付傳發(fā)

(重慶市沙坪壩區(qū)人民醫(yī)院, 重慶, 400030)

非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)合并椎體轉(zhuǎn)移癌可導(dǎo)致頑固性疼痛、脊髓或神經(jīng)根損傷、脊柱不穩(wěn)等癥狀, 嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量[1-2]。碘-125(125Ⅰ)粒子植入治療是指將微型放射性核素直接植入腫瘤組織內(nèi)或受浸潤(rùn)組織中，以持續(xù)的、低能量的γ射線促使粒子釋放的能量被腫瘤組織充分吸收，在肺癌的臨床治療中發(fā)揮了獨(dú)特優(yōu)勢(shì)[3-4]。本研究探討CT引導(dǎo)下125Ⅰ粒子植入治療NSCLC合并椎體轉(zhuǎn)移癌的臨床療效與安全性，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2012年8月—2016年9月本院接受125Ⅰ粒子植入治療的NSCLC合并椎體轉(zhuǎn)移癌患者80例，按治療方法分為觀察組[125Ⅰ粒子植入聯(lián)合經(jīng)皮椎體成形術(shù)(PVP)]與對(duì)照組(常規(guī)化療聯(lián)合PVP)，每組40例。觀察組男22例，女18例，年齡41～72歲，平均(56.50±8.47)歲; 病理組織學(xué)分型為鱗癌20例，腺癌12例，鱗腺癌8例; 臨床分期(國(guó)際抗癌聯(lián)盟分期標(biāo)準(zhǔn)[5])為Ⅱ期11例, ⅢA期23例, ⅢB期6例，合并復(fù)發(fā)8例; 脊柱功能(Frankel分級(jí)法)C級(jí)8例, D級(jí)24例, E級(jí)8例。對(duì)照組男25例，女15例，年齡40～74歲，平均(57.01±8.58)歲; 鱗癌22例，腺癌11例，鱗腺癌7例; 臨床分期為Ⅱ期10例, ⅢA期23例, ⅢB期7例，合并復(fù)發(fā)7例; Frankel分級(jí)C級(jí)10例, D級(jí)23例, E級(jí)7例。2組性別、年齡、組織學(xué)分型、臨床分期、復(fù)發(fā)及脊柱功能等級(jí)等一般資料無(wú)顯著差異(P>0.05), 具可比性。

納入標(biāo)準(zhǔn): ① 符合非小細(xì)胞肺癌診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]; ② 經(jīng)影像學(xué)檢查明確伴椎體轉(zhuǎn)移[7](CT或MRI或PET-CT等); ③ 治療前卡氏評(píng)分(KPS)>70分; ④ 首次接受125Ⅰ粒子植入治療; ⑤ 復(fù)發(fā)患者，且納入本研究前1個(gè)月無(wú)化療史; ⑥ 患者及家屬意愿選取治療方案，均自愿簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn): ① 預(yù)期生存時(shí)間不足3個(gè)月; ② 相關(guān)治療禁忌，如心、肝、腎等重要臟器不耐受、凝血功能障礙等; ③ 合并椎體轉(zhuǎn)移癌以外的其他癌癥; ④ 局部皮損、隨訪脫落患者。

1.2 治療方法

對(duì)照組先行PVP治療，術(shù)前采用CT(美國(guó)GE，LIGHT SPEED VCT 64排螺旋CT儀)對(duì)定位點(diǎn)進(jìn)行三維重建，確認(rèn)定位點(diǎn)后在X線正側(cè)位透視下進(jìn)針。確認(rèn)穿刺針沿椎弓根進(jìn)入病變椎體后，將調(diào)配好的骨水泥注入病變椎體，側(cè)面透視下檢測(cè)骨水泥走向，通過調(diào)整穿刺針斜面方向使骨水泥填充趨于良好，確認(rèn)椎體內(nèi)骨水泥無(wú)滲漏后可拔除穿刺針管。術(shù)后按PVP臨床護(hù)理路徑進(jìn)行護(hù)理干預(yù)，并于術(shù)后第3天給予吉西他濱(北京協(xié)和藥廠，批準(zhǔn)文號(hào)H20103522, 規(guī)格1 g)聯(lián)合順鉑(云南個(gè)舊生物藥業(yè)有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)H53021678, 規(guī)格30 mg)化療，由醫(yī)師結(jié)合患者病情制定個(gè)體化治療方案，并參照《NCCN非小細(xì)胞肺癌指南更新(2011年第3版)》化療2個(gè)周期。

觀察組PVP及125Ⅰ粒子植入治療均于同一手術(shù)中完成，其中放射性粒子治療計(jì)劃系統(tǒng)(TPS)購(gòu)自北京科霖眾公司,125Ⅰ粒子(顆粒直徑0.8 mm, 長(zhǎng)4.5 mm, 外殼為鈦合金，內(nèi)含吸附有125Ⅰ粒子的鈀絲，放射性活度為0.7 mCi/粒，穿透能力為1.7～2.0 cm, 半衰期60.1 d)由上海欣科公司提供。先行CT掃描定位病灶、病灶形態(tài)、與周圍組織的關(guān)聯(lián)性，采用放射治療計(jì)劃系統(tǒng)(TPS)導(dǎo)入CT掃描圖像，并勾畫大體腫瘤體積(GTV), 由多學(xué)科團(tuán)隊(duì)協(xié)作(MDT)小組(醫(yī)學(xué)影像科、腫瘤放療科、胸外科主治醫(yī)師組成)制定治療計(jì)劃，包括臨床靶區(qū)、周邊劑量。術(shù)前常規(guī)鋪設(shè)消毒巾，麻醉方式為局部麻醉，全程給予心電監(jiān)護(hù)，指導(dǎo)患者進(jìn)行體位擺放。采用18 G穿刺施源針(日本八光)插入靶區(qū)，依據(jù)標(biāo)記的皮表穿刺點(diǎn)行多針穿刺，再次采用CT掃描定位穿刺針，并確認(rèn)穿刺位置無(wú)誤后植入粒子; 對(duì)椎體病灶也依據(jù)術(shù)前CT定位，在正位透視下于棘突旁3 cm處采用椎弓根入路方式將針尖置于椎弓根“牛眼征”之內(nèi)，確認(rèn)穿刺針經(jīng)骨皮質(zhì)進(jìn)入椎體后便可植入125Ⅰ粒子，當(dāng)正位透視提示穿刺針尖越過椎弓根內(nèi)緣時(shí)改為斜面穿刺針，可通過調(diào)整針尖方向使125Ⅰ粒子分布更準(zhǔn)確。粒子分布方式可由操作者視患者具體病情確定，包括垂直相互平行分布、均勻分布粒法等，植入粒子間隔距離為15～20 mm, 邊退針邊植入粒子，劑量參照處方劑量(8 000～11 000 cGy), 植入結(jié)束后再次行CT掃描并采用工作站進(jìn)行三維圖像重建，以確認(rèn)粒子分布與治療計(jì)劃是否相符及粒子植入后有無(wú)氣胸、胸腔積血等并發(fā)癥。確認(rèn)無(wú)誤后行PVP手術(shù)，手術(shù)方式參考對(duì)照組。術(shù)后對(duì)125Ⅰ粒子行常規(guī)定量及定位監(jiān)測(cè)，住院觀察2 d, 并給予抗感染、止血等常規(guī)治療。

1.3 評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

① 有效性評(píng)價(jià)。于對(duì)照組療程結(jié)束后，綜合CT復(fù)查瘤體大小情況以及WHO實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)[8][分為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、疾病穩(wěn)定(SD)、疾病進(jìn)展(PD), 客觀緩解率(ORR)=(CR+PR)/總例數(shù)×100%，臨床獲益率(CBR)=(CR+PR+SD)/總例數(shù)×100%]進(jìn)行評(píng)價(jià)，并參照WHO制定的疼痛療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)[9][分為完全緩解、部分緩解、輕微緩解、無(wú)效，臨床緩解率=(完全緩解+部分緩解)/總例數(shù)×100%]對(duì)疼痛緩解情況進(jìn)行評(píng)價(jià)。② PVP手術(shù)效果評(píng)價(jià)。于術(shù)前、術(shù)后測(cè)量病變椎體前緣、椎體中線及椎體后緣高度的變化。③ 骨代謝指標(biāo)。于治療前、治療后采用酶聯(lián)免疫吸附法測(cè)定Ⅰ型膠原吡啶交聯(lián)終肽(ICTP)、骨特異性堿性磷酸酶(BALP)水平。④ 血清腫瘤循環(huán)細(xì)胞(CTCs)陽(yáng)性表達(dá)情況。采用富集法測(cè)定外周血中CTCs細(xì)胞含量，并以1個(gè)CTCs/7.5 mL為陽(yáng)性閥值，評(píng)價(jià)2組治療前后CTCs陽(yáng)性率。⑤ 安全性評(píng)價(jià)參照WHO亞急性毒性反應(yīng)分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)[10]及放射治療協(xié)作組/歐洲癌癥研究與治療組織(RTOG/EORT)放射性損傷評(píng)級(jí)標(biāo)準(zhǔn)[11]評(píng)定。

1.4 術(shù)后隨訪

所有患者持續(xù)隨訪追蹤12個(gè)月，以死亡為隨訪終點(diǎn)時(shí)間，囑患者治療結(jié)束后1個(gè)月行CT復(fù)查，此后CT復(fù)查頻率為每3個(gè)月1次，全身骨掃描復(fù)查頻率每6個(gè)月1次，統(tǒng)計(jì)不良反應(yīng)發(fā)生率。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

2 結(jié) 果

2.1 2組治療效果比較

觀察組完全緩解率、部分緩解率、客觀緩解率、臨床獲益率依次為40.00%、55.00%、95.00%、100.00%, 顯著高于對(duì)照組的2.50%、30.00%、32.50%、75.00% (P<0.05), 見表1。

2.2 2組疼痛緩解情況比較

觀察組疼痛完全緩解率、無(wú)效率以及臨床緩解率均顯著優(yōu)于對(duì)照組(P<0.05), 見表2。

表1 2組治療效果比較[n(%)]

與對(duì)照組比較, *P<0.05。

表2 2組疼痛緩解情況比較[n(%)]

與對(duì)照組比較, *P<0.05。

2.3 2組治療前后病變椎體前緣高度、椎體中線、椎體后緣變化情況比較

治療前, 2組病變椎體前緣、椎體中線及椎體后緣高度對(duì)比無(wú)顯著差異(P>0.05); 治療后, 2組病變椎體前緣、椎體中線及椎體后緣高度均顯著改善(P<0.05), 但2組組間比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05), 見表3。

表3 2組治療前后病變椎體前緣高度、椎體中線、椎體后緣變化情況比較 mm

與治療前比較, *P<0.05。

2.4 2組治療前后骨代謝指標(biāo)水平比較

治療前, 2組骨代謝指標(biāo)ICTP、BALP水平比較無(wú)顯著差異(P>0.05); 治療后, 2組ICTP、BALP水平均顯著下降，且觀察組顯著低于對(duì)照組(P<0.05), 見表4。

表4 2組治療前后骨代謝指標(biāo)水平比較

ICTP: Ⅰ型膠原吡啶交聯(lián)終肽; BALP: 骨特異性堿性磷酸酶。

與治療前比較, *P<0.05; 與對(duì)照組比較, #P<0.05。

2.5 2組治療前后CTCs陽(yáng)性表達(dá)情況比較

以1個(gè)CTCs/7.5 mL為陽(yáng)性閥值，治療前2組CTCs陽(yáng)性例數(shù)無(wú)顯著差異(P>0.05); 治療后, 2組CTCs陽(yáng)性表達(dá)率均顯著下降，且觀察組陽(yáng)性表達(dá)率顯著低于對(duì)照組(P<0.05), 見表5。

表5 2組治療前后CTCs陽(yáng)性表達(dá)情況比較[n(%)]

CTCs: 血清腫瘤循環(huán)細(xì)胞。與治療前比較, *P<0.05;

與對(duì)照組比較, #P<0.05。

2.6 2組安全性比較

觀察組單個(gè)病例粒子植入個(gè)數(shù)為15～51顆，平均(36.17±8.35)顆，放射粒子平均活度為(0.72±0.10) mCi, 平均靶區(qū)接受劑量(D90)為(115.17±12.33) Cy, 術(shù)中未發(fā)生任何放射性損傷、脊髓損傷病例，僅出現(xiàn)3例少量氣胸(肺組織壓縮30%以下)及4例痰中帶血，術(shù)后48 h內(nèi)自行好轉(zhuǎn)，術(shù)后1個(gè)月復(fù)查時(shí)僅發(fā)生1例白細(xì)胞減少，經(jīng)對(duì)癥干預(yù)后緩解，不良反應(yīng)發(fā)生率僅為20.00%(8/40)。對(duì)照組不良反應(yīng)主要表現(xiàn)為粒細(xì)胞、血小板減少、骨髓抑制及肝毒性、皮疹、惡心及嘔吐，發(fā)生率依次為42.50%、45.00%、65.00%、50.00%、15.00%、45.00%, 經(jīng)匯總對(duì)照組產(chǎn)生不良反應(yīng)患者比例高達(dá)70.00%(28/40), 顯著高于觀察組的20.00%(P<0.05)。見表6。

表6 對(duì)照組不良反應(yīng)發(fā)生情況[n(%)]

3 討 論

張瑋芳等[12]研究顯示，采用CT引導(dǎo)下125Ⅰ粒子植入治療肺癌的完全緩解率為90.70%。黃海等[13]報(bào)道，較常規(guī)化療而言, CT引導(dǎo)下125Ⅰ粒子植入治療在安全性、有效性上更具優(yōu)勢(shì)。125Ⅰ粒子穿透能力為1.7～2.0 cm, 醫(yī)者可通過對(duì)粒子放置位置的調(diào)整使放射劑量有效覆蓋腫瘤組織及其受浸潤(rùn)組織，合理安排腫瘤組織及其周圍亞臨床區(qū)域的放射劑量，不增加脊髓及其毗鄰組織的放射性損傷，后期隨著瘤體體積縮小，粒子間距也隨之縮短，更有利于加強(qiáng)局部控制效果[14]。本研究中125Ⅰ粒子半衰期為60.4 d, 其釋放的放射劑量可供給1年內(nèi)殺傷腫瘤所需的95%的放射劑量，通過持續(xù)、長(zhǎng)時(shí)程、低能力射線以達(dá)到破壞腫瘤細(xì)胞核內(nèi)DNA合成，抑制腫瘤細(xì)胞有絲分裂并誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡的目的，使腫瘤細(xì)胞周期保持在射線敏感周期，最大程度殺傷腫瘤細(xì)胞。而在放射劑量上，通過TPS系統(tǒng)可有效控制放射劑量，避免放射劑量不足難以滿足殺傷腫瘤所需的劑量，也規(guī)避超量引起的放射性損傷[15]。本研究結(jié)果顯示，治療后2組病變椎體后緣、中線及前緣高度均顯著改善，提示125Ⅰ粒子植入聯(lián)合椎體成形術(shù)安全有效[16]。

近年來，骨吸收、骨形成等骨代謝指標(biāo)在肺癌骨轉(zhuǎn)移潛在風(fēng)險(xiǎn)預(yù)估、診斷及預(yù)后評(píng)估中的價(jià)值已得到充分驗(yàn)證。ICTP作為三價(jià)交叉聯(lián)合參與生化指標(biāo)，其免疫生化機(jī)制在血液中便能完整形成，是反映骨吸收的重要標(biāo)志物，其水平與破骨細(xì)胞表達(dá)、骨轉(zhuǎn)移程度呈顯著正相關(guān)，也是唯一與癌腫骨痛相關(guān)的生化標(biāo)志指標(biāo)[17]。BALP不僅是反映骨形成的精確標(biāo)志物，也與腫瘤組織骨性轉(zhuǎn)移累及范圍、程度顯著正相關(guān)[18]。本研究結(jié)果顯示, 2組治療后ICTP、BALP均顯著下降，提示兩種方案均能有效抑制非小細(xì)胞肺癌并椎體轉(zhuǎn)移癌病灶內(nèi)的骨代謝機(jī)制，但觀察組ICTP、BALP下降幅度更為顯著，提示125Ⅰ粒子植入對(duì)病灶內(nèi)骨吸收、骨形成機(jī)制的抑制作用更為顯著。

非小細(xì)胞肺癌并椎體轉(zhuǎn)移癌是預(yù)后極差的惡性腫瘤疾病，治療后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移是該類患者死亡的主要因素。臨床研究[19]認(rèn)為，腫瘤細(xì)胞的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移是以血道轉(zhuǎn)移為通路，系多階段、多步驟、多功能相互或共同作用所形成的復(fù)雜病理過程，尤其是常規(guī)病理組織、細(xì)胞學(xué)乃至影像學(xué)手段都難以檢測(cè)的早期隱匿性轉(zhuǎn)移，是該類患者預(yù)后不佳的危險(xiǎn)因素，與患者生存率具有顯著相關(guān)性。CTCs則系原發(fā)灶腫瘤細(xì)胞增加，部分腫瘤細(xì)胞可通過對(duì)黏附因子分泌的抑制作用使腫瘤細(xì)胞與原發(fā)病灶腫瘤組織脫離，破壞周邊宿主結(jié)締組織，且125Ⅰ粒子植入等診療操作行為也能使原發(fā)灶腫瘤組織醫(yī)源性擴(kuò)散至外周血循環(huán)，而這些腫瘤細(xì)胞最終便通過血液循環(huán)、血管內(nèi)滲、細(xì)胞學(xué)散播等生物學(xué)行為滯留于其他器官組織，形成轉(zhuǎn)移灶。因此，CTCs不僅能預(yù)測(cè)腫瘤細(xì)胞早期隱匿性轉(zhuǎn)移，也是表達(dá)腫瘤組織轉(zhuǎn)移的直接證據(jù)[20]。本研究中，治療后2組CTCs陽(yáng)性表達(dá)均顯著下降，但觀察組下降幅度更為顯著，提示125Ⅰ粒子植入操作無(wú)醫(yī)源性擴(kuò)散風(fēng)險(xiǎn)，對(duì)早期隱匿性病灶亦有滅殺作用，對(duì)抑制術(shù)后復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移具重要意義。

綜上所述，針對(duì)非小細(xì)胞肺癌并椎體轉(zhuǎn)移癌，在PVP基礎(chǔ)上行CT引導(dǎo)下125Ⅰ粒子植入治療的安全性、客觀緩解率、臨床獲益率更佳，對(duì)疼痛的改善亦更為顯著，且不影響PVP手術(shù)療效，對(duì)骨代謝的抑制更為顯著，并能降低術(shù)后復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)。