孔波 楊嬋

【摘要】 目的：探討糖皮質(zhì)激素對結(jié)核性腦膜炎患者的臨床療效及腦脊液指標(biāo)的影響。方法：采取回顧性研究的方法，收集2013年1月-2018年12月醫(yī)院收治的結(jié)核性腦膜炎患者67例，根據(jù)不同治療方案分為兩組，無糖皮質(zhì)激素組31例給予2HREZ/4HR方案治療，總療程為6～12個月;糖皮質(zhì)激素組在2HREZ/4HR方案治療的基礎(chǔ)上加用糖皮質(zhì)激素治療（療程3個月），總療程為6～12個月。比較兩組患者的治療效果、臨床癥狀改善情況、不良反應(yīng)及腦脊液指標(biāo)。結(jié)果：治療3個月后，糖皮質(zhì)激素組總有效率為91.67%，無糖皮質(zhì)激素組總有效率為70.97%，糖皮質(zhì)激素組明顯高于無糖皮質(zhì)激素組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）;糖皮質(zhì)激素組頭暈、頭痛、發(fā)熱比例明顯低于無糖皮質(zhì)激素組（P<0.05）;糖皮質(zhì)激素組蛋白質(zhì)、白細(xì)胞計數(shù)明顯低于無糖皮質(zhì)激素組，葡萄糖、氯化鈉明顯高于無糖皮質(zhì)激素組（P<0.05）;兩組患者腹瀉、關(guān)節(jié)疼痛、肝功能異常及消化道出血發(fā)生率比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。結(jié)論：在常規(guī)抗結(jié)核治療的基礎(chǔ)上加用糖皮質(zhì)激素，明顯提高了結(jié)核性腦膜炎的治療效果，改善了臨床癥狀體征，減輕了腦脊液細(xì)胞學(xué)損傷和炎癥反應(yīng)，且未增加不良反應(yīng)。

【關(guān)鍵詞】 結(jié)核性腦膜炎 糖皮質(zhì)激素 2HREZ/4HR方案 臨床療效 腦脊液細(xì)胞學(xué)

[Abstract] Objective： To investigate the effect of glucocorticoid on clinical effect and cerebrospinal fluid index in the treatment of tuberculous meningitis. Method： A retrospective study was conducted， 67 patients with tuberculous meningitis admitted to the hospital from January 2013 to December 2018 were collected， the patients were divided into two groups according to the different treatments. Non-glucocorticoid group （n=31） was treated with 2HREZ/4HR regimen， the total course of treatment was 6 to 12 months. Glucocorticoid group was treated with glucocorticoid based on the treatment of 2HREZ/4HR regimen （3 months of treatment）， the total course of treatment was 6 to 12 months. The therapeutic effect， clinical symptoms， adverse reactions and cerebrospinal fluid index were compared between the two groups. Result： After 3 months of treatment， the total effective rate of glucocorticoid group was 91.67%， non-glucocorticoid group was 70.97%， the total effective rate of glucocorticoid group was significantly higher than that of non-glucocorticoid group， the difference was statistically significant （P<0.05）. The proportion of dizziness， headache and fever of glucocorticoid group were significantly lower than those of non-glucocorticoid group （P<0.05）. The protein， white blood cell count of glucocorticoid group were significantly lower than those of non-glucocorticoid group， and glucose and sodium chloride were significantly higher than those of non-glucocorticoid group （P<0.05）. There were no significant differences in the incidence of diarrhea， arthralgia， liver dysfunction and gastrointestinal bleeding between the two groups （P>0.05）. Conclusion： On the basis of routine anti tuberculosis therapy combined with glucocorticoid significantly improves the tuberculous meningitis treatment effect， improve clinical symptoms， reduce the cerebrospinal fluid cytology injury and inflammation， and there is no increase in adverse reactions.

[Key words] Tuberculous meningitis Glucocorticoid 2HREZ/4HR regimen Clinical effect Cerebrospinal fluid cytology

First-authors address： Shayang Hospital， Peoples Hospital of Wuhan University， Shayang 448200， China

結(jié)核性腦膜炎為臨床中極為嚴(yán)重的一種肺外結(jié)核疾病，占所有結(jié)核患者的10%左右，雖然給予積極治療，但死亡率依然較高。結(jié)核性腦膜炎患者除了盜汗、納差、乏力、發(fā)熱等一般癥狀外，還會有脊髓損傷、顱神經(jīng)障礙、腦實質(zhì)損害、顱內(nèi)壓升高及腦膜刺激征等表現(xiàn)。目前，臨床對于結(jié)核性腦膜炎的治療主要是以抗結(jié)核治療及對癥治療為主，其治療周期長，部分患者還容易出現(xiàn)耐藥性，使得預(yù)后受到影響[1]。糖皮質(zhì)激素具有顯著的抑制炎性因子合成、抗病毒、免疫抑制等作用，在臨床中的應(yīng)用極為廣泛[2]。臨床研究顯示，糖皮質(zhì)激素可以促進(jìn)結(jié)核性腦膜炎患者顱內(nèi)壓降低和腦水腫消退，有利于改善患者預(yù)后[3-4]。本研究通過回顧筆者所在醫(yī)院近年結(jié)核性腦膜炎患者病例資料，對部分應(yīng)用糖皮質(zhì)激素治療的結(jié)核性腦膜炎患者的臨床效果及腦脊液指標(biāo)進(jìn)行了分析，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

采取回顧性分析的方法，收集2013年1月-2018年12月醫(yī)院收治的結(jié)核性腦膜炎患者67例作為研究對象，對患者的臨床資料進(jìn)行回顧性分析。入選標(biāo)準(zhǔn)：（1）《神經(jīng)病學(xué)》（第8版）中的診斷標(biāo)準(zhǔn)[5];（2）年齡18～80歲;（3）惡性腫瘤細(xì)胞檢查陰性;（4）腦脊液或者血清寄生蟲、霉菌、細(xì)菌檢查陰性;（5）均經(jīng)頭顱CT等影像學(xué)檢查證實大腦外側(cè)裂或者腦內(nèi)基底池存在滲出性病變，部分患者可見腦梗死、腦積水或者腦結(jié)核瘤等病理變化;（6）入院后所有患者均行皮膚結(jié)核菌素實驗并均呈陽性，腦脊液病原學(xué)及常規(guī)檢查均符合結(jié)核性病理變化。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）伴有系統(tǒng)性紅斑狼瘡或者類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、惡性腫瘤者;（2）嚴(yán)重心肝腎等功能器官障礙者;（3）造血系統(tǒng)功能障礙者：（4）對本研究用藥過敏者;（5）入組前接受過糖皮質(zhì)激素治療者;（6）存在糖皮質(zhì)激素禁忌證者。其中男35例，女32例;平均年齡（40.79±10.81）歲;平均體質(zhì)指數(shù)（24.55±4.96）kg/m2;頭顱CT檢查：腦積水17例，腦梗死7例，低密度病灶20例。根據(jù)不同治療方式分為無糖皮質(zhì)激素組（n=31）和糖皮質(zhì)激素組（n=36）。兩組患者的一般資料比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），見表1。

1.2 治療方法

兩組患者入院后均給予詳細(xì)檢查，詳細(xì)記錄患者的臨床癥狀體征、頭顱CT、頭顱MRI、腦脊液病原學(xué)檢查結(jié)果，并給予降低顱內(nèi)壓等對癥治療。

無糖皮質(zhì)激素組患者給予2HREZ/4HR方案治療，具體如下：強(qiáng)化期治療：異煙肼（H）[安徽華辰制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H34020110，規(guī)格：0.1 g/片]6～8片/d、利福平（R）[鄭州環(huán)科藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字H41020866，規(guī)格：0.15 g/粒]

3粒/d、乙胺丁醇（E）[長春迪瑞制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H22022127，規(guī)格：0.25 g/片]3片/d、吡嗪酰胺（Z）[成都錦華藥業(yè)有限責(zé)任公司，國藥準(zhǔn)字H51020876，規(guī)格：0.5 g/片]

3片/d，治療2個月;鞏固期治療：給予異煙肼6～8片/d、利福平3粒/d二聯(lián)用藥，治療4個月。根據(jù)患者治療及恢復(fù)情況確定療程，總療程為6～12個月。

糖皮質(zhì)激素組在2HREZ/4HR方案治療的基礎(chǔ)上加用糖皮質(zhì)激素治療，采用注射用甲潑尼龍琥珀酸鈉（國藥集團(tuán)容生制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H20030727，規(guī)格：40 mg）靜脈滴注，500 mg/d，連續(xù)用藥7 d進(jìn)行沖擊治療，然后逐漸減少用藥劑量至維持劑量，治療3個月;總療程為6～12個月。

1.3 觀察指標(biāo)及評價標(biāo)準(zhǔn)

1.3.1 腦脊液檢查 分別于治療前及治療3個月后通過腰椎穿刺術(shù)抽取患者新鮮腦脊液5 ml，以3 500 r/min離心10 min，分離樣本并抽取上清液，放置于-80 ℃冰箱中保存待檢。通過葡萄糖測定實驗法測定葡萄糖水平，通過血氯測定實驗法測定氯化鈉水平，通過潘氏實驗法測定蛋白質(zhì)水平，通過流式細(xì)胞術(shù)測定白細(xì)胞水平。所需試劑盒均購自上海森雄科技實業(yè)有限公司，嚴(yán)格按照試劑盒說明進(jìn)行試驗操作。

1.3.2 療效 治療3個月后，參照《現(xiàn)代醫(yī)學(xué)診療常規(guī)》中的療效標(biāo)準(zhǔn)對兩組患者的治療效果進(jìn)行評價，分為治愈、好轉(zhuǎn)和無效，治愈：治療后患者的頭痛、發(fā)熱、意識障礙等癥狀體征均全部消失，無后遺癥或并發(fā)癥發(fā)生，連續(xù)2次腦脊液檢查結(jié)果均正常;好轉(zhuǎn)：治療后患者的頭痛、發(fā)熱、意識障礙等癥狀體征明顯改善或者消失，無后遺癥或并發(fā)癥發(fā)生，腦脊液檢查結(jié)果有明顯改善;無效：治療后患者的癥狀體征無改善或者加重，腦脊液無明顯改善[6];總有效率=治愈率+好轉(zhuǎn)率。

1.3.3 不良反應(yīng)情況 治療3個月后，比較兩組不良反應(yīng)，包括腹瀉、關(guān)節(jié)疼痛、肝功能異常及消化道出血等。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理

本研究數(shù)據(jù)采用SPSS 17.0統(tǒng)計學(xué)軟件進(jìn)行分析和處理，計量資料以（x±s）表示，采用t檢驗，計數(shù)資料以率（%）表示，采用字2檢驗，P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者臨床療效比較

治療3個月后，糖皮質(zhì)激素組總有效率為91.67%，無糖皮質(zhì)激素組總有效率為70.97%，糖皮質(zhì)激素組明顯高于無糖皮質(zhì)激素組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05），見表2。

2.2 兩組患者臨床癥狀體征改善效果比較

治療3個月后，兩組患者臨床癥狀均明顯改善（P<0.05），糖皮質(zhì)激素組頭暈、頭痛、發(fā)熱比例明顯低于無糖皮質(zhì)激素組（P<0.05），兩組患者惡心嘔吐、抽搐、肢體麻木、意識障礙、顱神經(jīng)損害比例比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），見表3。

2.3 兩組患者治療前后腦脊液指標(biāo)比較

治療3個月后，兩組患者腦脊液指標(biāo)均明顯改善（P<0.05），且蛋白質(zhì)、白細(xì)胞計數(shù)明顯低于無糖皮質(zhì)激素組，葡萄糖、氯化鈉明顯高于無糖皮質(zhì)激素組（P<0.05），見表4。

2.4 不良反應(yīng)

治療3個月內(nèi)兩組患者腹瀉、關(guān)節(jié)疼痛、肝功能異常及消化道出血發(fā)生率比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），見表5。

3 討論

近年來，由于結(jié)核病發(fā)病率不斷升高以及結(jié)核細(xì)菌的耐藥性增強(qiáng)，使得結(jié)核性腦膜炎的發(fā)病率呈現(xiàn)明顯升高的趨勢。臨床中，結(jié)核性腦膜炎的治療原則為及早治療、一線抗結(jié)核藥物聯(lián)合應(yīng)用及足療程用藥，不過結(jié)核性腦膜炎發(fā)病隱匿，癥狀不典型，早期不易診斷，易被誤診為病毒性腦炎或者化膿性腦炎等相關(guān)疾病，導(dǎo)致治療延遲[7]。

抗結(jié)核治療是治療結(jié)核性腦膜炎的中心環(huán)節(jié)，其中2HRZE/4HR方案為WHO所推薦的一種治療方案，分為強(qiáng)化期與鞏固期治療，總療程可根據(jù)患者治療情況進(jìn)行調(diào)整。其中吡嗪酰胺、異煙肼可以自由通過患者的血腦屏障，而乙胺丁醇、利福平僅可部分通過血腦屏障，這可能對臨床療效造成了一定影響[8]。近年來，糖皮質(zhì)激素在結(jié)核性腦膜炎及結(jié)核性漿膜炎等結(jié)核病治療中得到了較多應(yīng)用，改善了患者預(yù)后，死亡率降低[9]。本研究結(jié)果顯示，治療3個月后，糖皮質(zhì)激素組總有效率為91.67%，無糖皮質(zhì)激素組總有效率為70.97%，糖皮質(zhì)激素組明顯高于無糖皮質(zhì)激素組，而且糖皮質(zhì)激素組頭暈、頭痛、發(fā)熱比例明顯低于無糖皮質(zhì)激素組，表明在2HREZ/4HR方案治療的基礎(chǔ)上加用糖皮質(zhì)激素明顯提高了結(jié)核性腦膜炎患者的治療效果，促進(jìn)了患者臨床癥狀緩解。馬秀珍[4]的研究中亦指出，在常規(guī)抗結(jié)核治療的基礎(chǔ)上聯(lián)合糖皮質(zhì)激素沖擊治療，顯著提高了結(jié)核性腦膜炎患者的臨床療效，且縮短了發(fā)熱時間，與本研究結(jié)果相近。文獻(xiàn)[10]報道，糖皮質(zhì)激素能夠顯著促進(jìn)結(jié)核性腦膜炎患者炎性物質(zhì)滲出的吸收，降低顱內(nèi)壓及減輕腦水腫。研究結(jié)果提示糖皮質(zhì)激素在結(jié)核性腦膜炎的治療中可取得滿意療效。

腦脊液是反應(yīng)結(jié)核性腦膜炎患者顱內(nèi)病變情況的主要物質(zhì)，通過進(jìn)行腦脊液細(xì)胞學(xué)檢測對結(jié)核性腦膜炎療效評價、病情監(jiān)測及早期診斷具有重要價值[11]。結(jié)核性腦膜炎發(fā)病后受到結(jié)核桿菌等的影響，不僅白細(xì)胞水平升高，而且葡萄糖分解酶含量亦明顯增加，使得腦脊液中葡萄糖水平降低[12]。結(jié)核性腦膜炎發(fā)病后會損傷及患者的血腦屏障，進(jìn)而導(dǎo)致通透性增加，大分子蛋白質(zhì)會進(jìn)入至腦脊液中，使得腦脊液中蛋白質(zhì)含量增加，滲透性改變之后氯化鈉含量減少，因而結(jié)核性腦膜炎患者腦脊液蛋白質(zhì)及氯化鈉含量與血腦屏障的損傷程度密切相關(guān)[13]。本研究結(jié)果顯示，糖皮質(zhì)激素組蛋白質(zhì)明顯低于無糖皮質(zhì)激素組，而葡萄糖、氯化鈉明顯高于無糖皮質(zhì)激素組，表明糖皮質(zhì)激素促進(jìn)了結(jié)核性腦膜炎患者腦脊液指標(biāo)改善，減輕了血腦屏障損傷。同時，加用糖皮質(zhì)激素之后并未增加不良反應(yīng)的發(fā)生，表明安全性尚可。不過在應(yīng)用糖皮質(zhì)激素時要注意患者有無用藥禁忌證，如消化性潰瘍或者嚴(yán)重高血壓、糖尿病等，注意掌握用藥劑量，對存在嚴(yán)重神經(jīng)系統(tǒng)損害或者嚴(yán)重意識障礙者可給予沖擊療法，并注意減量時機(jī)，避免患者病情出現(xiàn)反復(fù)或者加重。

綜上所述，在常規(guī)抗結(jié)核治療的基礎(chǔ)上加用糖皮質(zhì)激素明顯提高了結(jié)核性腦膜炎的治療效果，改善了臨床癥狀體征，減輕了腦脊液細(xì)胞學(xué)損傷和炎癥反應(yīng)，且未增加不良反應(yīng)。

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（收稿日期：2019-05-24） （本文編輯：郎序瑩）