路順，鄒炳文，彭新皓，張菡奕，郎錦義

610041 成都，四川省腫瘤醫(yī)院·研究所，四川省癌癥防治中心，電子科技大學(xué)醫(yī)學(xué)院 放療中心(路順、彭新皓、張菡奕、郎錦義);614041 成都，四川大學(xué)華西醫(yī)院 胸部腫瘤科(鄒炳文)

脊索瘤是一種起源于人體脊索的罕見(jiàn)骨腫瘤，呈低度惡性，占惡性骨腫瘤的l%～4%，且約40%～50%發(fā)生于骶尾部?，F(xiàn)階段脊索瘤的主要治療模式為手術(shù)治療[1-2]，術(shù)后放療可有效提高患者無(wú)復(fù)發(fā)生存率[2]。圖像引導(dǎo)下適形調(diào)強(qiáng)放療(image-guided radiation therapy， IG-IMRT)和伽馬刀(gamma knife surgery，GKS)是目前中國(guó)廣泛使用的放療技術(shù)[3]。Yamada等[4]在研究中提出，IMRT有助于降低骶尾部脊索瘤術(shù)后患者的復(fù)發(fā)率，Kim等[5]發(fā)現(xiàn)顱底的脊索瘤患者獲益于GKS治療。目前尚無(wú)文獻(xiàn)報(bào)道不同的術(shù)后輔助放療方式對(duì)骶尾部脊索瘤患者生存情況的影響。本研究回顧性分析了59例骶尾部脊索瘤患者接受單純手術(shù)或術(shù)后輔助不同放療方式的患者，并分析其生存情況，以明確骶尾部脊索瘤患者是否能從術(shù)后輔助放療中獲益，探索適合骶尾部脊索瘤術(shù)后放療的放療模式。

1 材料和方法

1.1 病例選擇

納入從2003年8月至2015年5月在我院治療的59例骶尾部脊索瘤患者。所有患者在首診醫(yī)院完成病理學(xué)確診和輔助檢查(胸部平掃CT、腹部超聲、全身骨掃描、部分患者PET/CT)，明確未發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。本研究得到倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，所有的患者均知情并同意將其治療及預(yù)后數(shù)據(jù)用于研究。

1.2 病例分組

納入的59例患者分為單純手術(shù)組(22例)、術(shù)后輔助IG-IMRT放療組(24例)和術(shù)后輔助GKS組(13例)。全組患者總共進(jìn)行了91次手術(shù)治療，包括59次首程手術(shù)治療以及32次復(fù)發(fā)后二程手術(shù)治療。所有的首程手術(shù)治療均在病理診斷明確后1個(gè)月內(nèi)完成，所有接受術(shù)后放療患者均在術(shù)后4～6周內(nèi)開(kāi)始放療。所有入組患者在首次治療方案結(jié)束后通過(guò)MRI療效評(píng)估均為腫瘤完全消退。

1.2.1 IG-IMRT放療 24例接受術(shù)后IG-IMRT治療的患者在治療前進(jìn)行了帶模1.5mm的薄層計(jì)算機(jī)斷層掃描(computed tomography，CT)與1.5T/3.0T的核磁共振掃描(magnetic resonance imaging，MRI)，MRI序列包括T1WI 快速自旋回波序列、T1WI增強(qiáng)序列、T2WI水抑制成像序列。對(duì)比患者術(shù)前與術(shù)后的CT/MRI圖像來(lái)確定腫瘤靶區(qū)范圍。CT-MRI融合圖像用于引導(dǎo)靶區(qū)勾畫。靶區(qū)勾畫系統(tǒng)包括Oncentra Master Plan(Nucletron,Holland)、Brainlab iPlan software(Westchester,Illinois, United States) and MIM Maestro(MIM Software，United States)。在IGRT中使用螺旋CT圖像進(jìn)行圖像引導(dǎo)。放射治療實(shí)施采用Elekta Synergy IGRT系統(tǒng)(United Kingdom)和VARIAN Clinac-23EX IMRT 系統(tǒng) (United States)。在患者擺位與進(jìn)行放療過(guò)程中均采用熱塑模型進(jìn)行固定。臨床靶區(qū)(clinical target volume，CTV)包括殘余大體腫瘤區(qū)(gross tumor volume, GTV)和術(shù)區(qū)。計(jì)劃靶區(qū)(planning target volume,PTV)定義為CTV外擴(kuò)5mm，如果外擴(kuò)范圍距危及器官(例如膀胱)太近，則進(jìn)行適當(dāng)?shù)幕乜s。CTV和PTV的平均受照劑量為71.6 Gy(70～74Gy)和59.4 Gy(56～62Gy)，單次劑量為2～2.2Gy。

1.2.2 伽馬刀放療 13例患者接受術(shù)后伽馬刀放療，采用Leksell Gamma Knife Model C(Elekta, Stockholm, Sweden)，患者治療前使用Leksell立體框架進(jìn)行固定，患者均基于立體定向MRI進(jìn)行放療計(jì)劃制作，3.0T MRI的T1WI增強(qiáng)序列與T2水抑制序列被運(yùn)用與基準(zhǔn)系統(tǒng)的構(gòu)建。中位靶區(qū)體積為6.8cm3(1.5～17.3cm3)。腫瘤邊緣2.6Gy。所有患者均在術(shù)后4～6周內(nèi)開(kāi)始放療。

1.2.3 療效評(píng)估 治療期間每周檢查1次，治療后前2年每6個(gè)月隨訪1次，2年后每年隨訪1次。除常規(guī)體格檢查外，每次行腹部B超、胸部正側(cè)位片、盆腔增強(qiáng)MRI，必要時(shí)行其他檢查。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

患者臨床數(shù)據(jù)來(lái)自于醫(yī)院腫瘤科及信息科的病程記錄、放療記錄等病例文書資料。臨床數(shù)據(jù)搜集包括患者的性別、年齡、外科手術(shù)結(jié)果、放療技術(shù)、放療劑量、分次劑量及靶區(qū)范圍等。隨訪時(shí)間從患者確診時(shí)開(kāi)始計(jì)算，隨訪終點(diǎn)包括復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移與死亡。隨訪數(shù)據(jù)來(lái)自于患者及家屬成員的電話隨訪，所有患者隨訪至少2年以上。 統(tǒng)計(jì)軟件采用SPSS 21.0 (IBM Corporation, Armonk, NY)。Kaplan-Meier用于計(jì)算無(wú)復(fù)發(fā)生存期(recurrence-free survival，RFS)、總生存期(overall survival，OS)以及生存曲線的繪制，log-rank進(jìn)行單因素分析以及亞組組間比較。Cox回歸風(fēng)險(xiǎn)模型用于多因素分析以及風(fēng)險(xiǎn)比(hazard ratio，HR)的計(jì)算。

2 結(jié) 果

2.1 患者臨床特點(diǎn)

全組患者平均年齡為(49.1±14.6)歲(34.5～63.7歲)；男女比為1.03(男性30名，女性29名)；其中31例完全切除(gross total resection，GTR) 和18例為次全切(subtotal resection，STR)。 共37例患者接受術(shù)后放療，24例為IG-IMRT放療，13例為GKS放療。32例患者治療后出現(xiàn)局部復(fù)發(fā)，均接受了復(fù)發(fā)腫瘤的二次手術(shù)。其中14例為單純手術(shù)組，7例為GKS組，11例為IG-IMRT組。局部復(fù)發(fā)后的處理、轉(zhuǎn)歸和患者詳細(xì)臨床信息見(jiàn)表1。

表1.全組59例患者臨床特點(diǎn)

Table1.CharacteristicsandOutcomeofAll59InvestigatedPatients

CharacteristicsTotalSurgery onlyAdjvuant radiotherapyGKSIG-IMRTNo. of patients59221324Gender Female297814 Male3015510Mean age, y 49.1(34.5～63.7)51(43.1～58.9)47.6(36.5～58.7)49.3(37.2～61.4)Surgery result GTR312236 STR2801018Median follow-up, mo(range)54(24～140)62(24～111)44(26～94)52(24～140)OS, %(95%CI) 2 y 100100100100 5 y 80.1(70.8～89.4)90.9(83.2～99.6)59.3(34.1～84.5)87.5(78.9～96.1)RFS, %(95%CI) 2 y 89.8(85.8～93.8)72.2(62.5～81.9)91.7(83.7～98.7)95.7(91.4～100.0) 5 y 44.5(36.7～52.3)29.8(18.3～41.3)35.0(22.4～47.6)70.9(59.6～82.2)Recurrences 3214711

2.2 生存情況

全組患者的中位隨訪時(shí)間為54個(gè)月(24～140個(gè)月)，單純手術(shù)組為62個(gè)月(24～111個(gè)月)，GKS組為44個(gè)月(26～94個(gè)月)，IG-IMRT組為52個(gè)月(24～140個(gè)月)。單純手術(shù)組的2年與5年OS率分別為100.0%和90.9%，GKS組的2年與5年OS率分別為100.0%和59.3%，IG-IMRT組的2年與5年OS率分別為100.0%和87.5%，兩組間OS比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.409)(圖1)。在術(shù)后輔助放療組的手術(shù)結(jié)果亞組分析中，GTR組的5年OS率為89.7%，STR組的5年OS率為90.3%，兩組間OS比較差異沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.75)(圖2)。

圖1單純手術(shù)治療組和術(shù)后放療組的生存率比較

Figure1.ComparisonofSurvivalRatebetweenSurgeryGroupandPost-operativeRadiationGroup

Kaplan-Meier analysis of overall survival (A) and recurrence-free survival (B) in 59 patients treated by surgery exclusively or by adjuvant radiotherapy.

圖2IMRT治療組和GKS治療組的生存率比較

Figure2.ComparisonofSurvivalRatebetweenIMRTgroupandGKSgroup

Kaplan-Meier analysis of recurrence-free survival (A) and overall survival (B) in patients treated by IG-IMRT or GKS for sacral chordoma. (C) Overall survival in patients with GTR and STR prior to radiotherapy.

單純手術(shù)組患者的2年和5年RFS率分別為72.2%和29.8%；GKS組患者的2年和5年RFS率分別為91.7%和35.0%；而IG-IMRT組患者的2年和5年RFS率分別為95.7%和70.9%。值得注意的是雖然輔助放療組比單純手術(shù)組的RFS更優(yōu)(P=0.029)，但在OS上輔助放療卻沒(méi)有任何的獲益(圖1)，但進(jìn)一步亞組分析顯示,IG-IMRT組患者的RFS優(yōu)于GKS組(P=0.023)。兩種放療模式的無(wú)復(fù)發(fā)生存曲線見(jiàn)圖2。

3 討 論

本研究回顧性分析了59例骶尾部脊索瘤術(shù)后患者，其中22例患者為單純手術(shù)治療，24例患者接受手術(shù)聯(lián)合術(shù)后IG-IMRT治療，13例患者為手術(shù)聯(lián)合術(shù)后GKS治療，旨在確認(rèn)骶尾部脊索瘤術(shù)后患者是否能從輔助放療中獲益，并探索更為恰當(dāng)?shù)男g(shù)后放療模式。

目前骶尾部脊索瘤標(biāo)準(zhǔn)的治療方案為手術(shù)完整地切除腫瘤聯(lián)合術(shù)后輔助放療[6]。包塊完整切除是最重要的預(yù)后因素[7]。然而，目前的研究顯示，僅有50%的病例能夠?qū)崿F(xiàn)滿意的完整切除[8]，既往文獻(xiàn)報(bào)導(dǎo)GTR和STR在原發(fā)腫瘤的完成率僅為52.5%和47.5%。本研究結(jié)果顯示骶尾部脊索瘤術(shù)后的患者接受輔助放療的患者RFS優(yōu)于單純手術(shù)的患者(P=0.029)。在輔助放療組的亞組分析中，卻沒(méi)有發(fā)現(xiàn)GTR組與STR組的OS有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。既往研究提示骶尾部脊索瘤手術(shù)治療的患者RFS約為35%～50%[9]，這與本研究中的單純手術(shù)組相似。Eid等[10-11]也發(fā)現(xiàn)骶尾部脊索瘤的患者接受術(shù)后輔助放療后，不管是擴(kuò)大切除術(shù)組還是次全切術(shù)組，其RFS的差異均沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。更有文獻(xiàn)報(bào)導(dǎo)，即使是對(duì)于無(wú)法手術(shù)切除的脊索瘤患者，單純放射治療也能得到較為滿意的RFS[12]?；谝陨献C據(jù)，我們建議術(shù)后輔助放射治療應(yīng)當(dāng)作為骶尾部脊索瘤患者治療方案中一個(gè)重要的部分。既往如果病灶范圍較大且侵犯周圍正常組織，那么手術(shù)的范圍必須慎重考慮[13]。

本研究結(jié)果還提示，IG-IMRT組的患者RFS明顯優(yōu)于GKS組的患者。從放射生物學(xué)的角度考慮，脊索瘤具有較低的α/β值，GKS應(yīng)當(dāng)是一種恰當(dāng)?shù)姆派渲委?，但我們的研究結(jié)果卻得出了相反的結(jié)論。同樣，近期另一項(xiàng)關(guān)于GKS治療顱內(nèi)脊索瘤的研究也得出了與我們相似的RFS結(jié)果[5]。Zabel-du等[14]近期報(bào)導(dǎo)一項(xiàng)中位隨訪時(shí)間為4.5年的脊索瘤IMRT光子治療研究，其RFS和OS分別為42%和83%，結(jié)果與本研究相近。該研究中計(jì)劃靶區(qū)(PTV2)中位總劑量為66Gy(60～72Gy)，最終同樣發(fā)現(xiàn)顱底脊索瘤術(shù)后采用IG-IMRT的患者RFS優(yōu)于采用GKS治療的患者。推測(cè)原因可能為：由于正常器官的限量，GKS未能達(dá)到IG-IMRT的靶區(qū)治療劑量。在本研究中，IG-IMRT組患者接受了稍低的放射治療劑量(本研究CTV靶區(qū)中位劑量為71.6Gy，他們的研究中CTV靶區(qū)中位劑量為76Gy)。脊索瘤是一種耐放射治療的腫瘤，IG-IMRT高劑量的放射治療可能可以獲得更好的RFS,且未增加毒副反應(yīng)發(fā)生率[15-16]。當(dāng)然，我們的結(jié)果同樣也提示IG-IMRT與GKS治療后OS差異沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。本研究18例復(fù)發(fā)的患者接受了二程手術(shù)治療(N=12)或放射治療(N=6)，雖然復(fù)發(fā)的骶尾部脊索瘤患者的生存結(jié)果差于沒(méi)有復(fù)發(fā)的患者[14]，但手術(shù)和放射治療對(duì)局部復(fù)發(fā)的患者依然是延長(zhǎng)生存期的有效手段[17-18]。

本研究為回顧性研究，病例診斷時(shí)治療方案的選擇無(wú)明顯的統(tǒng)一規(guī)則，可能原因?yàn)橛胁糠植±\斷時(shí)脊索瘤的診療尚未有規(guī)范，入組樣本存在選擇偏倚。并且，脊索瘤的相對(duì)治療后生存時(shí)間較長(zhǎng)，而本研究隨訪時(shí)間較短，在達(dá)到研究終點(diǎn)時(shí)患者僅僅只有2例死亡。這種小樣本數(shù)據(jù)可能缺乏足夠的統(tǒng)計(jì)學(xué)效力。

總的來(lái)說(shuō),本研究提示術(shù)后輔助放療的確能有效地延長(zhǎng)骶尾部脊索瘤術(shù)后患者的RFS，但未觀察到在OS上的獲益。骶尾部脊索瘤術(shù)后患者在IG-IMRT的治療中能獲得較為滿意的RFS，因此我們推薦將IG-IMRT作為骶尾部脊索瘤首選的輔助放療模式。

作者聲明：本文第一作者對(duì)于研究和撰寫的論文出現(xiàn)的不端行為承擔(dān)相應(yīng)責(zé)任；

利益沖突：本文全部作者均認(rèn)同文章無(wú)相關(guān)利益沖突；

學(xué)術(shù)不端：本文在初審、返修及出版前均通過(guò)中國(guó)知網(wǎng)(CNKI)科技期刊學(xué)術(shù)不端文獻(xiàn)檢測(cè)系統(tǒng)學(xué)術(shù)不端檢測(cè)；

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