楊茜 黃振宇 陳紅 高文 黃廣蘇 陳笠 陳煒 王棟慧

【摘要】?目的?評(píng)價(jià)合并高同型半胱氨酸血癥（Hhcy）的腦白質(zhì)疏松癥（LA）患者的認(rèn)知功能，觀察甲鈷胺干預(yù)治療后認(rèn)知功能的變化。方法?選擇合并Hhcy的LA患者100例為甲組，無(wú)Hhcy的LA患者90 例為乙組，甲組予基礎(chǔ)治療的同時(shí)，予甲鈷胺干預(yù)治療12周，乙組僅給予基礎(chǔ)治療12周，觀察干預(yù)前后兩組血漿Hcy水平及簡(jiǎn)易精神狀態(tài)量表（MMSE）、Hachinski缺血積分（HIS）、臨床癡呆評(píng)定量表（CDR）、日常生活能力量表（ADL）、總體衰退量表（GDS）評(píng)分的變化。結(jié)果?隨著LA程度的加重，甲乙兩組患者的認(rèn)知功能均下降（P<0.01），在中重度白質(zhì)病變患者組，甲組MMSE、HIS、ADL、GDS評(píng)分與乙組相比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.01）。甲組經(jīng)甲鈷胺干預(yù)治療12周后血漿Hcy水平下降至正常范圍，認(rèn)知障礙評(píng)分有好轉(zhuǎn)趨勢(shì)，中度白質(zhì)病變患者組中HIS、GDS評(píng)分較干預(yù)治療前下降（P<0.01），重度白質(zhì)病變患者組中MMSE、ADL、GDS評(píng)分較干預(yù)治療前下降（P<0.01）。結(jié)論?隨著LA程度的加重，合并Hhcy的LA患者較單純LA患者的認(rèn)知功能明顯下降，予甲鈷胺治療后血漿Hcy水平降至正常范圍，認(rèn)知功能有所改善。

【關(guān)鍵詞】?高同型半胱氨酸血癥;腦白質(zhì)疏松癥;認(rèn)知功能障礙;甲鈷胺

中圖分類號(hào)：R749.1+3???文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A???DOI：10.3969/j.issn.10031383.2019.02.002

【Abstract】?Objective?To evaluate the cognitive function in patients with leukoaraiosis（LA） complicated with hyperhomocysteinemia（Hhcy），and to observe the changes of cognitive function after mecobalamin intervention.Methods?100 LA patients complicated with Hhcy were selected as group A，and 90 LA patients without Hhcy were selected as group B.The group A were treated with mecobalamin for 12 weeks on the basis of basic therapy，while the group B were only given basic therapy for 12 weeks.And then，the changes of plasma Hcy level and minimental state scale（MMSE），Hachinski ischemic score（HIS），clinical dementia rating scale（CDR），activity of daily living scale（ADL） and global decline scale（GDS） before and after intervention were observed between the two groups.Results?The cognitive functions of both group A and group B decreased with the aggravation of LA（P<0.01）.There was a statistically significant difference in MMSE，HIS，ADL and GDS scores between the group A and the group B in patients with moderate or severe white matter lesions（P<0.01）.In the group A，the level of plasma Hcy decreased to normal range after 12 weeks of mecobalamin treatment，and the cognitive impairment score showed a trend of improvement，the HIS and GDS scores in patients with moderate white matter lesions were lower than those before intervention（P<0.01），and the MMSE，ADL and GDS scores in patients with severe white matter lesions were lower than those before intervention（P<0.01）.Conclusion?With the aggravation of LA，the cognitive function of LA patients with Hhcy was significantly lower than that of LA patients without Hhcy.After mecobalamin treatment，plasma Hcy level decreases to normal range，and the cognitive function improves.

【Key words】?Hhcy;LA;cognitive impairment;mecobalamin

腦白質(zhì)疏松癥（Leukoaraiosis，LA）是Hachinski等[1]于1987年提出的一個(gè)影像學(xué)術(shù)語(yǔ)，用以描述腦室周圍或半卵圓中心白質(zhì)區(qū)域斑點(diǎn)或斑片狀CT上低密度灶或MRI T2WI上高信號(hào)的影像學(xué)表現(xiàn)。目前認(rèn)為L(zhǎng)A屬于腦小血管病的一個(gè)類型[2～3]，與認(rèn)知功能障礙有關(guān)[4～5]。高同型半胱氨酸血癥（Hyperhomocysteinemia，Hhcy）是腦血管病的一種重要獨(dú)立危險(xiǎn)因素，也是缺血性LA的一個(gè)獨(dú)立危險(xiǎn)因素，與LA的發(fā)生發(fā)展有關(guān)[6]。LA所致的認(rèn)知功能障礙嚴(yán)重影響了人們的生活質(zhì)量，早期干預(yù)、延緩病程、改善預(yù)后已成為當(dāng)前刻不容緩的任務(wù)。本研究評(píng)價(jià)合并Hhcy的LA患者認(rèn)知功能損害程度，并通過(guò)甲鈷胺干預(yù)治療，觀察糾正Hcy后LA認(rèn)知功能損害的變化，對(duì)LA認(rèn)知功能障礙的防治有著現(xiàn)實(shí)意義。

1?資料與方法

1.1?研究對(duì)象?收集2013年1月～2015年12月在本院住院或門診就診的LA患者190例。研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)同意，參與調(diào)查者均知情簽字同意。根據(jù)患者入組時(shí)測(cè)得的血漿Hcy水平是否高于正常（正常Hcy濃度水平5～15 μmol/L，高于此值為Hhcy），分為甲組（Hhcy）100例和乙組（正常Hcy）90例;甲組平均年齡（72.47±11.09）歲，男性56例，女性44例;乙組平均年齡（72.36±8.57）歲，男性52例，女性38例。兩組患者的性別、年齡、吸煙、飲酒、高脂血癥、高血壓病、冠心病、2型糖尿病、文化程度、白質(zhì)嚴(yán)重程度分布等基礎(chǔ)指標(biāo)比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。

1.2?病例入選和排除標(biāo)準(zhǔn)?①符合LA的影像學(xué)（CT、MRI）表現(xiàn);②除外腦外傷、感染、一氧化碳中毒、多發(fā)性硬化、正常顱壓腦積水等非血管因素引起的LA;③除外阿爾茨海默病、嚴(yán)重的帕金森病等可能影響認(rèn)知功能的疾病;④除外肝腎功能障礙、甲狀腺功能障礙、癌癥、服用多種維生素者;⑤除外嚴(yán)重視、聽(tīng)功能障礙或病情嚴(yán)重而不能參與調(diào)查者。

1.3?LA影像學(xué)診斷標(biāo)準(zhǔn)?LA頭部CT標(biāo)準(zhǔn)：腦白質(zhì)斑片狀或彌漫融合的低密度灶，邊界模糊，呈月暈狀，以腦室周圍明顯，常兩側(cè)對(duì)稱。LA頭部MRI標(biāo)準(zhǔn)：腦室周圍白質(zhì)T1WI為等、低信號(hào)，T2WI或液體恢復(fù)反轉(zhuǎn)序列（Flair）為高信號(hào)的點(diǎn)狀、片狀影，邊緣模糊，常累及放射冠、半卵圓中心及基底節(jié)區(qū)等。LA嚴(yán)重程度的影像學(xué)分級(jí)：根據(jù)腦室周圍低密度范圍、相應(yīng)融合程度與腦白質(zhì)容積之比，將LA分為3度：①輕度LA，低密度區(qū)少于白質(zhì)的1/4，限于腦室前、中、后部的腦室周圍區(qū)，可見(jiàn)散在的局限性低密度影;②中度LA，低密度區(qū)占白質(zhì)的1/4～1/2，在雙側(cè)腦室前、中、后皮質(zhì)下白質(zhì)區(qū)可見(jiàn)非融合性或部分融合性低密度影;③重度LA，低密度區(qū)占腦白質(zhì)的1/2以上，融合成片，累及雙側(cè)腦室周圍及皮質(zhì)下白質(zhì)區(qū)[7]。

1.4?觀察項(xiàng)目及干預(yù)方法?對(duì)兩組患者進(jìn)行認(rèn)知功能量化評(píng)分并比較，所用量表為簡(jiǎn)易精神狀態(tài)量表（MMSE）、Hachinski缺血積分（HIS）、臨床癡呆評(píng)定量表（CDR）、日常生活能力量表（ADL）、總體衰退量表（GDS）。甲組予基礎(chǔ)治療的同時(shí)，予甲鈷胺干預(yù)治療12周（0.5 mg，tid），甲鈷胺購(gòu)自江蘇揚(yáng)子江公司，劑型為膠囊，0.5 mg/粒。乙組僅給予基礎(chǔ)治療12周。12周時(shí)復(fù)測(cè)血Hcy水平并評(píng)估干預(yù)前后MMSE、HIS、CDR、ADL、GDS變化情況，判定甲鈷胺治療療效。

1.4.1?簡(jiǎn)易精神狀態(tài)量表（MMSE）??包括定向力10分、記憶力6分、注意力和計(jì)算力5分及語(yǔ)言和視空間能力9分，總分30分?！?分為重度認(rèn)知功能障礙，10～20分為中度認(rèn)知功能障礙，21～26分為輕度認(rèn)知功能障礙，≥27分則為正常。

1.4.2?Hachinski缺血量表（HIS）??用于血管性癡呆與老年性癡呆的簡(jiǎn)易檢查和鑒別的量表，由13個(gè)項(xiàng)目組成，總分18分?！?分為老年性癡呆，5～6分為混合性癡呆，≥7分為血管性癡呆。

1.4.3?臨床癡呆量表（CDR）??評(píng)估受試者記憶、定向、解決問(wèn)題、社區(qū)事務(wù)、家庭生活、生活自理六個(gè)方面的表現(xiàn)，按嚴(yán)重程度一共分為5級(jí)，總分分別為0、0.5、1、2、3。0級(jí)為健康，0.5級(jí)為輕度認(rèn)知功能損害、可疑癡呆，1級(jí)為輕度癡呆，2級(jí)為中度癡呆，3級(jí)為重度癡呆。

1.4.4?日常生活能力量表（ADL）?由軀體生活自理功能和工具性日常生活活動(dòng)組成，主要用于評(píng)定被試者的日常生活能力，共20項(xiàng)，包括做飯、進(jìn)食、穿衣、梳洗、做家務(wù)、購(gòu)物、打電話、外出活動(dòng)等能力。以26分作為診斷癡呆的分界值，總分≤26 分為完全正常，>26分有不同程度的功能下降。

1.4.5?總體衰退量表（GDS）??根據(jù)患者的各領(lǐng)域認(rèn)知功能、社會(huì)生活功能對(duì)患者總體認(rèn)知功能的嚴(yán)重程度進(jìn)行分級(jí)，GDS 范圍從正常1級(jí)（無(wú)認(rèn)知下降）到非常嚴(yán)重的認(rèn)知下降（7級(jí)），其中2級(jí)至3級(jí)為輕度認(rèn)知功能損害水平。

1.5?檢查方法?所用儀器為德國(guó)西門子64排CT掃描機(jī)，行頭部連續(xù)螺旋掃描。美國(guó)GE 3.0T核磁共振儀，標(biāo)準(zhǔn)頭線圈，自旋回波序列頭部T1WI、T2WI及T2 flair軸位和T1WI矢狀位掃描。采用酶免疫化學(xué)發(fā)光分析法測(cè)定血漿Hcy水平。于清晨空腹抽取入選者靜脈血2 mL，置EDTA抗凝管中，4℃下離心分離血漿置-70℃保存。采用全自動(dòng)化學(xué)發(fā)光分析儀及其配套Hcy檢測(cè)試劑盒測(cè)定血漿Hcy水平，正常Hcy濃度水平5～15 μmol/L，高于此值為高Hcy血癥。

1.6?統(tǒng)計(jì)學(xué)方法?采用SPSS 21.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理，W檢驗(yàn)進(jìn)行正態(tài)性檢驗(yàn)，計(jì)量資料符合正態(tài)分布，以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，三組間均數(shù)比較采用單因素方差分析，組內(nèi)治療前后比較采用配對(duì)t檢驗(yàn)，組間比較采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，檢驗(yàn)水準(zhǔn)：α=0.05，雙側(cè)檢驗(yàn)。

2?結(jié)??果

2.1?甲乙組不同白質(zhì)病變嚴(yán)重程度患者的MMSE、HIS、CDR、ADL、GDS評(píng)分比較?隨著白質(zhì)病變程度的加重，甲乙組認(rèn)知功能逐漸下降，MMSE、HIS、CDR、ADL、GDS評(píng)分差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.01）。見(jiàn)表1。

2.2?甲乙兩組不同白質(zhì)病變嚴(yán)重程度血漿Hcy水平及MMSE、HIS、CDR、ADL、GDS評(píng)分比較?甲組Hcy水平明顯高于乙組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.01），甲乙兩組GDS評(píng)分在輕度白質(zhì)病變患者組中差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.01），MMSE、HIS、ADL、GDS評(píng)分在中重度白質(zhì)病變患者組中差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.01）。見(jiàn)表2。

2.3?甲組予甲鈷胺治療前后不同白質(zhì)病變嚴(yán)重程度血漿Hcy水平、MMSE、HIS、CDR、ADL、GDS評(píng)分比較?甲鈷胺治療安全性良好，甲組患者予甲鈷胺治療后均未出現(xiàn)過(guò)敏及嚴(yán)重消化道反應(yīng)。經(jīng)甲鈷胺治療12周后甲組Hcy水平下降至正常范圍，認(rèn)知障礙評(píng)分有好轉(zhuǎn)趨勢(shì)，中度白質(zhì)病變患者組中HIS、GDS評(píng)分較干預(yù)治療前差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.01），重度白質(zhì)病變患者組中MMSE、ADL、GDS評(píng)分較干預(yù)治療前差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<001）。見(jiàn)表3。

3?討??論

LA是一種特殊類型的缺血腦小血管疾病，與認(rèn)知功能障礙密切相關(guān)。與記憶、情緒、行為等智能活動(dòng)有關(guān)的纖維聯(lián)系在腦室周圍分別形成內(nèi)側(cè)邊緣環(huán)路、基底邊緣環(huán)路和防御邊緣環(huán)路，腦白質(zhì)區(qū)域持續(xù)、進(jìn)展的缺血性損傷使這三種邊緣環(huán)路的聯(lián)系纖維連接被破壞[8～9]，導(dǎo)致認(rèn)知功能障礙等臨床癥狀的發(fā)生。筆者曾對(duì)207例LA患者進(jìn)行智能測(cè)定，發(fā)現(xiàn)58例患者存在不同程度的智能下降，發(fā)生率為28.02%[10]。本研究發(fā)現(xiàn)，隨著LA程度的加重，患者的認(rèn)知功能障礙程度及日常生活能力下降明顯，與李海華等研究結(jié)果一致[11]。

Hcy是一種含硫基氨基酸，是蛋氨酸和半胱氨酸代謝過(guò)程中一個(gè)重要的中間產(chǎn)物。在正常生理情況下，Hcy處于動(dòng)態(tài)平衡狀態(tài)，維持體內(nèi)含硫基氨基酸的平衡。當(dāng)Hcy代謝障礙時(shí)，體內(nèi)Hcy蓄積，產(chǎn)生血管和神經(jīng)毒性作用。近年研究表明，Hhcy是促進(jìn)LA發(fā)生發(fā)展的一個(gè)獨(dú)立危險(xiǎn)因素[6，12]，也可能為認(rèn)知功能障礙的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[13～16]。本研究結(jié)果提示LA合并Hhcy加重了認(rèn)知功能損害，與付慧霄等報(bào)道一致[17]。我們對(duì)白質(zhì)疏松的嚴(yán)重程度進(jìn)行了分層研究，發(fā)現(xiàn)中重度LA合并Hhcy時(shí)，MMES、HIS、ADL、GDS損害較重。目前Hhcy病理機(jī)制仍不十分明確，可能與以下因素有關(guān)：①Hhcy促使氧自由基和過(guò)氧化氫生成過(guò)多，損傷內(nèi)皮細(xì)胞，并抑制血管內(nèi)皮依賴性舒張因子一氧化氮的生物活性，導(dǎo)致血管持續(xù)收縮，腦血流的自動(dòng)調(diào)節(jié)功能障礙;②Hhcy抑制蛋白C的抗凝活性，破壞機(jī)體凝血和纖溶之間的平衡，縮短血小板存活期，增加血小板黏附性和聚集性，促進(jìn)血栓形成[18];③Hcy對(duì)N甲基D天冬氨酸受體的谷氨酸結(jié)合位點(diǎn)具有興奮作用，對(duì)甘氨酸結(jié)合位點(diǎn)具有部分拮抗作用。Hhcy過(guò)度刺激N甲基D天冬氨酸受體使鈣超載及氧自由基的產(chǎn)生增加，引起神經(jīng)毒性作用[19]。LA合并Hhcy患者，因Hhcy長(zhǎng)期、慢性作用的結(jié)果，血管病變及功能障礙相對(duì)于單純的LA更明顯，認(rèn)知功能障礙更嚴(yán)重。

維生素B12缺乏是引起Hhcy的重要因素。維生素B12是蛋氨酸合成酶的輔酶，促使Hcy轉(zhuǎn)化為蛋氨酸，有效降低Hcy水平[20]。當(dāng)機(jī)體缺乏維生素B12時(shí)，Hcy代謝紊亂，從而引起Hhcy，增加腦血管病的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)[21]。甲鈷胺在維生素B12中央鈷分子上結(jié)合了一個(gè)甲基基團(tuán)，是維生素B12的第四代產(chǎn)品，除參與物質(zhì)的甲基轉(zhuǎn)換外，還參與核酸、蛋白質(zhì)和脂質(zhì)的代謝。本研究對(duì)合并Hhcy的LA患者，進(jìn)行為期12周的甲鈷胺干預(yù)治療，發(fā)現(xiàn)血Hcy水平明顯下降，認(rèn)知功能均有改善趨勢(shì)。因此，對(duì)于合并Hhcy的LA認(rèn)知功能障礙的患者，可以通過(guò)甲鈷胺的補(bǔ)充進(jìn)行有效干預(yù)，延緩LA認(rèn)知功能障礙的發(fā)展。

綜上所述，當(dāng)LA合并Hhcy時(shí)，認(rèn)知功能障礙的損害更為嚴(yán)重，臨床上使用甲鈷胺干預(yù)治療，能顯著降低血Hcy水平，在一定程度上改善患者的認(rèn)知功能障礙，這對(duì)延緩缺血性LA認(rèn)知功能障礙的發(fā)生、發(fā)展有著重要的臨床意義。

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（收稿日期：2018-11-05?修回日期：2019-02-12）

（編輯：梁明佩）