǎn)移，從機(jī)制、優(yōu)缺點(diǎn)及檢測效能等方面進(jìn)行闡述，以明確最優(yōu)組合，提高診斷效能，指導(dǎo)臨床治療及評估患者預(yù)后。

平面骨掃描及SPECT/CT

骨掃描在過去幾十年內(nèi)一直是評估前列腺癌骨轉(zhuǎn)移最常用的工具。目前應(yīng)用的放射性藥物主要是锝99-亞甲基磷酸鹽(99mTc-MDP)。至今為止，對骨攝取99mTc-MDP的原理尚未完全清楚，一般認(rèn)為該物質(zhì)被骨骼中的羥基磷灰石晶體化學(xué)吸附至其表面，局部的成骨活性、血流量及骨骼攝取的效率是99mTc-MDP攝取的主要影響因素。幾乎所有的前列腺癌骨轉(zhuǎn)移病灶都會(huì)發(fā)生成骨反應(yīng)性改變，因此可通過MDP攝取的濃聚點(diǎn)來檢測前列腺癌骨轉(zhuǎn)移病灶，但假陽性率較高，達(dá)53%[6]。

平面骨掃描無法描述病灶性質(zhì)，也不能提供病灶的解剖信息。SPECT/CT的出現(xiàn)，在一定程度上解決了結(jié)構(gòu)重疊及解剖定位不佳的問題，同時(shí)提供功能信息及形態(tài)信息，減少了可疑診斷，明顯提高了骨掃描的診斷效能，在一項(xiàng)對54例前列腺癌患者的研究中，平面骨掃描檢測出164個(gè)放射濃聚病灶，而SPECT/CT診斷其中152個(gè)病灶為良性[7]。Sharma等[8]對99位前列腺癌患者108個(gè)椎體病灶的研究，平面骨掃描對49個(gè)病灶可疑，而SPECT/CT僅對1個(gè)病灶可疑。在一項(xiàng)針對SPECT無法診斷的53例患者84個(gè)病灶的研究中，SPECT/CT對單獨(dú)SPECT無法明確診斷的腫瘤骨轉(zhuǎn)移病灶的診斷符合率為92.9%[9]。

盡管SPECT/CT較平面骨掃描有很大優(yōu)勢，但骨掃描的本質(zhì)不足仍無徹底改善。一是敏感性尚可，特異性不強(qiáng)，諸多病理性改變?nèi)鐒?chuàng)傷、退變、感染均可導(dǎo)致MDP攝取增高，產(chǎn)生假陽性結(jié)果，臨床上對許多可疑陽性的患者仍需要額外檢查。二是當(dāng)病灶較小或者病灶尚未累及骨皮質(zhì)時(shí)，成骨反應(yīng)的強(qiáng)度不夠，骨掃描無法檢出。三是對治療反應(yīng)的評價(jià)能力有限，不能將治療后病灶愈合過程中的成骨活動(dòng)與病灶進(jìn)展的成骨性活動(dòng)鑒別。

PET

總體上，PET的特異性及敏感性都比較高，但因空間分辨力相對較差，對小于1cm的病灶檢出效能較差。因此，當(dāng)今逐漸將PET與分辨率更高的CT或MRI結(jié)合，既可以提供解剖學(xué)信息，又可以提供功能性信息，從而提高診斷效能。PET/MRI由于設(shè)備受限等原因，臨床研究相對較少，本文主要討論P(yáng)ET/CT。從理論上來說，PET的示蹤劑可以追蹤到任何病理生理途徑，但實(shí)際上PET的許多示蹤劑因生產(chǎn)、價(jià)格及政策等因素使用受限，只有少數(shù)示蹤劑用于檢測前列腺癌轉(zhuǎn)移病灶，一般可分為骨特異性示蹤劑及腫瘤細(xì)胞特異性示蹤劑。臨床上主要使用的示蹤劑有18F-FDG、18F-NaF、11C-膽堿、18F-膽堿及前列腺特異性膜抗原(68Ga-PSMA)。

1.18F-FDG

18F-FDG是應(yīng)用最廣泛的PET示蹤劑，盡管在許多腫瘤中應(yīng)用良好，但在前列腺癌的評估中明顯受限。FDG是一種葡萄糖類似物，被己糖激酶磷酸化，并作為FDG-6-磷酸酶通過葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(GLUT)運(yùn)載進(jìn)入細(xì)胞中。通常，由于GLUT轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白表達(dá)的上調(diào)和己糖激酶活性的增加，大多數(shù)腫瘤表現(xiàn)出葡萄糖代謝增加[10]。而前列腺癌的主要特征是通過非葡萄糖途徑代謝，如脂肪代謝或者果糖代謝，因此前列腺癌的葡萄糖代謝普遍較低[11-12]。

由于前列腺癌的低葡萄糖代謝，文獻(xiàn)研究18F-FDG PET/CT無論是在前列腺癌初診還是治療后生化復(fù)發(fā)時(shí)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及骨轉(zhuǎn)移檢出率均較低。一項(xiàng)對54例前列腺癌患者研究中，病理診斷Gleason評分均不低于8分，術(shù)前均行18F-FDG PET/CT 檢查，其中41例根治術(shù)及淋巴結(jié)清掃，病理證實(shí)11例淋巴結(jié)陽性，但18F-FDG PET/CT只發(fā)現(xiàn)3例，檢出率只有27%[13]。在檢測骨轉(zhuǎn)移灶時(shí)，18F-FDG PET/CT劣勢仍然明顯，在一項(xiàng)對37例前列腺癌患者的研究中，18F-NaF PET/CT 發(fā)現(xiàn)9例轉(zhuǎn)移灶，而18F-FDG PET/CT僅發(fā)現(xiàn)1例[14]。但有研究表明，18F-FDG PET/CT可用于激素抵抗性前列腺癌患者預(yù)后評估，因?yàn)殡S著腫瘤進(jìn)展，18F-FDG攝取明顯增加[15]。

2.18F-NaF

18F-NaF是羥基磷灰石骨晶體中羥基類似物，在50多年前，18F-NaF就開始作為骨特異性示蹤劑，然而由于較高的放射性及較短的半衰期，使用受到限制，99mTc-MDP的出現(xiàn)更使18F-NaF幾乎被完全替代。但在過去10年中，隨著PET/CT的應(yīng)用增加，而99mTc-MDP骨掃描的局限性越來越明顯，18F-NaF又重新開始用于臨床。18F-NaF作為一種骨特異性示蹤劑，其攝取機(jī)制與MDP類似，都是通過化學(xué)吸附至骨基質(zhì)，其攝取量與局部血流量、骨重建以及成骨反應(yīng)有關(guān)。18F-NaF與血漿蛋白結(jié)合較少，能更快地被骨攝取，與傳統(tǒng)的99mTc-MDP相比，18F-NaF的有效放射劑量較高，但由于更小的給藥劑量及更短的半衰期，兩者的實(shí)際輻射劑量幾乎相近。18F-NaF PET/CT擁有更短的掃描時(shí)間以及更高的圖像質(zhì)量，使得18F-NaF更加適用于前列腺癌骨轉(zhuǎn)移的評估。Poulsen等[16]研究結(jié)果表示18F-NaF PET/CT的敏感度明顯高于骨掃描(93% vs 51%)，甚至高于18F-膽堿 PET/CT(93% vs 85%)，但與此相反的是，其特異度明顯低于18F-膽堿 PET/CT(54% vs 91%)。其假陽性結(jié)果大多為退變、炎癥等良性病變，有研究表明采用標(biāo)準(zhǔn)攝取值(SUV)可以在一定程度上區(qū)分惡性病變和良性病變[17]，但這仍然需要更多的研究數(shù)據(jù)來支持。目前因18F-NaF PET/CT成本較高、特異性有限及實(shí)用性不強(qiáng)，尚無法取代99mTc-MDP骨掃描在檢測前列腺癌骨轉(zhuǎn)移中的地位，而且由于18F-NaF為骨特異性示蹤劑，無法檢測淋巴結(jié)及其他臟器等轉(zhuǎn)移，因此并不推薦18F-NaF PET/CT成為常用的檢查。

3.11C-膽堿及18F-膽堿

膽堿是細(xì)胞膜的基礎(chǔ)組成成分，腫瘤細(xì)胞較正常細(xì)胞增殖更快，導(dǎo)致膽堿攝取增加。常用的示蹤劑為11C-膽堿與18F-膽堿。18F-膽堿主要經(jīng)泌尿系排泄，輸尿管及膀胱的生理性活動(dòng)可以導(dǎo)致濃聚灶，影響對前列腺局部及盆腔、腹膜后淋巴結(jié)的觀察。因此相比而言，11C-膽堿更加適用于前列腺癌評估，但11C的半衰期很短(約20min)，因此11C-膽堿的應(yīng)用受到了一定限制，雖然兩者有所不同，但總體的診斷效能相仿[18]。目前大多學(xué)者都認(rèn)為膽堿 PET/CT的診斷效能要超過傳統(tǒng)的影像學(xué)檢查(CT及骨掃描)，但相對擁有DWI序列的MRI，其并沒有明顯的優(yōu)勢。在一項(xiàng)對48例中至高風(fēng)險(xiǎn)前列腺癌患者研究中，分別行腹部-盆腔CT、骨掃描、18F-膽堿 PET/CT檢查，18F-膽堿PET/CT與CT的敏感度、特異度分別為69.2% vs 46.2%、92.3% vs 92.3%，18F-膽堿PET/CT與骨掃描的敏感度、特異度對比分別為100% vs 90%、86.4% vs 77.2%，此外，18F-膽堿PET/CT還改變了33%患者的臨床分期[19]。盡管18F-膽堿PET/CT展示了相對傳統(tǒng)影像學(xué)檢查的優(yōu)越性，但在檢測淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移上，18F-膽堿PET/CT敏感度欠佳，可能與PET/CT對較小淋巴結(jié)的的分辨力不高、淋巴結(jié)對示蹤劑的攝取較少而導(dǎo)致較小的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移難以發(fā)現(xiàn)有關(guān)。一項(xiàng)Meta分析表明，18F-膽堿PET/CT檢測淋巴結(jié)的敏感度與特異度分別為62%(95%CI： 51%～66%)、92%(95%CI：89%～94%)，因此指南并不推薦膽堿PET/CT為前列腺癌患者淋巴結(jié)分期的常規(guī)檢查[20]。

4.68Ga-PSMA

前列腺膜抗原(PSMA)是細(xì)胞膜上的一種跨膜糖蛋白。雖然在神經(jīng)組織、唾液腺、神經(jīng)內(nèi)分泌組織、小腸和腎臟的一些組織中也有表達(dá)，但前列腺的表達(dá)水平至少在其他組織12倍以上，具有高度特異性。當(dāng)前列腺細(xì)胞癌變時(shí)，其表達(dá)水平是正常前列腺細(xì)胞的100～1000倍，而且隨著Gleason評分及臨床分期的增加，其表達(dá)水平會(huì)更高。目前PSMA應(yīng)用最廣泛的的示蹤劑為68Ga-PSMA。新一代68Ga-PSMA具有強(qiáng)結(jié)合親和力、快速的血液清除和低背景活性優(yōu)勢，可獲取高腫瘤-背景對比率的優(yōu)質(zhì)圖像，診斷前列腺癌的特異度可達(dá)94.5%[21]。

68Ga-PSMA作為新型的PET/CT示蹤劑，在有限的研究中展現(xiàn)出了非常高的檢測效能。Pfister等[22]研究表明，在檢測前列腺癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移方面，68Ga-PSMA PET/CT對比18F-膽堿PET/CT的敏感度分別為86.9%、71.2%，特異度大致相仿，符合率分別為91.9%、82.5%。檢測骨轉(zhuǎn)移方面，在一項(xiàng)68Ga-PSMA PET/CT與骨掃描的比較研究中，前者的敏感度及特異度分別為98.7%～100%、88.2%～100%；后者的敏感度和特異度分別為86.7%～89.3%、60.8%～96.1%，明顯優(yōu)于傳統(tǒng)的影像學(xué)檢查[23]。

68Ga-PSMA PET/CT明顯突出的優(yōu)勢是在低PSA水平檢測前列腺癌轉(zhuǎn)移灶。一項(xiàng)248位前列腺癌根治后生化復(fù)發(fā)研究表明[24]，PSMA-PET/CT的總體檢測率為89.5%，在PSA大于2ng/mL、1～2ng/mL，0.5～1ng/mL及0.2～0.5ng/mL四個(gè)水平中的檢出率分別為96.8%、93.0%、72.7%以及57.9%，盡管隨著PSA水平降低檢出率有所下降，但在0.2～0.5ng/mL水平仍然超過50%?；谶@種獨(dú)特的優(yōu)勢，EAU最近更新了應(yīng)用指南，推薦對較低PSA水平并疑有生化復(fù)發(fā)者中應(yīng)用68Ga-PSMA PET/CT[25]。

全身磁共振成像(WB-MRI)

近年來，MRI已被廣泛應(yīng)用于前列腺癌的檢出、分期、隨訪以及對治療反應(yīng)的評估，獲得了國際上多個(gè)協(xié)會(huì)的一致認(rèn)可。全身磁共振成像特別是包含有全身擴(kuò)散加權(quán)成像(WB-DWI)的序列的成像方法，既能提供病灶形態(tài)信息，又能提供功能信息，同時(shí)避免輻射傷害，逐步展現(xiàn)出優(yōu)于其他影像方法的趨勢。為了使WB-MRI的應(yīng)用更加規(guī)范有效，2016年歐洲泌尿協(xié)會(huì)對WB-MRI在前列腺癌的應(yīng)用提出了明確的規(guī)范[26]。

DWI是活體內(nèi)無創(chuàng)檢測水分子運(yùn)動(dòng)的成像方法，與正常組織細(xì)胞相比，前列腺癌細(xì)胞密度大、細(xì)胞大小不一、排列雜亂，這些病理基礎(chǔ)導(dǎo)致水分子在癌組織中擴(kuò)散受限，并因此能區(qū)分癌組織與正常組織。DWI的應(yīng)用使得WB-MRI更具優(yōu)勢，在前列腺癌的分期中作用明顯。WB-MRI不僅可以檢測骨轉(zhuǎn)移病灶，還可以檢測骨外病灶，如淋巴結(jié)，肝、肺、腦等；此外，WB-MRI還能直接觀察到病灶的侵犯程度以及治療反應(yīng)。

WB-MRI突出的優(yōu)勢是對于骨轉(zhuǎn)移灶的直接評估，MRI可以設(shè)置一系列的序列，可以通過不同方面檢測骨髓轉(zhuǎn)移，比如檢測水和脂肪的改變、腫瘤細(xì)胞的存在、血管增生等。

已有文獻(xiàn)關(guān)于WB-MRI檢測骨轉(zhuǎn)移灶診斷效能的研究，Padhani等總結(jié)的meta分析，對高風(fēng)險(xiǎn)前列腺癌患者進(jìn)行不同影像學(xué)檢查，膽堿 PET/CT、WB-MRI以及骨掃描的敏感度分別為91%(95% CI，83%～96%)，97%(95% CI，91%～99%)和79%(95% CI，73%～83%)，特異度分別為99%(95% CI，93%～100%)，95%(95% CI，90%～97%)和82%(95% CI，78%～85%)，結(jié)果表明WB-MRI以及膽堿-PET/CT明顯優(yōu)于骨掃描，WB-MRI的敏感度稍高，膽堿-PET/CT的特異度稍高[27]。

在檢測前列腺癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移方面，孫元元等[28]在收納11篇文獻(xiàn)meta分析結(jié)果，膽堿PET/CT組診斷前列腺癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的敏感度、特異度(95% CI)分別為64%(57%～71%)、93% (90%～96%)，WB-DWI分別為59% (47%～70%)、82% (70%～91%)?？梢?，膽堿 PET/CT與WB-DWI敏感性相當(dāng)，特異性更高，診斷效能更好。然而，在檢測原發(fā)性和繼發(fā)性耐藥和反應(yīng)異質(zhì)性方面，WB-MRI對治療反應(yīng)的能更準(zhǔn)確的評估，優(yōu)于骨掃描及PET/CT。此外MRI沒有輻射損傷的優(yōu)勢，使得WB-MRI在前列腺癌的分期及隨訪中，具有更大的潛力。從已有文獻(xiàn)報(bào)道來看，包含WB-DWI的研究病例樣本量不夠大，DWI掃描序列的參數(shù)不一、設(shè)備狀態(tài)參差不齊，因此其結(jié)果難免有偏倚，需要有更大樣本的單中心或多中心研究驗(yàn)證其骨轉(zhuǎn)移和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的診斷效能。

總之，WB-MRI和PET/CT在檢測前列腺癌轉(zhuǎn)移方面，較傳統(tǒng)影像方法的優(yōu)越性已經(jīng)非常明顯，盡管當(dāng)前的各種指南均沒有明確提出兩者可以完全取代傳統(tǒng)影像工具，但隨更多的研究及數(shù)據(jù)的積累，可以期待WB-MRI與PET/CT在前列腺癌分期中發(fā)揮更大的作用。WB-MRI與PET/CT相比，雖然檢測效能稍有不足，但其應(yīng)用更加易行，性價(jià)比更高，無輻射損傷，適宜于長期隨訪，對轉(zhuǎn)移灶的治療反應(yīng)的評估更加準(zhǔn)確，使WB-MRI對前列腺癌的分期和治療指導(dǎo)具有更好應(yīng)用前景。