喜 雷 黃 玥 韓 娜 陳春屹 王銀平高雅晴周 虹

兒童發(fā)育遲緩指5歲以下兒童在預(yù)期年齡段的里程碑項(xiàng)目的遲緩，主要表現(xiàn)為在運(yùn)動(dòng)、語言、認(rèn)知、社會(huì)適應(yīng)等發(fā)育領(lǐng)域明顯落后于同齡兒童[1]。如果能在嬰兒期及早進(jìn)行干預(yù)，可促進(jìn)其未來體格、運(yùn)動(dòng)、行為和心理的發(fā)展，因而及時(shí)掌握兒童早期的發(fā)育情況及其影響因素，對(duì)改善兒童發(fā)育的中長期結(jié)局至關(guān)重要[2]。近年來，全國各地報(bào)告的0～1歲兒童發(fā)育遲緩篩查陽性率在1%～33%[3-5]，并受多種因素影響[6]。有研究指出，早產(chǎn)對(duì)兒童發(fā)育可造成不利影響[7]，但并非所有的早產(chǎn)兒都會(huì)出現(xiàn)發(fā)育遲緩情況，提示在早產(chǎn)與兒童神經(jīng)發(fā)育遲緩之間存在其他相關(guān)影響因素。文獻(xiàn)證據(jù)顯示，低出生體重與兒童發(fā)育遲緩存在關(guān)聯(lián)[8, 9]，早產(chǎn)合并低出生體重的兒童發(fā)育情況更差[10]，提示早產(chǎn)和低出生體重因素對(duì)兒童發(fā)育可能存在潛在的交互作用。因此，本研究著重探討早產(chǎn)+低出生體重因素對(duì)兒童發(fā)育是否存在潛在的交互作用，如果存在，交互作用的具體形式是什么。

1 方法

1.1 研究設(shè)計(jì) 本研究基于早產(chǎn)和低出生體重因素對(duì)兒童發(fā)育存在交互作用的假設(shè)，應(yīng)用巢式病例對(duì)照研究的方法，回顧性收集兒童出生隊(duì)列中，于8～10月齡時(shí)采用標(biāo)準(zhǔn)化量表丹佛發(fā)育篩查(DDST)結(jié)果“可疑”或“異?！钡膬和癁椴±M(發(fā)育遲緩)，篩查結(jié)果“正常”的兒童為對(duì)照組。通過單因素和多因素非條件logistic回歸模型分析早產(chǎn)與低出生體重因素對(duì)嬰兒發(fā)育的可能影響，利用相加和相乘交互作用模型考察早產(chǎn)+低出生體重聯(lián)合作用與兒童早期發(fā)育的關(guān)系。

1.2 兒童出生隊(duì)列 北京市通州區(qū)婦幼保健信息系統(tǒng)是基于北京市婦幼二期系統(tǒng)網(wǎng)絡(luò)搭建的，按照國家基本公共衛(wèi)生服務(wù)的要求，內(nèi)容涵蓋孕早期、孕中期、孕晚期、分娩期、產(chǎn)后42 d和兒童系統(tǒng)保健等全程服務(wù)的相關(guān)內(nèi)容。在不同階段進(jìn)行檢查的資料是各自獨(dú)立的數(shù)據(jù)庫，北京市通州區(qū)婦幼保健院和北京大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院婦幼衛(wèi)生學(xué)系聯(lián)合建立了基于通州區(qū)婦幼二期電子信息系統(tǒng)的兒童出生隊(duì)列，通過關(guān)鍵變量的識(shí)別進(jìn)行數(shù)據(jù)庫之間的聯(lián)合分析。本研究使用的是兒童保健數(shù)據(jù)庫中的發(fā)育遲緩篩查庫，通過匹配兒童性別、出生日期等關(guān)鍵變量與母親分娩信息進(jìn)行連接，從而進(jìn)行后續(xù)分析。

1.3 數(shù)據(jù)納入標(biāo)準(zhǔn) 在兒童出生隊(duì)列中同時(shí)符合以下條件的納入本文分析：①2013年9月至2017年12月于8～10月齡在北京市通州區(qū)各社區(qū)衛(wèi)生服務(wù)中心或醫(yī)院保健科進(jìn)行了DDST篩查的嬰兒；②含有本文1.5設(shè)定的影響兒童早期發(fā)育相關(guān)的信息。

1.4 數(shù)據(jù)排除和剔除標(biāo)準(zhǔn) ①剔除DDST篩查結(jié)果“無法解釋”的數(shù)據(jù)；②剔除胎齡≥42周或出生體重≥4 000 g的數(shù)據(jù)。

1.5 兒童發(fā)育的可能影響因素及其定義 母親因素：民族(漢族/少數(shù)民族)、戶口(北京/外省市)、分娩年齡(<35歲為正常年齡分娩/≥35歲高齡分娩)、分娩方式(陰道產(chǎn)/剖宮產(chǎn))，嬰兒因素：性別(男/女)、胎齡(出生孕周<37周為早產(chǎn)兒，≥37周且<42周為正常產(chǎn)兒)、出生體重(<2 500 g為低出生體重，≥2 500 g且<4 000 g為正常出生體重)。

1.6 發(fā)育篩查工具及結(jié)果判斷標(biāo)準(zhǔn) 本研究采用DDST量表-中文版評(píng)估兒童的發(fā)育狀況[11]。①異常：≥2個(gè)能區(qū)中遲緩≥2項(xiàng)；或1個(gè)能區(qū)中遲緩≥2項(xiàng)，并且≥1個(gè)能區(qū)中有1項(xiàng)遲緩及同區(qū)切年齡線的項(xiàng)目均未通過。②可疑：1個(gè)能區(qū)中遲緩≥2項(xiàng)；或≥1個(gè)能區(qū)中有1項(xiàng)遲緩，并且同區(qū)切年齡線的項(xiàng)目均未通過。③無法解釋：當(dāng)兒童不合作項(xiàng)目太多，導(dǎo)致結(jié)果無法正確評(píng)定。④正常：無上述情況的兒童。

1.7 DDST評(píng)估的質(zhì)量控制 本研究中8～10月齡時(shí)進(jìn)行的DDST篩查由北京市通州區(qū)社區(qū)衛(wèi)生服務(wù)中心和醫(yī)院保健科的醫(yī)生評(píng)估，北京市婦幼保健院定期對(duì)其進(jìn)行培訓(xùn)和考核，包括DDST操作、信息管理。

1.8 分組 本研究將DDST篩查結(jié)果為“異常”和“可疑”的兒童歸入病例組(發(fā)育遲緩)；將DDST篩查結(jié)果為“正?！钡膬和瘹w入對(duì)照組。

1.9 主要暴露因素的測量方法 ①出生體重的測量：剛娩出的新生兒在擦拭身體、處理臍帶后，取臥位放于已校正零點(diǎn)的電子體重計(jì)上稱重(稱重時(shí)新生兒不能接觸其他物體)，待數(shù)據(jù)穩(wěn)定后讀數(shù)，體重記錄以克(g)為單位，保留至整數(shù)。②出生孕周的計(jì)算：出生孕周=(兒童出生日期-產(chǎn)婦末次月經(jīng)日期)/7。如果孕婦末次月經(jīng)時(shí)間不清楚或月經(jīng)周期不規(guī)律，則根據(jù)臨床超聲測量估計(jì)孕周[12]。產(chǎn)科護(hù)士負(fù)責(zé)出生體重的測量、記錄以及數(shù)據(jù)上傳；出生孕周的計(jì)算由產(chǎn)科醫(yī)生記載在病歷中。

1.10 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用SPSS 24.0對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行整理和分析。采用構(gòu)成比(%)描述病例組和對(duì)照組的基本情況，兩組間比較采用卡方檢驗(yàn)。采用線性趨勢(shì)卡方檢驗(yàn)探索出生孕周、出生體重的增長與兒童早期發(fā)育之間的聯(lián)系。采用單因素和多因素logistic回歸模型探索早產(chǎn)與低出生體重因素對(duì)嬰兒發(fā)育的可能影響。采用相加模型和相乘模型，分別檢驗(yàn)兩個(gè)因素是否存在相加交互作用和相乘交互作用。先用相加模型，用Andersson等[13]編制的Excel軟件分析早產(chǎn)與低出生體重對(duì)兒童發(fā)育影響的相加交互作用，相加交互超額相對(duì)危險(xiǎn)度RERI=RR11-RR10-RR01+ 1，RERI的絕對(duì)值越大，因素間的交互作用越強(qiáng)，若95%CI包括0，則無交互作用；交互作用歸因比例AP= (RR11-RR10-RR01+ 1) /RR11，AP絕對(duì)值越大，則兩因素的交互作用越強(qiáng)，若95%CI包括0，則無交互作用；交互效應(yīng)指數(shù)S= (RR11- 1) / [(RR10- 1) + (RR01- 1)]，S>1，說明兩因素具有正相加交互作用，兩因素同時(shí)存在時(shí)效應(yīng)增強(qiáng)，若95%CI包括1，則無交互作用；再采用相乘模型，運(yùn)用多因素logistic回歸分析早產(chǎn)和低出生體重因素對(duì)兒童發(fā)育的相乘交互作用。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般情況 符合本文納入標(biāo)準(zhǔn)24 741名嬰兒數(shù)據(jù)， DDST篩查結(jié)果為“無法解釋”4名，胎齡≥42周或出生體重≥4 000 g 2 282名，22 455,名嬰兒數(shù)據(jù)進(jìn)入本文分析。22 455名嬰兒分別來自北京市通州區(qū)4所醫(yī)院的保健科和17所下轄的社區(qū)衛(wèi)生服務(wù)中心。其中，來自醫(yī)院保健科5 678名嬰兒(25.3%)，來自社區(qū)衛(wèi)生服務(wù)中心16 777名嬰兒。22 455名嬰兒中，男∶女=1∶0.97；病例組585名嬰兒(2.6%)，對(duì)照組21 870名嬰兒。表1顯示，病例組男嬰、早產(chǎn)兒和低出生體重兒占比與對(duì)照組差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2分別為13.865、121.707和124.821，P均<0.001)。

2.2 嬰兒發(fā)育影響的多因素分析 將表1中母親因素(民族、戶口、高齡分娩、分娩方式)和嬰兒因素(性別、早產(chǎn)、低出生體重)均作為多因素分析模型的變量，控制了母親因素中的民族、戶口、高齡分娩、分娩方式和嬰兒性別，早產(chǎn)兒和低出生體重兒是8～10月齡嬰兒DDST篩查結(jié)果可疑/異常的危險(xiǎn)因素，調(diào)整OR分別為2.20(95%CI：1.60～3.03)和2.30(95%CI：1.61～3.29)，詳見表2。

表1 病例組和對(duì)照組基本特征的分布情況

表2 早產(chǎn)與低出生體重對(duì)嬰兒發(fā)育的多因素分析

注 表2中包含了所有單因素分析顯著的因素(母親戶口、嬰兒性別、早產(chǎn)、低出生體重)的單因素和多因素分析的結(jié)果。自變量賦值為：漢族=0，少數(shù)民族=1；北京=0，外省市=1； <35歲=0，≥35歲=1；陰道產(chǎn)=0，剖宮產(chǎn)=1；女嬰=0，男嬰=1；出生孕周≥37周且<42周=0，<37周=1；出生體重≥2 500 g且<4 000 g =0，<2 500 g= 1；因變量賦值為：發(fā)育正常=0，發(fā)育遲緩=1

2.3 病例組嬰兒出生孕周和出生體重變化的趨勢(shì) 圖1A顯示，隨著出生孕周的增大，嬰兒在8～10月齡時(shí)DDST篩查可疑/異常的比例呈現(xiàn)降低趨勢(shì)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(趨勢(shì)χ2= 236.7，P<0.001)；圖1B顯示，隨著出生體重的增加，嬰兒在8～10月齡時(shí)DDST篩查可疑/異常的比例呈現(xiàn)降低趨勢(shì)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(趨勢(shì)χ2=220.0，P<0.001)。

圖1兒童發(fā)育遲緩率隨出生孕周/出生體重變化的趨勢(shì)

2.4 早產(chǎn)與低出生體重嬰兒發(fā)育的交互作用分析 多因素logistic回歸分析顯示，在8～10月齡時(shí)進(jìn)行DDST篩查，與非早產(chǎn)且非低出生體重的嬰兒相比，非低出生體重的早產(chǎn)兒出現(xiàn)DDST篩查可疑/異常的風(fēng)險(xiǎn)是2.00倍(OR：2.00，95%CI：1.36～2.93)，非早產(chǎn)的低出生體重兒出現(xiàn)DDST結(jié)果可疑/異常的風(fēng)險(xiǎn)是1.79倍(OR：1.79，95%CI：0.94～3.39)，而早產(chǎn)和低出生體重兩個(gè)因素同時(shí)存在時(shí)，嬰兒出現(xiàn)可疑/異常的風(fēng)險(xiǎn)增加到5.33倍(OR：5.33，95%CI：3.97～7.14)(表3)。相加交互作用分析顯示，早產(chǎn)與低出生體重同時(shí)存在時(shí)，嬰兒出現(xiàn)發(fā)育遲緩的風(fēng)險(xiǎn)大于其獨(dú)立存在時(shí)的風(fēng)險(xiǎn)之和(RERI=2.55，95%CI：0.54～4.55)，且早產(chǎn)與低出生體重對(duì)通州區(qū)8～10月齡嬰兒出現(xiàn)發(fā)育遲緩存在正向相加交互作用(S=2.43，95%CI：1.05～5.61)。相乘交互作用分析并未發(fā)現(xiàn)早產(chǎn)兒與低出生體重因素對(duì)通州區(qū)8～10月齡嬰兒的發(fā)育情況存在相乘交互作用(OR=1.50，95%CI：0.68～3.30)。

表3 早產(chǎn)與低出生體重因素對(duì)通州區(qū)8～10月齡嬰兒發(fā)育的交互作用分析

3 討論

本研究發(fā)現(xiàn)，早產(chǎn)與低出生體重因素對(duì)嬰兒發(fā)育的影響存在相加交互作用，且早產(chǎn)合并低出生體重嬰兒的DDST篩查可疑/異常的風(fēng)險(xiǎn)，有47.8%來源于嬰兒同時(shí)具備這兩個(gè)因素所導(dǎo)致的交互作用。雖然有不少研究指出，即便是健康的晚期早產(chǎn)兒，其早期發(fā)育遲緩的風(fēng)險(xiǎn)也會(huì)顯著增加，但也有研究發(fā)現(xiàn)，早產(chǎn)兒在嬰幼兒期的身體發(fā)育、運(yùn)動(dòng)發(fā)育和智力發(fā)育方面未必一定比足月兒差，出生體重較低是影響其早期發(fā)育情況的危險(xiǎn)因素[14-16]。有研究指出，從宮內(nèi)到宮外的過早轉(zhuǎn)變所導(dǎo)致的對(duì)大腦發(fā)育的破壞是早產(chǎn)兒容易出現(xiàn)發(fā)育遲緩的重要因素，健康的早產(chǎn)兒與足月兒腦成熟的情況也存在顯著差異，早產(chǎn)兒的灰質(zhì)和白質(zhì)的分化與髓鞘的形成都較少[17, 18]。早產(chǎn)兒的腦室周圍白質(zhì)對(duì)灌注相關(guān)損傷極為敏感，白質(zhì)的神經(jīng)脈管系統(tǒng)發(fā)育不成熟導(dǎo)致自我調(diào)節(jié)血流能力差，使其相較于足月兒在缺血缺氧、呼吸暫停等情況下的腦損傷會(huì)選擇性發(fā)生在腦白質(zhì)，這種特有的腦白質(zhì)損傷現(xiàn)象是導(dǎo)致早產(chǎn)兒神經(jīng)發(fā)育受損的重要因素之一[19]。而相較于正常出生體重兒，低出生體重兒的皮下脂肪少、保溫能力差、呼吸功能和代謝功能均較差，更不易抵御外界不利因素的刺激，一旦其合并早產(chǎn)時(shí)，由于早產(chǎn)兒先天發(fā)育的不成熟、低出生體重兒的重要器官功能較差，兩者更易相互促進(jìn)，增加?jì)雰撼霈F(xiàn)特定區(qū)域腦損傷的可能性和程度，從而導(dǎo)致嬰兒發(fā)育遲緩的發(fā)生。

目前國內(nèi)外相關(guān)研究常將早產(chǎn)和低出生體重因素并列進(jìn)行分析，不太關(guān)注早產(chǎn)因素合并低出生體重因素對(duì)兒童發(fā)育結(jié)局的正交互影響。同時(shí)具有這兩個(gè)高危因素的兒童在嬰兒期和遠(yuǎn)期出現(xiàn)發(fā)育問題的風(fēng)險(xiǎn)會(huì)更高[10, 20]。隨著醫(yī)療技術(shù)的不斷進(jìn)步，早產(chǎn)兒/低出生體重兒的存活率逐年上升，尤其是那些極低出生體重兒或是早期早產(chǎn)兒的存活率，這些高危嬰兒往往在存活后會(huì)進(jìn)一步面臨后續(xù)的長期發(fā)育問題[21]。許多研究已指出，對(duì)早產(chǎn)兒/低出生體重兒進(jìn)行早期、系統(tǒng)、全方位的干預(yù)可明顯改善其發(fā)育結(jié)局[22]，這是由于嬰幼兒的神經(jīng)系統(tǒng)仍具有良好的可塑性和反應(yīng)性，如果能早期識(shí)別其發(fā)育情況，就能盡早做出針對(duì)性的刺激和干預(yù)，以盡可能地提高這些高危兒童在未來的發(fā)育潛力[1]。提高早產(chǎn)兒/低出生體重兒救治水平的同時(shí)，也需密切關(guān)注早產(chǎn)兒/低出生體重兒的早期發(fā)育問題，對(duì)于出院后的早產(chǎn)兒/低出生體重兒的發(fā)育情況應(yīng)持續(xù)追蹤，進(jìn)行長期隨訪和評(píng)估，以便及時(shí)采取積極有效的干預(yù)措施。同時(shí)，鑒于相加交互作用所指示的早產(chǎn)與低出生體重因素對(duì)發(fā)育遲緩可能存在生物學(xué)意義上的協(xié)同效應(yīng)，對(duì)于早產(chǎn)合并低出生體重的嬰兒，更需要給予特別關(guān)注和積極干預(yù)。

本研究的不足和局限性：①基于電子信息系統(tǒng)的現(xiàn)有資料，為回顧性研究，可能某些潛在的混雜因素由于未收集而不能被納入，比如母親精神狀況、父母受教育程度、父母每天與兒童的相處時(shí)長等，這也許會(huì)對(duì)多因素分析的結(jié)果造成一定影響；②采用DDST篩查量表判斷兒童是否存在發(fā)育遲緩，但該方法為篩查手段，不能作為臨床確診的依據(jù)；③本次分析剔除了部分不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的樣本，可能會(huì)對(duì)結(jié)果造成一定影響。