董俊伊， 苗延巍

阿爾茨海默病(Alzheimer's disease，AD)是由腦完整性發(fā)生一系列變化所引起、以進行性認(rèn)知功能障礙和記憶力損害為特征的神經(jīng)退行性疾病[1]，其病因和發(fā)病機制尚不十分明確。預(yù)計至2050年，全世界AD患者將多達(dá)2660萬[2]。

AD的神經(jīng)病理特征包括神經(jīng)原纖維纏結(jié)(neurofibrillary tangles，NFTs)和β淀粉樣蛋白(amyloid β-protein，Aβ)斑塊形成。最新的阿爾茨海默病診斷標(biāo)準(zhǔn)指出，AD是包括輕度認(rèn)知功能障礙(mild cognitive impairment,MCI)在內(nèi)的連續(xù)病程，MCI是AD的前驅(qū)形式，以神經(jīng)認(rèn)知功能障礙為特征，但未達(dá)到癡呆的程度，功能障礙較輕[3]。AD包括病理生理學(xué)階段和臨床階段，且病理改變開始時間較臨床癥狀出現(xiàn)時間約早10年甚至更長。

目前尚無治愈AD的方法，對癥治療的療效也很有限，因此早期診斷對選擇優(yōu)化治療和判斷預(yù)后具有重要意義，與臨床資料相關(guān)的影像學(xué)檢查可能有助于確定AD的潛在機制和治療目標(biāo)。MRI是診斷和評估AD的重要影像學(xué)方法，近年來發(fā)展迅速。本文就AD患者腦結(jié)構(gòu)、血流灌注、代謝以及功能等MRI改變逐一進行綜述，以期在疾病早期對其進行診斷，并在此基礎(chǔ)上進行臨床干預(yù)，進而改善患者的預(yù)后。

腦體積及皮層厚度改變

隨著生理性老化，灰質(zhì)(grey matter，GM)和白質(zhì)(white matter，WM)的體積緩慢下降，而這種萎縮進程在AD患者中會加快。

1.灰質(zhì)萎縮

2011年國家AD 型癡呆(AD dementia，ADD)和MCI老化標(biāo)準(zhǔn)研究所將海馬萎縮納入AD的診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]。Oosterman等[5]發(fā)現(xiàn)彌漫性海馬萎縮與AD患者的執(zhí)行功能和記憶缺陷有關(guān)。并且Li等[6]的研究表明隨著疾病的進展，在顳中回、海馬旁回及梭形回均存在GM體積丟失。在臨床前AD患者中，海馬和內(nèi)嗅皮質(zhì)體積以及海馬和海馬旁厚度與言語記憶有關(guān)[7]。Jagust等[8]的研究結(jié)果顯示，AD患者內(nèi)側(cè)顳葉(medial temporal lobe，MTL)體積減少與記憶衰退之間存在關(guān)聯(lián)。隨著疾病進展，MCI和ADD患者可出現(xiàn)言語和記憶功能的惡化，且與海馬體積和MTL厚度的下降有關(guān)[9]。Bonner-Jackson等[10]發(fā)現(xiàn)，遺忘型MCI(amnestic MCI，aMCI)患者中視覺和記憶功能與海馬體積有關(guān)。對海馬亞區(qū)的研究表明，aMCI和ADD患者中海馬海馬CA1區(qū)體積下降與回憶能力顯著相關(guān)[11]。上述腦區(qū)的萎縮和變薄都與記憶力下降有關(guān)。隨著時間的推移，部分患者由MCI進展為AD，這類患者中額下回的體積減少與言語記憶功能的下降有關(guān)[12]，提示顳外受累可能是疾病進展的一項預(yù)測因素。

2.白質(zhì)完整性改變

雖然AD主要與GM體積丟失相關(guān)，但伴隨的WM變化在認(rèn)知表達(dá)中仍然起到重要作用。描述大腦WM完整性的擴散張量成像(diffusion tensor imaging，DTI)參數(shù)通常在AD患者中存在變化，全腦各向異性分?jǐn)?shù)(fractional anisotropy，F(xiàn)A)值可能是反映疾病嚴(yán)重程度的整體標(biāo)志，但并非特征性的量化指標(biāo)[13]。Westlye等[14]發(fā)現(xiàn)在APOEε4載體中，MTL的白質(zhì)完整性的喪失與較差的記憶力表現(xiàn)具有相關(guān)性。Zhuang等[15]的研究表明，反映MTL的WM完整性的其它因素也可作為2年內(nèi)由CNC轉(zhuǎn)換為MCI的預(yù)測因子，這可能被用作早期診斷的生物學(xué)標(biāo)志物。MTL的WM體積和完整性與MCI和AD患者的記憶功能持續(xù)呈正相關(guān)[16]。Patric等[16]發(fā)現(xiàn)MCI患者中楔前葉WM體積減少也與記憶力下降相關(guān)。除了這些WM體積和完整性變化之外，Motonobu等[9]報道，MCI患者的雙側(cè)腦室周圍區(qū)域的白質(zhì)高信號(white matter hyperintensities，WMHs)數(shù)量增加，表明血管損傷增加，其與患者的回憶能力較差可能具有相關(guān)性。

Capizzano等[17]的研究結(jié)果顯示，與對照組相比，AD患者的WMHs數(shù)量更多，其中大部分位于額葉。這表明AD患者脫髓鞘和軸突喪失較正常人群顯著增加[18]。van Straaten等[19]研究證實腦室周圍WMHs可預(yù)測患者MCI至AD的進展，即WMH評分增加1分，轉(zhuǎn)換風(fēng)險增加59%。

灰白質(zhì)微結(jié)構(gòu)改變

Sexton等[20]發(fā)現(xiàn)在AD患者中，包括海馬體在內(nèi)的額葉、枕葉、頂葉和顳葉內(nèi)均存在平均擴散率(mean diffusivity，MD)的升高，扣帶回、胼胝體、上外側(cè)束和鉤狀束的FA值減低。Brueggen等[21]發(fā)現(xiàn)基底前腦MD值升高可能增加MCI進展為AD的風(fēng)險，并且FA和MD值的異常與記憶和執(zhí)行功能障礙有關(guān)。

Falangola等[22]首次證實與對照組相比，AD組及MCI組的白質(zhì)微結(jié)構(gòu)擴散峰度指標(biāo)異常，表現(xiàn)為AD組中前額葉白質(zhì)、顳葉白質(zhì)、胼胝體膝部和放射冠的平均擴散峰度(mean kurtosis，MK)和徑向擴散峰度(radial kurtosis，Kr)值明顯降低；MCI組中前額葉白質(zhì)的MK和Kr值降低，并且放射冠區(qū)的所有峰度指標(biāo)[MK，Kr和軸向峰度 (axial kurtosis，Ka)] 值均降低。胡瑞等[23]對腦灰質(zhì)核團的研究發(fā)現(xiàn)，與對照組相比，AD 組尾狀核頭的MK值、黑質(zhì)的峰度指標(biāo)(MK、Ka 和Kr)升高，丘腦的峰度值及齒狀核的Ka 值減低；MD值在丘腦、尾狀核頭、殼核、紅核和齒狀核中明顯升高，軸向擴散系數(shù)(axial diffusivity，Da)值在丘腦、尾狀核頭、殼核、蒼白球、齒狀核中明顯升高，尾狀核頭、蒼白球及齒狀核的徑向擴散系數(shù)(radial diffusivity，Dr)值升高；蒼白球和黑質(zhì)的FA值顯著減低，而尾狀核頭、紅核和齒狀核的FA值顯著升高，因此推斷出AD患者灰質(zhì)核團存在微結(jié)構(gòu)的病理性改變。上述結(jié)果表明，峰度參數(shù)更有助于AD的早期診斷和進展評估，是更為可靠的生物學(xué)標(biāo)志物[22]。

血流灌注變化

Fleisher等[24]發(fā)現(xiàn)在臨床前AD患者中可檢測到MTL的腦血流量(cerebral blood flow，CBF)減少。Mak等[25]發(fā)現(xiàn)AD和MCI患者的后扣帶回(posterior cingulate gyrus,PCG)、前葉、枕葉、顳葉和頂葉皮質(zhì)區(qū)以及AD患者的額葉、眶額皮質(zhì)以及海馬區(qū)存在低灌注；與MCI患者相比，除了丘腦和顳中回結(jié)構(gòu)(包括海馬和杏仁核)之外，AD患者的顳葉、頂葉、額葉和眶額區(qū)皮層的CBF顯著下降。與健康老年人比較，MCI患者與認(rèn)知功能相關(guān)的腦區(qū)血流灌注存在明顯差異。Dai等[27]研究發(fā)現(xiàn)在MCI患者的基底節(jié)、杏仁核和海馬區(qū)以及AD患者的前扣帶回，CBF的增加是有限的，這表明腦內(nèi)有腦血管損傷的代償機制。Chao等[28]提出除認(rèn)知功能惡化外，局部低灌注還與MCI發(fā)展至AD的進程具有相關(guān)性。動脈自旋標(biāo)記(arterial spin labelling，ASL)技術(shù)腦灌注成像可將AD與血管性癡呆(vascular dementia,VaD)、路易體癡呆(demenia with Lewy bodies,DLB)和額顳區(qū)癡呆(frontotemporal dementia，F(xiàn)TD)區(qū)分開來：與VaD患者比較，AD患者的額葉和顳葉的CBF顯著降低；雖然DLB患者的大腦內(nèi)存在廣泛的低灌注，但不包括顳葉區(qū)域。相比較而言，顳葉和額葉區(qū)域的CBF降低分別為AD和FTD的特征性表現(xiàn)[29]。

代謝物的變化

1.細(xì)胞特異性代謝物的變化

Duffy等[30]研究證實，AD患者的大腦內(nèi)N-乙酰天冬氨酸(N-aceytl aspartate，NAA)水平下降，反映了腦內(nèi)成熟神經(jīng)元的丟失或功能障礙。此外，在MCI和AD患者中，腦內(nèi)肌醇(myo-inositol，MI)水平升高，反映了膠質(zhì)細(xì)胞的活化。Jahng等[31]研究表明NAA水平隨年齡和AD的進展而降低，且AD患者的NAA和肌酸(creatine，Cr)濃度最低，其次是MCI患者，而在年輕的認(rèn)知正常者中PCG /楔前葉區(qū)域中濃度最高，這些結(jié)果提示，神經(jīng)功能障礙的增加和膠質(zhì)細(xì)胞的激活在MCI和AD中言語記憶的惡化中起著一定的作用。升高的谷胱甘肽(glutathione，GSH)水平和記憶力下降提示MCI的早期補償[30]。臨床上，NAA減少可預(yù)測癡呆和認(rèn)知功能障礙，且NAA/Cr和NAA/MI可鑒別AD和VaD，谷氨酸和谷氨酰胺(glutamine and glutamate complex，Glx)/Cr可鑒別DLB和AD[32]。Su等[33]發(fā)現(xiàn)，AD患者的Glx/Cr比VaD患者低，但比DLB患者高。這些分子可能是追蹤疾病進展的標(biāo)志物，未來的縱向研究應(yīng)調(diào)查特定區(qū)域內(nèi)這些分子水平與認(rèn)知衰退的相關(guān)性。

2.大分子蛋白含量的變化

Kucharczyk等[34]發(fā)現(xiàn)在人類的大腦內(nèi)磁化傳遞交換由髓磷脂控制。Harrison等[35]的研究結(jié)果表明，前向交換率(kf)等其它磁化轉(zhuǎn)移指數(shù)對代謝和炎癥因子較敏感。既往研究中發(fā)現(xiàn)AD和MCI患者的大腦內(nèi)存在磁化轉(zhuǎn)移異常[36]。有研究證實這些異常與整體認(rèn)知功能的改變有關(guān)，一般用髓鞘損傷來解釋這一異常[37]。然而，最近一項基于定量磁化轉(zhuǎn)移的研究結(jié)果表明，kf是對AD最敏感的參數(shù)，在AD患者的關(guān)鍵大腦區(qū)域，如海馬、PCG、顳葉和頂葉，存在kf值的降低[38]，這些變化可能反映了AD患者中常見的與神經(jīng)元變性有關(guān)的線粒體功能障礙。肌醇被認(rèn)為是膠質(zhì)細(xì)胞增生的標(biāo)志，Haris等[39]利用肌醇化學(xué)交換飽和轉(zhuǎn)移(myo-inositol chemicalexchange saturation transfer,MICEST)技術(shù)對APP-PS1轉(zhuǎn)基因小鼠模型進行掃描，發(fā)現(xiàn)其腦內(nèi)MICEST值比野生對照組高50%，這與通過質(zhì)子光譜檢測的肌醇含量的結(jié)果是一致的。Wang等[40]發(fā)現(xiàn)，與健康人群比較，AD患者雙側(cè)海馬的氨基質(zhì)子轉(zhuǎn)移加權(quán)(amide proton transfer weighted，APTw)信號強度顯著增高，且與簡易精神狀態(tài)量表評分之間呈顯著負(fù)相關(guān)。AD患者腦內(nèi)存在一些異常沉積的蛋白，如α-突觸核蛋白、Tau蛋白、Ab寡聚體和TDP-43蛋白等[41]，而異常沉積的蛋白可能導(dǎo)致AD患者雙側(cè)海馬的APTw信號強度增加以及認(rèn)知功能受損。因此，可以利用APTw信號強度增加的程度來進一步反映認(rèn)知功能的受損情況。

3.鐵沉積變化

李思瑤等[42]采用磁敏感加權(quán)成像(susceptibility weighted imaging，SWI)技術(shù)中的相位值來評估AD患者與正常對照組腦內(nèi)鐵含量的差異，結(jié)果顯示AD組雙側(cè)海馬、蒼白球、尾狀核、黑質(zhì)、右側(cè)額葉皮質(zhì)及左側(cè)殼核的相位值較對照組明顯降低，說明鐵沉積量顯著增加。董晨羽等[43]研究證實AD組的左側(cè)尾狀核、右側(cè)尾狀核和右側(cè)黑質(zhì)的相位值較對照組顯著降低，而且雙側(cè)尾狀核和雙側(cè)黑質(zhì)的相位值與簡易智力狀況量表(mini mental state examination，MMSE)評分呈正相關(guān)，進一步說明鐵沉積越多，MMSE評分越低。丁蓓等[44]發(fā)現(xiàn)AD患者穹窿及雙側(cè)扣帶束后部區(qū)域的鐵沉積與FA值減低存在顯著相關(guān)性，由此說明鐵的異常沉積可能是AD患者白質(zhì)損傷的病因之一。Ding等[45]發(fā)現(xiàn)AD 組雙側(cè)海馬體部、內(nèi)嗅皮質(zhì)、額葉皮質(zhì)、尾狀核頭部及殼核的相位值比對照組減低，進一步說明上述部位鐵含量的增加。

功能連接改變

1.臨床前AD

具有AD風(fēng)險的個體即使在記憶缺陷發(fā)生之前也表現(xiàn)出血氧水平依賴性反應(yīng)的變化。Han等[46]研究表明臨床前AD患者存在PCG和楔前葉激活減少，額葉激活增加，MTL過度激活，而Adamson等[47]的研究結(jié)果顯示，臨床前AD者的APOEε4載體MTL處于低激活狀態(tài)。Erk等[48]在存在主觀記憶障礙的個體中也觀察到額葉過度激活。臨床前AD中的這些激活模式提示這些區(qū)域內(nèi)的補償機制使得患者能在一定時間內(nèi)維持正常的認(rèn)知水平。

Quevenco等[49]發(fā)現(xiàn)在APOEε4載體中，語言記憶下降與前后連接減少有關(guān)。Matura等[50]研究表明語言記憶減退與左側(cè)顳內(nèi)側(cè)回與默認(rèn)模式網(wǎng)絡(luò)(default mode network,DMN)和執(zhí)行控制網(wǎng)絡(luò)連接的減少有關(guān)。當(dāng)情景記憶能力與DMN區(qū)域的結(jié)構(gòu)變化有關(guān)時，基于任務(wù)的功能性磁共振成像顯示該區(qū)域失活減少而且靜息態(tài)功能磁共振顯示這個網(wǎng)絡(luò)的連通性下降，由此推測該網(wǎng)絡(luò)在AD中發(fā)揮重要作用，并且可用于早期診斷。

2.MCI和AD

Yassa等[51]的一項研究結(jié)果顯示CA3/齒狀回過度激活，而內(nèi)嗅激活減少，這表明MTL中的差異性可能是由MTL結(jié)構(gòu)和海馬亞區(qū)的不同激活模式所引起的。Celone等[52]發(fā)現(xiàn)臨床癡呆評分較低的MCI患者具有海馬區(qū)域的過度激活和DMN區(qū)域的失活減少，而激活模式在臨床癡呆評分較高的MCI患者中完全相反。Clement和Belleville[53]根據(jù)認(rèn)知表現(xiàn)將MCI樣本分為兩組，發(fā)現(xiàn)在認(rèn)知能力下降的MCI患者中，言語記憶任務(wù)期間的額葉激活減少。據(jù)報道，認(rèn)知能力下降的MCI患者的顳頂區(qū)也受到影響，這些區(qū)域在圖像或場景編碼任務(wù)中處于低激活狀態(tài)[54]。但是也有研究結(jié)果顯示這些區(qū)域處于高度激活狀態(tài)[55]。在AD患者中，MTL激活減少和PCG /楔前葉過度激活或失活減少是最一致的發(fā)現(xiàn)。

在MCI和AD患者中，DMN連接減少和情景記憶下降之間的關(guān)系仍然存在。Xie等[56]研究了MCI萎縮區(qū)域之間的連通性，結(jié)果表明海馬、前葉、島葉、中央后回和額葉的萎縮以及這些區(qū)域之間連通性的降低，均與較差的記憶力有關(guān)。Franzmeier等[57]將rsfMRI和氟脫氧葡萄糖-正電子體層攝影掃描結(jié)合起來，揭示了額葉皮質(zhì)功能連接性與大腦前葉低代謝的相互作用，結(jié)果顯示隨著額葉連接性的降低，大腦前葉代謝低下與記憶能力下降有關(guān)，而在MCI額葉連通性較高的情況下，這種關(guān)聯(lián)更低。這項研究表明，記憶能力不僅依賴于功能連接，還依賴于DMN區(qū)域的代謝。

多模態(tài)MRI可以將幾種不同的技術(shù)結(jié)合起來同時研究AD患者腦形態(tài)和功能的變化，有助于進一步闡明AD的病理生理學(xué)機制和評估病情程度。