李 強(qiáng) 況虹宇 高 婭 呂鐵偉 易豈建，2

與成人相比，兒童的咳嗽反射較弱，咯血的臨床發(fā)現(xiàn)率較低，且咯血的病因多樣，包括肺炎、支氣管炎、肺結(jié)核、支氣管擴(kuò)張癥、呼吸道異物和肺含鐵血黃素沉著癥(IPH)等[1]。兒童咯血可引起窒息、休克乃至死亡等嚴(yán)重事件[2]。對(duì)咯血病因的早期診斷及鑒別診斷是合理治療的前提。 2016年，Simon等[3]曾對(duì)171例咯血患兒病因進(jìn)行定性系統(tǒng)綜述，發(fā)現(xiàn)感染性疾病占兒童咯血病因的37.6%，其中以肺炎為主，但由于納入研究地區(qū)分布差異，疾病的發(fā)生率及人群易感性可能存在一定差異，各研究間具有一定異質(zhì)性，故有必要進(jìn)行定量分析，以進(jìn)一步了解兒童咯血的病因分布[4-5]。因此，本文系統(tǒng)檢索國(guó)內(nèi)外患兒咯血病因分布研究，對(duì)咯血病因分布率進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià)和Meta分析。

1 方法

1.1 文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn) ①研究對(duì)象為0～18歲、符合咯血診斷的患兒；②病例對(duì)照研究、隊(duì)列研究、病例系列報(bào)告；③能提取咯血病因構(gòu)成比。

1.2 文獻(xiàn)排除標(biāo)準(zhǔn) ①n<10的病例報(bào)告或病例系列報(bào)告、系統(tǒng)綜述或Meta分析、動(dòng)物實(shí)驗(yàn)、會(huì)議記錄；②咯血單種病因分析；③文獻(xiàn)研究對(duì)象包括成人和兒童，且不能從中提取到兒童相關(guān)數(shù)據(jù)。

1.3 文獻(xiàn)剔除標(biāo)準(zhǔn) ①不同數(shù)據(jù)庫(kù)中重復(fù)報(bào)道的文獻(xiàn)；②同一醫(yī)學(xué)中心含有重復(fù)數(shù)據(jù)的文獻(xiàn)保留最近發(fā)表的。

1.4 檢索策略 參考Cochrane協(xié)作網(wǎng)工作手冊(cè)共同制定檢索策略，由況虹宇和李強(qiáng)依據(jù)所制定的檢索策略分別進(jìn)行獨(dú)立檢索，檢索時(shí)間為從建庫(kù)至2018年1月1日。若檢索結(jié)果不一致，則與易豈建討論決定最終檢索策略。以“兒童OR兒科OR幼兒”和“咯血”為中文關(guān)鍵詞，分別檢索萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)(CBM)、維普數(shù)據(jù)庫(kù)(VIP)和中國(guó)知網(wǎng)(CNKI)。以“hemoptysis”為主題詞對(duì)咯血進(jìn)行檢索，以“children”為主題詞并結(jié)合自由詞“pediatric”對(duì)兒童進(jìn)行檢索，以“hemoptysis AND (children OR pediatric)”為檢索式分別在PubMed、Cochrane Library和Embase數(shù)據(jù)庫(kù)中進(jìn)行公開(kāi)研究文獻(xiàn)檢索，同時(shí)輔以手工檢索。

1.5 文獻(xiàn)篩選和資料提取 由李強(qiáng)和況虹宇進(jìn)行文獻(xiàn)篩選和資料提取。通過(guò)閱讀文獻(xiàn)題目、摘要及結(jié)果進(jìn)行文獻(xiàn)初篩，再閱讀全文進(jìn)行再篩，如二者對(duì)文獻(xiàn)是否納入有分歧，與易豈建討論后決定。提取資料：①第一作者、發(fā)表年份、研究國(guó)家(地區(qū))、研究時(shí)間分布；②研究對(duì)象的例數(shù)、性別、年齡分布；③各研究中咯血的病因種類(lèi)及例數(shù)。

1.6 文獻(xiàn)偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià) 由況虹宇采用病例系列報(bào)告偏倚評(píng)價(jià)工具(CARE)評(píng)價(jià)偏倚風(fēng)險(xiǎn)[6], 以是、否和不清楚作答, 滿(mǎn)足14個(gè)及以上條目(>75%)為偏倚風(fēng)險(xiǎn)低。

1.7 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 對(duì)所有納入文獻(xiàn)中患兒咯血的病因分布率均采用%統(tǒng)計(jì)，各項(xiàng)研究中不同疾病的分布率用中位數(shù)及95%CI表示，其差異通過(guò)四分位距IQR值表示。采用Stata 14.1軟件對(duì)研究中所明確的常見(jiàn)咯血病因分布率進(jìn)行Meta分析，納入研究數(shù)據(jù)量如果為0，則雙側(cè)加0.5；用Q值統(tǒng)計(jì)量檢驗(yàn)及I2評(píng)價(jià)文獻(xiàn)異質(zhì)性，P<0.05及I2>50%提示存在明顯異質(zhì)性[7]，此時(shí)通過(guò)敏感性分析或亞組分析進(jìn)一步尋找文獻(xiàn)異質(zhì)性來(lái)源，若除去異質(zhì)性來(lái)源后仍異質(zhì)性較大，采用隨機(jī)效應(yīng)模型合并效應(yīng)值，反之采用固定效應(yīng)模型。采用Funnel檢驗(yàn)繪制漏斗圖，評(píng)估文獻(xiàn)的潛在發(fā)表偏倚，分析其原因。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)納入和基本特征 文獻(xiàn)篩選流程見(jiàn)圖1，初步檢索到文獻(xiàn)628篇。符合納入標(biāo)準(zhǔn)文獻(xiàn)16篇，1篇[8]因無(wú)法獲得全文而排除，2篇[9-10]因與其他納入文獻(xiàn)存在重復(fù)數(shù)據(jù)而剔除，文獻(xiàn)[11]和[12]分別因選擇“反復(fù)咯血”或“大咯血”患兒作為研究對(duì)象，存在較大選擇偏倚，故不予納入，最終11篇文獻(xiàn)[13-23]進(jìn)入本文分析。

圖1文獻(xiàn)篩選流程圖

11篇文獻(xiàn)的基本特征見(jiàn)表1，均為單中心病例系列報(bào)告，均進(jìn)行了纖維支氣管鏡檢查。納入咯血患兒523例，男282例，女241例。

2.2 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià) CARE文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)結(jié)果見(jiàn)表2。納入文獻(xiàn)均為回顧性研究，均清晰說(shuō)明研究的假設(shè)、目的和目標(biāo)；均描述了患兒的流行病學(xué)特點(diǎn)及一般特點(diǎn)；均為單中心研究，納入標(biāo)準(zhǔn)及排除標(biāo)準(zhǔn)均有效合理；研究對(duì)象均為以咯血兒童；均以咯血程度、臨床表現(xiàn)及影像學(xué)檢查結(jié)果作為測(cè)量結(jié)局，結(jié)局測(cè)量均由同一研究中心人員進(jìn)行；均采用描述性統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)數(shù)資料均用例數(shù)及百分率表示，并未對(duì)任何結(jié)局指標(biāo)進(jìn)行隨機(jī)變量估計(jì)；均未對(duì)利益沖突及支持來(lái)源進(jìn)行描述。4篇文獻(xiàn)[13,18,20,22]納入為非連續(xù)病例(單科室)，余均為單中心連續(xù)病例。 除文獻(xiàn)[21-23]外的8篇文獻(xiàn)報(bào)告了臨床處置相關(guān)的不良事件發(fā)生情況，文獻(xiàn)[21-23]未對(duì)干預(yù)措施進(jìn)行描述。5篇文獻(xiàn)[15,17-20]在干預(yù)后對(duì)納入對(duì)象再次進(jìn)行臨床及影像學(xué)評(píng)估，余研究是否進(jìn)行評(píng)估不清楚。僅有部分文獻(xiàn)報(bào)告隨訪(fǎng)時(shí)間及失訪(fǎng)情況?？傮w上，僅文獻(xiàn)[15]和[19]為低偏倚風(fēng)險(xiǎn)。

表1 納入文獻(xiàn)的基本特征

注 1)病因，1：呼吸道感染(肺炎或支氣管炎)；2：IPH(肺含鐵血黃素沉著癥)；3：肺結(jié)核；4：支氣管擴(kuò)張癥；5：心肺血管異常

表2 納入研究的CARE質(zhì)量評(píng)價(jià)[6]

注 研究目的：1 是否清晰地說(shuō)明了研究的假設(shè)、目的和目標(biāo)；研究人群：2 是否描述了患者的特點(diǎn)，3 是否在多個(gè)中心收集病例，4 納入標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)是否合理，5 是否為連續(xù)病例，6 患者的臨床異質(zhì)性：病情嚴(yán)重程度、分型、病程、起病時(shí)間；干預(yù)與聯(lián)合干預(yù):7 是否清楚描述了主要的干預(yù)措施劑量、用法、療程等 ；8 是否清楚描述了聯(lián)合的干預(yù)措施；結(jié)局測(cè)量：9 是否事先確定研究要測(cè)量的結(jié)局，10 相關(guān)結(jié)局指標(biāo)的測(cè)量方法是否合理，11 干預(yù)前后是否均測(cè)量了結(jié)局指標(biāo)；統(tǒng)計(jì)分析：12 是否應(yīng)用了合理的統(tǒng)計(jì)學(xué)檢驗(yàn)；結(jié)果與結(jié)論：13 是否報(bào)告了隨訪(fǎng)的時(shí)間，14 是否報(bào)告了失訪(fǎng)的情況，15 是否在結(jié)局指標(biāo)數(shù)據(jù)分析中提供了隨機(jī)變量的估計(jì)標(biāo)準(zhǔn)誤、標(biāo)準(zhǔn)差等 ，16 是否報(bào)告了臨床處置相關(guān)的不良事件發(fā)生情況，17 研究的結(jié)果是否支持其結(jié)論；利益沖突和資金來(lái)源：18 是否說(shuō)明了研究的利益沖突和支持來(lái)源；新增條目：19 該研究是否為前瞻性研究；20 結(jié)局測(cè)量者是否施盲。+：是；-：否；?：不清楚；1)條目9: 測(cè)量結(jié)局為咯血程度，臨床表現(xiàn)及影像學(xué)檢查結(jié)果等；2)條目12：納入研究均采用描述性統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)數(shù)資料以例數(shù)及百分?jǐn)?shù)表示；3)PICU；4)呼吸科

2.3 統(tǒng)計(jì)結(jié)果分析

2.3.1 傳統(tǒng)數(shù)據(jù)描述 納入11篇文獻(xiàn)中呼吸道感染(肺炎或支氣管炎)為兒童咯血最常見(jiàn)病因，其他常見(jiàn)病因包括呼吸系統(tǒng)疾病(IPH、肺結(jié)核、支氣管擴(kuò)張癥、支氣管異物等)、心肺血管異常(先天性心臟病及肺血管畸形等)、外傷等，少見(jiàn)病因包括肺囊性纖維化、肺膿腫、呼吸道畸形、肺吸蟲(chóng)、肺栓塞、血液系統(tǒng)疾病、腫瘤、肝腎功能不全和結(jié)締組織疾病等。表3顯示兒童咯血總體病因分布的傳統(tǒng)描述，呼吸道感染中位數(shù)36.4%，其次為IPH占10.3%，原因不清占9.1%。

2.3.2 常見(jiàn)呼吸系統(tǒng)疾病分布率的Meta分析 見(jiàn)表4。①呼吸道感染(肺炎或支氣管炎)：11篇文獻(xiàn)進(jìn)入分析，存在明顯異質(zhì)性(Chi2=31.2,I2=67.9%),敏感性分析顯示文獻(xiàn) [15]為異質(zhì)性的主要來(lái)源(圖2)，去除后同質(zhì)性良好(Chi2=8.08,I2=0)，固定效應(yīng)模型合并效應(yīng)值，呼吸道感染占兒童咯血病因的39.8%(95%CI：35.4%～44.1%)。②IPH：11篇文獻(xiàn)存在明顯異質(zhì)性，敏感性分析未找到異質(zhì)性來(lái)源，隨機(jī)效應(yīng)模型合并效應(yīng)值，IPH占兒童咯血病因8.3%(95%CI：4.6%～12.1%,Chi2= 27.2,I2=63.3%)。③肺結(jié)核：排除異質(zhì)性較大的文獻(xiàn)[19]后各研究間同質(zhì)性良好，固定效應(yīng)模型合并后，肺結(jié)核占咯血兒童4.5%(95%CI：2.5%～6.5%)。④支氣管擴(kuò)張癥：11篇文獻(xiàn)同質(zhì)性較好(Chi2=14.2，I2=29.5%)，固定效應(yīng)模型合并效應(yīng)值，支氣管擴(kuò)張癥占兒童咯血分布的4.9%(95%CI：2.7%～7.1%)。⑤因支氣管異物咯血20例，支氣管異物占兒童咯血病因的2.4%(95%CI：0.8%～3.9%)。

表3 11篇文獻(xiàn)524例兒童咯血病因總體分布率的傳統(tǒng)性描述

注 IQR：Q3-Q1, 四分位距; 1)其他：肺囊性纖維化、肺膿腫、呼吸道畸形、肺吸蟲(chóng)、肺栓塞、血液系統(tǒng)疾病、腫瘤、肝腎功能不全和結(jié)締組織疾病等

表4 兒童咯血病因總體分布率的Meta分析

注 IPH：肺含鐵血黃素沉著癥，N：納入Meta分析的研究數(shù)量

圖2兒童咯血病因研究中呼吸道感染分布率的敏感性分析

2.3.3 心肺血管異常分布率的Meta分析 表4顯示，11篇文獻(xiàn)中有51例咯血通過(guò)CT造影、或纖維支氣管鏡，或數(shù)字減影血管造影(DSA)被診斷為心肺血管異常。異質(zhì)性較大(Chi2=35.3，I2=71.7%),Ph<0.001，考慮因部分機(jī)構(gòu)條件限制而在研究期間未完善DSA，可能影響心肺血管異常在兒童咯血中的分布率，故以是否完善DSA行亞組分析，未行DSA的文獻(xiàn)間心肺血管異常分布率約4.8%(95%CI：0～9.8%，Chi2=5.33%，I2=62.5%)，行DSA文獻(xiàn)間心肺血管異常的分布率11.3%(95%CI：5.0%～17.7%)，見(jiàn)圖3。

2.3.4 國(guó)內(nèi)咯血患兒主要病因分布率的Meta分析 11篇文獻(xiàn)中7篇[17-23]是關(guān)于國(guó)內(nèi)咯血患兒病因分布情況，共報(bào)告咯血患兒408例。表5顯示，①170例診斷為呼吸道感染，異質(zhì)性檢驗(yàn)I2=0，Chi2=4.8,Ph=0.575,采用固定效應(yīng)模型合并，呼吸道感染占國(guó)內(nèi)兒童咯血病因分布率的41.4%(95%CI：36.7%～46.2%)；②IPH占11.7%(95%CI：6.4%～17.0%，Chi2=17.2，I2=65.2%)，因敏感性分析未發(fā)現(xiàn)明顯的異質(zhì)性來(lái)源，故采用隨機(jī)效應(yīng)模型合并；③肺結(jié)核：各研究間存在明顯異質(zhì)性(Chi2=21.6，I2=72.2%)，敏感性分析提示文獻(xiàn)[19]為異質(zhì)性的主要來(lái)源,排除異質(zhì)性因素后I2=29.1%,固定效應(yīng)模型合并效應(yīng)值為6.0%(95%CI：2.7%～9.3%)；④支氣管擴(kuò)張癥：固定效應(yīng)模型顯示其占國(guó)內(nèi)咯血患兒的5.6%(95%CI：3.0%～8.1%，Chi2=7.4，I2=18.9%)；⑤支氣管異物及外傷分布率分別為2.1%(95%CI：0.5%～3.7%，Chi2=7.15，I2=16.1%)和1.3%(95%CI：0.2%～2.3%，Chi2=5.64，I2=0)；⑥心肺血管異常：各研究間存在一定異質(zhì)性(I2=78.6%)，敏感性分析未提示明顯異質(zhì)性來(lái)源，隨機(jī)效應(yīng)模型結(jié)果顯示心肺血管異常占國(guó)內(nèi)咯血病因的9.1%(95%CI：3.9%～14.4%)，未行DSA亞組為4.8%(95%CI：0～9.8%,I2=62.5%); 行DSA亞組為14.0%(95%CI：1.6%～26.4%,I2=85.0%)。見(jiàn)表5。

圖3心肺血管異常在咯血患兒中分布率的亞組分析

表5 國(guó)內(nèi)兒童咯血病因分布率的Meta分析

注 IPH：肺含鐵血黃素沉著癥，N：納入Meta分析的研究數(shù)量

3 討論

本研究共納入11篇病例系列報(bào)告，其中國(guó)內(nèi)文獻(xiàn)7篇，兒童咯血的主要病因?yàn)楹粑到y(tǒng)疾病，以肺炎及支氣管炎等呼吸道感染最常見(jiàn)。各項(xiàng)研究中肺炎及支氣管炎總體分布率的中位數(shù)為36.4%(IQR=9.0%, 95%CI：25.0%～45.1%)，表明在多個(gè)醫(yī)療研究中心其均為引起兒童咯血最普遍的因素,同時(shí)單個(gè)率Meta分析結(jié)果顯示肺炎及支氣管炎可作為39.8%咯血患兒的病因 (95%CI：35.4%～44.1%)，但納入多項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)此類(lèi)患兒大多為輕中度咯血，經(jīng)抗感染治療后可控制，預(yù)后較好，幾乎無(wú)大量咯血及反復(fù)咯血發(fā)生。國(guó)內(nèi)共報(bào)告的408例咯血患兒中，164例診斷為呼吸道感染(肺炎或支氣管炎)，占國(guó)內(nèi)兒童咯血病因分布率的41.4%(95%CI：36.7%～46.2%)。

IPH作為一種彌漫性肺泡毛細(xì)血管出血型疾病，目前病因尚未完全明確，其臨床可表現(xiàn)為反復(fù)咳嗽及咯血，少數(shù)患兒臨床可表現(xiàn)為大量咯血，較多患兒出現(xiàn)重度貧血，其實(shí)際失血量明顯超過(guò)咯血量，提示大量含鐵血黃素可沉積于肺泡腔內(nèi)[24]。IPH多見(jiàn)于兒童，且分布與年齡具有一定關(guān)系，早期易因漏診和誤診帶來(lái)嚴(yán)重的預(yù)后[25]。本文中IPH占咯血患兒的10.3%，在國(guó)內(nèi)外各研究中分布率的Meta分析結(jié)果顯示占8.3%(95%CI：4.6%～12.1%)，成為僅次于呼吸道感染的兒童咯血病因。IPH在國(guó)內(nèi)研究中的分布率可達(dá)11.7%(95%CI：6.4%～17.0%)，高于國(guó)內(nèi)外的總體分布率，提示其在國(guó)內(nèi)兒童咯血的診斷中非常重要。

近期研究顯示，肺結(jié)核在兒童中的發(fā)病率有增多趨勢(shì)，兒童肺結(jié)核是由于結(jié)核分枝桿菌進(jìn)入呼吸道后引起肺實(shí)質(zhì)或者支氣管內(nèi)膜病變。李惠民等[26]對(duì)420例兒童肺結(jié)核進(jìn)行臨床分析發(fā)現(xiàn)，大多數(shù)病例并無(wú)咯血表現(xiàn)或多被忽略。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，肺結(jié)核可引起國(guó)內(nèi)小部分兒童的咯血，其合并分布率為6.0%(95%CI：2.7%～9.3%)，略高于國(guó)內(nèi)外各研究中該疾病的分布率(4.5%，95%CI：2.5%～6.5%)。

支氣管擴(kuò)張癥可引起大量咯血，危及患兒生命，臨床通過(guò)患兒長(zhǎng)期病史及影像學(xué)特征性檢查并不難發(fā)現(xiàn)，本文Meta分析顯示，支氣管擴(kuò)張癥可引起4.9%(95%CI：2.7%～7.1%)的兒童咯血，33例支氣管擴(kuò)張癥患兒中27例(81.8%)來(lái)源于國(guó)內(nèi)，提示在國(guó)內(nèi)臨床兒童咯血的診療思路中其診斷及鑒別診斷不可忽略。

流行病學(xué)調(diào)查顯示，先天或后天性心肺血管異常在兒童中并不少見(jiàn)。心肺血管異常在各文獻(xiàn)中病因分布率中位數(shù)為5.8%(IQR=16.9%,95%CI：0～20.0%)，顯示在不同中心的研究中該病因的比重有一定差異，進(jìn)一步單個(gè)率的Meta分析結(jié)果顯示心肺血管異常占國(guó)內(nèi)外兒童咯血的9.0%(95%CI：4.9%～13.2%)，亞組分析發(fā)現(xiàn)DSA檢查對(duì)發(fā)現(xiàn)心肺血管異常有明顯作用。其中，肺血管畸形在兒童咯血中雖不常見(jiàn)，但卻為兒童中、大量咯血或反復(fù)性咯血的主要病因之一，引起臨床急性重癥咯血[27]。近期兒童心血管學(xué)者對(duì)兒童血管相關(guān)性咯血有進(jìn)一步的了解及認(rèn)識(shí)，肺血管畸形主要包括肺血管缺如、支氣管動(dòng)脈異常、主肺側(cè)枝及肺動(dòng)靜脈瘺等異，胸片表現(xiàn)為肺部局限性部位反復(fù)出血及炎性表現(xiàn)，抗感染治療效果欠佳，通過(guò)CT造影及DSA明確診斷[28-29]。支氣管異物及外傷也可引起部分臨床咯血，以小年齡兒童較常見(jiàn)。

部分咯血通過(guò)無(wú)創(chuàng)及有創(chuàng)檢查后仍不能完全明確咯血病因，此部分患兒占人群總體的9.1%，提示目前各項(xiàng)檢查的敏感度及臨床工作人員對(duì)于疾病的相關(guān)認(rèn)識(shí)仍需進(jìn)一步提高，同時(shí)肺結(jié)核等疾病本身起病緩慢，存在一定的潛伏期，且兒童臨床表現(xiàn)較成人不典型，實(shí)驗(yàn)室檢查陽(yáng)性率較低[30]。對(duì)于此類(lèi)病因不明的患兒應(yīng)長(zhǎng)期隨訪(fǎng)，若出現(xiàn)長(zhǎng)期反復(fù)咯血或表現(xiàn)為大量咯血、貧血等情況，應(yīng)再次進(jìn)行相關(guān)檢查以提高檢出率。

本文局限性：①納入部分文獻(xiàn)對(duì)方法及結(jié)果的闡述并不完全，且未提供單中心檢測(cè)的方法及病因診斷標(biāo)準(zhǔn)，無(wú)法明確數(shù)據(jù)的準(zhǔn)確性;② 納入研究樣本量最小為16例，最大為106例，且漏斗圖顯示不完全對(duì)稱(chēng)，小樣本研究數(shù)量較多，存在一定的發(fā)表偏倚，故本文提及的咯血病因分布率尚不能完全代表流行病學(xué)分布規(guī)律; ③臨床數(shù)據(jù)提取過(guò)程中存在一定的選擇偏倚及報(bào)告偏倚。