本刊記者：陳詞

記者：竇教授，您好，感謝您接受我們的采訪，由于歷史的原因，目前還有部分慢性乙型肝炎患者在抗病毒治療中依舊使用非一線核苷（酸）類藥物，那么針對這些使用非一線核苷（酸）類藥物的患者，我們有哪些治療優(yōu)化方案呢？

竇曉光教授：目前慢性乙型肝炎抗病毒治療有兩大類藥物，一類是核苷（酸）類藥物，一類是干擾素，干擾素一般是指聚乙二醇干擾素；核苷（酸）類藥物從最初的拉米夫定、阿德福韋、替比夫定，到目前的恩替卡韋（ETV）、替諾福韋（TDF、TAF）。我們國家2015年版“慢性乙型肝炎防治指南”優(yōu)先推薦的是ETV和TDF，國際指南例如美國和歐洲指南把ETV、TDF和TAF作為一線藥物，目前在臨床上首先選擇一線核苷（酸）類藥物治療越來越多。

拉米夫定、阿德福韋、替比夫定由于它們療效有限、耐藥率高或不良反應(yīng)等原因，已經(jīng)不是一線或者我們首選的藥物。但是由于歷史原因，現(xiàn)在還是有很多患者依然在服用此類藥物，特別是拉米夫定聯(lián)合阿德福韋或者替比夫定聯(lián)合阿德福韋，而且治療的效果也是相對有效的，即病毒檢測不到、肝功能正常，病毒檢測不到是用普通的試劑檢測病毒量小于1000個拷貝/ml。在這次美肝會上，這個問題又引起了大家的重視，雖然很多核苷（酸）藥物治療有效，但是患者仍然病情發(fā)展到肝癌，原來病毒是在低水平，病毒量并沒有<20 IU/ml。

當(dāng)然如果用現(xiàn)在標(biāo)準(zhǔn)敏感的檢測方法（治療后HBV DNA<20IU/ml）來評價療效，一線藥物治療后HBV DNA也不是都檢測不到。例如TDF或者TAF上市的臨床研究，我們國家擁有3年的數(shù)據(jù)，歐美國家是5年的數(shù)據(jù)，對于HBeAg陽性的患者，他們用的試劑標(biāo)準(zhǔn)是<69IU/ml，而不是<20IU/ml，只有78%～80%左右的病毒檢測不到。過去的研究使用阿德福韋以及拉米夫定，評價療效是HBV DNA<1000拷貝 /ml，有效并且<20IU/ml的比例比較低。

現(xiàn)在一線藥物可及且便宜，對于目前還在使用非一線藥物的患者，即使有效，我們也要考慮換成一線藥物，理由如下：

第一，抗病毒作用不夠強，我們過去的檢測因為病毒量真正小于20IU/ml或者是病毒沒檢測到的比例要遠低于一線藥物，HBeAg陰性的慢性乙型肝炎患者經(jīng)一線藥物治療后，HBV DNA檢測不出比例能達到90%以上，但是拉米夫定、阿德福韋等藥物達不到這個水平，我們希望的是病毒量越低越好，病毒量越低疾病就不容易進展且不易發(fā)生變異，這是我們基于療效考慮的。

第二，不良反應(yīng)多，比如說阿德福韋的使用可能會出現(xiàn)低磷性骨病，腎小管酸中毒等等；替比夫定會出現(xiàn)肌酸激酶的升高。還有就是發(fā)生耐藥后出現(xiàn)的嚴重不良結(jié)局，包括肝衰竭。過去我們認為拉米夫定、阿德福韋等藥物，假如3年不耐藥可能就不會發(fā)生耐藥，但是現(xiàn)在我們通過臨床研究發(fā)現(xiàn)服用了8～9年有效，仍然可能發(fā)生病毒突破耐藥，一旦耐藥，如果這個患者基礎(chǔ)肝病相對嚴重就可能發(fā)生肝衰竭。

基于以上兩點我們才考慮換藥，第一是療效，第二就是不良反應(yīng)（包括耐藥），而且耐藥這種風(fēng)險，是不可預(yù)測的，因為患者不是按時來復(fù)查，比如我們要求患者3～6個月來復(fù)查，發(fā)現(xiàn)問題可以及時治療，很多患者認為沒有問題、沒有癥狀，1～2年不到醫(yī)院進行復(fù)查，病毒學(xué)一旦突破就會發(fā)生許多問題。

記者：對于這部分仍然使用非一線藥物的患者應(yīng)該如何換藥？

竇曉光教授：我們要考慮初始治療，如果你是單用拉米夫定還有效，那么換個一線藥物ETV、TDF和TAF都可以。

除此之外我還會考慮年齡，有無基礎(chǔ)腎病、高血壓等。如果是拉米夫定耐藥聯(lián)合阿德福韋，那就只能換TDF或者TAF；如果是阿德福韋耐藥聯(lián)合拉米夫定，那ETV、TAF和TAF都可以選擇。

所以換藥策略要考慮初始的治療，初始治療是哪一個耐藥聯(lián)合的，這樣的問題還比較復(fù)雜，考慮的因素比較多：病毒的因素、有效的用戶、不良反應(yīng)、患者的人群、基礎(chǔ)疾病、初始的用藥、用藥的時間。如果患者可以使用干擾素，我們還可以考慮換成干擾素幫助患者達到臨床治愈。

記者：對于這些患者如果讓其換用一線藥物ETV、TDF和TAF有哪些需要注意的事項呢？

竇曉光教授：首先，藥物療效不夠，使疾病發(fā)生進展，并且容易得腫瘤，還可能出現(xiàn)耐藥，對于定期復(fù)查的患者沒問題，但是如果患者不定期復(fù)查就可能出現(xiàn)一系列問題。

其次，有些患者吃的是兩種藥物，我們更希望患者吃一種有效藥物，醫(yī)生根據(jù)患者病情的嚴重程度及診斷判斷患者該如何換藥。許多基層醫(yī)生可能對于乙肝治療不了解，可以通過醫(yī)聯(lián)體，到上級醫(yī)院由醫(yī)生全面評估并給予一個治療方案。我們還要考慮藥物價格及可及性，作為肝病學(xué)會，我們會積極推薦和相關(guān)政府部門溝通，讓藥物可及到基層，我們也聯(lián)系很多的大藥廠，國家集體打包采購，使得藥價降低，我相信單藥的價格肯定比聯(lián)合用藥的藥價低。

第三，有一些患者認為吃的拉米夫定很有效，不好決定是否換藥，可以通過檢測手段，所以敏感試劑檢測這個關(guān)鍵節(jié)點很重要，如果說他吃的拉米夫定一直認為自己很好，病毒檢測確定未檢出病毒或者<20 IU/ml，不喜歡換藥繼續(xù)治療也沒有問題，患者意愿在決策中也是十分重要。

我們醫(yī)生做任何一個決策，第一個是證據(jù)循證醫(yī)學(xué)，這次美肝會展示了很多證據(jù)，包括我們侯金林教授的研究；第二個是臨床醫(yī)生的經(jīng)驗，比如我治療了1000個患者，發(fā)現(xiàn)里面有3年不耐藥，5年耐藥的，這是我的經(jīng)驗；第三個是患者的意愿，患者認為自己吃這兩個藥已經(jīng)很好了，病毒檢測不到，而且能做到按時來復(fù)查，不換藥也沒有問題。

我們現(xiàn)在是初始治療一定選擇一線藥物，因為這些一線藥物有效率高而且不容易耐藥，可以讓患者復(fù)查的時間延長，我們不能單純只考慮藥物的花費，也希望患者花費更少，國家的壓力也能夠減輕，因為這些檢測都有國家醫(yī)保的。一般情況下對慢乙肝患者6個月才復(fù)查1次，極大的減少患者負擔(dān)，每次復(fù)查化驗病毒血清、肝功能、B超的費用也很高。如果擔(dān)心患者發(fā)生耐藥，出現(xiàn)不良反應(yīng)，就讓患者密切隨訪，可能至少1個月或3個月就要復(fù)查，花的錢更多，所以我們的決策都是站在患者的角度上考慮的。