劉洋，劉恒亮，陳奇，姬勁銳，陳楠，賈凱龍

慢血流、無復(fù)流是急診經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈（冠 脈）介入治療（PCI）的主要并發(fā)癥之一[1-4]，急性、亞急性血栓形成是急性心肌梗死（AMI）急診PCI最嚴(yán)重的并發(fā)癥和心血管事件（MACE）的主要原因[4,5]，糖尿病患者急診PCI后MACE發(fā)生率顯著高于非糖尿病患者[5,6]，阿司匹林和P2Y12受體抑制劑（氯吡格雷、普拉格雷和替格瑞洛）的雙聯(lián)抗血小板（DAPT）治療是預(yù)防無復(fù)流、慢血流和血栓形成的主要治療措施[2]。然而仍有部分患者發(fā)生血栓形成的嚴(yán)重并發(fā)癥，Ⅱb/Ⅲa受體抑制劑加DAPT能夠有效減少慢血流、無復(fù)流、減少血栓事件和MACE的發(fā)生[6-8]，但三聯(lián)抗血小板（TAPT）藥物聯(lián)合應(yīng)用，出血的概率是否會(huì)增加，如何權(quán)衡血栓事件和出血并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)是我們治療ST段抬高型心肌梗死（STEMI）時(shí)必須面對(duì)的現(xiàn)實(shí)問題之一[9]。研究旨在探討阿司匹林聯(lián)合不同的P2Y12受體抑制劑（氯吡格雷和替格瑞洛）DAPT的基礎(chǔ)上再聯(lián)合應(yīng)用Ⅱb/Ⅲa受體拮抗劑對(duì)糖尿病AMI患者心肌血流、心肌灌注和并發(fā)癥的影響。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象與分組連續(xù)入選2014年6月～2017年6月于南方醫(yī)科大學(xué)鄭州人民醫(yī)院心內(nèi)科住院的行急診PCI的糖尿病合并STEMI患者258例，其中男性172例，女性83例，年齡46～63（46.2±62.7）歲。入選患者符合以下標(biāo)準(zhǔn)：①癥狀發(fā)作至介入開始≤12 h，②既往住院已經(jīng)確診為糖尿病，③患者或授權(quán)委托人同意行急診PCI并簽署知情同意書，④PCI前未用溶栓藥物。排除標(biāo)準(zhǔn)：①AMI癥狀發(fā)作至入院超過12 h，②歷史記錄、癥狀和現(xiàn)象暗示有主動(dòng)脈分離的病史，③嚴(yán)重的高血壓（收縮壓＞180 mmHg和/或舒張壓＞110 mmHg，1 mmHg=0.133kPa），④溶栓治療后補(bǔ)救性PCI，⑤30 d內(nèi)有缺血性卒中史或任何出血性中風(fēng)史，一個(gè)月內(nèi)有大的手術(shù)過程或嚴(yán)重的物理創(chuàng)傷，顱內(nèi)出血史及顱內(nèi)腫瘤，動(dòng)靜脈異?；騽?dòng)脈瘤，⑥嚴(yán)重肝、腎功能不全，⑦活躍的內(nèi)出血或30 d內(nèi)有出血史，⑧AMI并發(fā)心源性休克、嚴(yán)重左心功能不全，⑨AMI并發(fā)急性心包炎。隨機(jī)分為阿司匹林+氯吡格雷（DAPT）組（A組）85例，阿司匹林+氯吡格雷+替羅非班（TAPT）組（B組）87例，阿司匹林+替格瑞洛+替羅非班（TAPT）組（C組）86例。研究符合Helsinki宣言并經(jīng)鄭州人民醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 方法

1.2.1 急診PCI及抗血小板治療方法患者入院完善術(shù)前急診必須（抽血查血糖、血脂、血細(xì)胞、肝、腎功能、凝血功能等）及相關(guān)的輔助檢查，隨機(jī)分組后，A組和B組給予：阿司匹林300 mg（拜耳公司生產(chǎn)，100 mg/片）和氯吡格雷600 mg（賽諾菲公司生產(chǎn)，75 mg/片）嚼服，C組：阿司匹林300 mg和替格瑞洛180 mg（阿斯利康公司生產(chǎn)，90 mg/片）口服，送至導(dǎo)管室行急診PCI，造影發(fā)現(xiàn)罪犯血管準(zhǔn)備行PCI前，按100 U/kg劑量給予肝素化，若發(fā)現(xiàn)明顯可見的血栓，先行血栓抽吸（三組血栓抽吸的例數(shù)：A組7例，B組9例，C組6例），經(jīng)皮腔內(nèi)冠狀動(dòng)脈成形術(shù)（PTCA）和或直接支架植入前，B組和C組患者，通過三聯(lián)三通管3 min內(nèi)注射鹽酸替羅非班（10 μg/kg）稀釋至10 ml生理鹽水內(nèi)直接入冠狀動(dòng)脈，PCI后48 h持續(xù)靜脈泵入（0.15 μg/kg·min）的維持量；對(duì)照組（A組）給予10 ml生理鹽水注入冠狀動(dòng)脈；植入支架均為藥物洗脫支架，術(shù)后CCU監(jiān)護(hù)48～72 h，術(shù)后規(guī)范復(fù)查相關(guān)生化指標(biāo)、心電圖和超聲心動(dòng)圖，A組和B組DAPT用阿司匹林100 mg/d和氯比格雷75 mg/d聯(lián)合，C組DAPT用阿司匹林100 mg/d和替格瑞洛90 mg，2/d聯(lián)合，至少一年，其他二級(jí)預(yù)防藥物繼續(xù)應(yīng)用。

1.2.2 TIMI血流分級(jí)及TMPG心肌灌注分級(jí)PTCA加支架植入術(shù)或直接支架術(shù)后3 min，重復(fù)造影記錄PCI后梗死相關(guān)血管的心肌梗死溶栓試驗(yàn)（TIMI）和TIMI心肌灌注分級(jí)（TMPG）[10]情況。TIMI血流分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)：0級(jí)為血管閉塞遠(yuǎn)端無前向血流；1級(jí)對(duì)比劑部分通過閉塞部位，但不能充盈遠(yuǎn)端血管；2級(jí)對(duì)比劑可完全充盈冠狀動(dòng)脈遠(yuǎn)端，但對(duì)比劑充盈及清除的速度較正常冠狀動(dòng)脈延緩；3級(jí)為對(duì)比劑完全、迅速充盈遠(yuǎn)端血管并迅速清除。TIMI 0級(jí)及1級(jí)表明冠狀動(dòng)脈未再通，TIMI 2級(jí)及3級(jí)表明冠狀動(dòng)脈再通。TMPG分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)：0級(jí)為對(duì)比劑注射和排空期間心肌極少染色或無染色；1級(jí)為心肌染色緩慢，而且下一次注射對(duì)比劑時(shí)僅局部染色或心肌彌漫性點(diǎn)狀染色；2級(jí)為心肌可染色，但心肌染色或消退非常緩慢，以至在排空期末心肌染色仍然存在；3級(jí)為血流正常，心肌被廣泛染色，在排空期末染色僅輕度持續(xù)或無染色[10]。

1.2.3 臨床資料收集及不良事件情況記錄首次醫(yī)療接觸到（FMC）到球囊擴(kuò)張平均時(shí)間（min）、入院到球囊擴(kuò)張時(shí)間（min），平均住院天數(shù)等一般資料。記錄冠脈病變特征，置入支架的直徑、長(zhǎng)度。住院期間二次PCI、再梗死、支架內(nèi)血栓、梗死后心絞痛、嚴(yán)重心律失常（快速心房顫動(dòng)或心房撲動(dòng)、Ⅰ度Ⅱ以上的房室傳導(dǎo)阻滯、持續(xù)性室性心動(dòng)過速、心室纖顫、PCI中的再灌注性心律失常除外）、主動(dòng)脈內(nèi)球囊反搏（IABP）的使用率、心力衰竭和心源性休克的發(fā)生率。AMI后30 d死亡率。嚴(yán)重出血（顱內(nèi)出血，或消化道出血，大咯血導(dǎo)致循環(huán)不穩(wěn)定，血紅蛋白下降≥5 g/dl，血細(xì)胞比容降低≥15%）、中度出血（咯血、嘔血量≥100 ml/d及黑便、肉眼血尿等）、輕度出血（皮膚瘀斑、咯血、嘔血量＜100 ml/d及穿刺部位血腫、牙齦或黏膜出血和鏡下血尿）等不良事件的發(fā)生率。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法所有數(shù)據(jù)均采用SPSS 17.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件分析，計(jì)量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，三組間均數(shù)的比較采用方差分析，計(jì)數(shù)資料采用例數(shù)（構(gòu)成比）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料比較三組患者年齡、性別構(gòu)成比例、合并糖尿病、高血壓病、梗死前心絞痛比例比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＞0.05，表1）。

表1 3組患者一般臨床資料的比較

2.2 冠狀動(dòng)脈病變特征B組和C組冠狀動(dòng)脈三支病變顯著高于A組（P＜0.05）；合并左主干病變3組間無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05），急診PCI處理的靶血管、置入支架的品種、直徑及長(zhǎng)度比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；與DAPT的A組（阿司匹林+氯吡格雷組）比較，PCI后TAPT的B組（阿司匹林+氯吡格雷+替羅非班組）和C組（阿司匹林+替格瑞洛+替羅非班組）患者TIMI 3級(jí)血流和TMPG 3級(jí)心肌灌注明顯升高（P＜0.05），而C組TMPG 3級(jí)心肌灌注又明顯高于B組（P＜0.05，表2）。

2.3 住院時(shí)間、PCI特征及并發(fā)癥發(fā)生率與DAPT的A組（阿司匹林+氯吡格雷組）比較：TAPT的B組（阿司匹林+氯吡格雷+替羅非班組）和C組（阿司匹林+替格瑞洛+替羅非班組）患者平均住院時(shí)間、梗死后心絞痛和再梗死、心力衰竭、嚴(yán)重心律失常和心源性休克的發(fā)生率及30 d的病死率顯著降低，PCI后植入IABP的例數(shù)顯著減少（P均＜0.05）；與B組對(duì)比，C組梗死后心絞痛、嚴(yán)重心律失常和Killip Ⅲ級(jí)以上心功能發(fā)生率顯著降低（P均＜0.05）。與A組比較：B組輕度出血，C組輕、中度出血的發(fā)生率顯著增高（P＜0.05），C組輕、中度出血的發(fā)生率顯著高于B組（P＜0.05），C組3例嚴(yán)重出血者中，2例為消化道大出血，追問病史既往有消化性潰瘍病史，1例PCI后4 h發(fā)生大咯血急診化驗(yàn)血小板下降至17.6×109/L，A組和B組均無嚴(yán)重出血發(fā)生（表3）。

表2 3組患者的冠狀動(dòng)脈病變特征比較（n，%）

3 討論

糖尿病是冠心病的危險(xiǎn)因素，糖代謝紊亂是引起動(dòng)脈硬化最重要的危險(xiǎn)因素之一[10-12]，糖尿病患者動(dòng)脈硬化的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)是非糖尿病患者的2～4倍[13]，糖尿病并發(fā)AMI患者急診PCI后無復(fù)流、慢血流、血栓事件的發(fā)生率顯著多于非糖尿病AMI患者[5,6]。

DAPT是急診PCI的基礎(chǔ)用藥，充分抗血小板治療能有效減少術(shù)中無復(fù)流和慢血流發(fā)生[5,6,14]。PCI中無復(fù)流和慢血流與并發(fā)癥及病死率具有直接的關(guān)系，TMPG能更準(zhǔn)確的評(píng)價(jià)心肌組織水平的灌注[16,17]。聯(lián)合應(yīng)用TIMI血流和TMPG心肌灌注是有效評(píng)價(jià)心肌再灌注的有效指標(biāo)。本研究三組中患者年齡、性別、糖尿病病史、入院時(shí)血糖、糖化血紅蛋白比值、血低密度脂蛋白膽固醇、吸煙史、高血壓病史、血肌酐濃度、梗死前心絞痛和植入支架的直徑、種類、長(zhǎng)度、術(shù)前TIMI血流、TMPG心肌灌注均無顯著性差異，阿司匹林加替格瑞洛DAPT組術(shù)后TIMI血流和TMPG心肌灌注均顯著優(yōu)于阿司匹林加氯吡格雷DAPT組，說明在減少糖尿病AMI患者急診PCI慢血流和無復(fù)流方面，阿司匹林加替格瑞洛的DAPT優(yōu)于阿司匹林加氯吡格雷的DAPT，究其原因可能與①阿司匹林對(duì)糖尿病患者抗血小板的療效較差，PPT試驗(yàn)已經(jīng)證實(shí)：阿司匹林對(duì)糖尿病患者心血管事件的發(fā)生率有降低趨勢(shì)，未達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)差異[17]。②少數(shù)患者存在的氯吡格雷無應(yīng)答。③更重要的是AMI入院后服用DAPT藥物距開通血管的時(shí)間相對(duì)較短，氯吡格雷發(fā)揮作用較慢，急診PCI開通血管時(shí)，活化的血小板尚未得到充分抑制，而替格瑞洛具有直接快速發(fā)揮作用特點(diǎn)，30 min血小板聚集抑制率（IPA）達(dá)到41%，而氯吡格雷僅8%，此外替格瑞洛具有增加血液中腺苷濃度，增加冠脈血流的有益作用，更適合于急診PCI患者快速充分抑制血小板及增加冠狀動(dòng)脈血流的作用和目的。納入43個(gè)國(guó)家、862個(gè)中心、18 624例患者的PLATO研究證實(shí)[18]：與氯吡格雷對(duì)比，替格瑞洛的主要療效終點(diǎn)（CV死亡/心梗/卒中的復(fù)合終點(diǎn)）下降16%，顯著減少支架內(nèi)血栓和急性冠脈綜合癥（ACS）患者1年的心血管死亡率，基于PLATO研究的結(jié)果，多項(xiàng)國(guó)內(nèi)外指南I類推薦替格瑞洛用于ACS的治療[2,3]。

然而充分的DAPT仍有患者發(fā)生無復(fù)流、慢血流和支架內(nèi)急性和亞急性血栓的形成，其中阿司匹林抵抗、氯吡格雷抵抗是其原因之一，新型的P2Y12受體抑制劑替格瑞洛克服了對(duì)氯吡格雷無應(yīng)答者抗血小板治療的不足，但仍有患者發(fā)生無復(fù)流、慢血流、支架內(nèi)血栓形成的嚴(yán)重并發(fā)癥[18-21]。

Ⅱb/Ⅲa受體拮抗劑可顯著減少PCI時(shí)慢血流、無復(fù)流及支架內(nèi)急性血栓形成的發(fā)生率[14,20]，鹽酸替羅非班是臨床常用的Ⅱb/Ⅲa受體拮抗劑之一?；颊邉?dòng)脈硬化危險(xiǎn)因素、冠狀動(dòng)脈病變特點(diǎn)、從患者發(fā)病到閉塞血管開通時(shí)間、血管直徑、球囊預(yù)擴(kuò)張和后擴(kuò)張次數(shù)、PCI者的技術(shù)和支架的直徑大小、長(zhǎng)度、支架的貼壁狀況是無復(fù)流、慢血流和支架血栓的重要原因，本研究三組中血管開通平均時(shí)間、置入2個(gè)以上支架數(shù)、二次PCI、植入支架的種類、直徑、長(zhǎng)度比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，而冠狀動(dòng)脈病變特征，B組和C組中三支血管病變顯著高于A組，加用替羅非班的B組和C組患者平均住院天數(shù)顯著短于不用替羅非班的A組，心力衰竭、嚴(yán)重心律失常、心源性休克的發(fā)生率及梗死后心絞痛、再梗死的發(fā)生率及30 d的病死率較不用替羅非班的A組顯著降低；未加用替羅非班的A組IABP的使用比例和30 d病死率顯著增高，與阿司匹林和氯吡格雷加替羅非班TAPT的B組對(duì)比：阿司匹林和替格瑞洛加替羅非班TAPT的C組梗死后心絞痛、嚴(yán)重心律失常和心力衰竭的發(fā)生率顯著降低；A組2例分別于術(shù)后8 h、37 h發(fā)生血栓，均二次入導(dǎo)管室再次急診PTCA處理血栓病變，B組和C組無血栓事件發(fā)生。本研究資料說明：糖尿病合并AMI患者急診PCI時(shí)DAPT加Ⅱb/Ⅲa受體抑制劑替羅非班治療，能縮短平均住院天數(shù)，減少住院期間并發(fā)癥及30 d的病死率，減少PCI后IABP的使用率，有減少支架內(nèi)血栓形成的傾向，而DAPT中替格瑞洛又優(yōu)于氯吡格雷， 能進(jìn)一步降低梗死后心絞痛、嚴(yán)重心律失常和心力衰竭的發(fā)生率。AMI時(shí)血小板活化、粘附和聚集釋放大量的TXA2進(jìn)入血液循環(huán)，盡快的抑制血小板的活性是有效減少無復(fù)流、慢血流、血栓事件和并發(fā)癥的重要措施之一，DAPT只能部分抑制血小板聚集，GPⅡb/Ⅲa受體抑制劑競(jìng)爭(zhēng)性占據(jù)GPⅡb/Ⅲa受體，作用于血小板聚集最終的唯一通路，阻止纖維蛋白原等與該受體的結(jié)合，能夠最快速，最完全地抑制血小板聚集[5,16-18]，靜注給藥后，在5 min起效，30 min血小板聚集抑制率（IPA）達(dá)到93%以上，具有更快速、更直接的血小板抑制作用。

表3 三組患者住院時(shí)間、PCI特征及并發(fā)癥發(fā)生率比較

充分的抗血小板治療可以預(yù)防支架內(nèi)血栓的發(fā)生[14]，本研究說明糖尿病合并AMI患者加用替羅非斑的TAPT在改善AMI急診PCI中無復(fù)流、慢血流及減少并發(fā)癥方面顯著優(yōu)于阿司匹林加氯吡格雷的DAPT，而阿司匹林加替格瑞洛加替羅非班的TAPT較聯(lián)用氯吡格雷的TAPT能進(jìn)一步減少梗死后心絞痛、嚴(yán)重心律失常和心力衰竭等嚴(yán)重并發(fā)癥的發(fā)生。由于替羅非班的強(qiáng)力抗血小板作用，TAPT的聯(lián)合應(yīng)用，血栓形成與出血并發(fā)癥的矛盾一直是心血管醫(yī)師密切關(guān)注的問題[19]，威脅生命的并發(fā)癥如腦出血和胃腸道出血可能發(fā)生，尤其對(duì)于糖尿病AMI患者；本研究資料中聯(lián)合應(yīng)用替格瑞洛TAPT的C組輕度出血、中度出血的發(fā)生率顯著高于不用替羅非班的A組和應(yīng)用氯吡格雷TAPT的B組， C組3例發(fā)生嚴(yán)重出血，2例為消化道大出血，追問病史既往有消化性潰瘍病史，1例PCI后4 h發(fā)生大咯血急診化驗(yàn)血小板下降至17.6×109/L，立即停止應(yīng)用替羅非斑，在密切關(guān)注血糖波動(dòng)的情況下，給予甲基強(qiáng)的松龍40 mg/d靜脈注射，每天復(fù)查血小板，5 d后血小板恢復(fù)至62.7×109/L，出血停止，停甲基強(qiáng)的松龍。

A組和B組均無嚴(yán)重出血發(fā)生，說明應(yīng)用GPⅡb/Ⅲa受體拮抗劑和替格瑞洛時(shí)出血的發(fā)生率值得我們高度關(guān)注，尤其是二者聯(lián)合應(yīng)用時(shí)，雖然嚴(yán)重出血的發(fā)生率三組間無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，但是由于嚴(yán)重出血是一種危險(xiǎn)并發(fā)癥，仍需臨床醫(yī)師密切注意，謹(jǐn)慎聯(lián)合應(yīng)用，必要時(shí)減少劑量[14]，認(rèn)真詢問可能的出血病史、密切觀察臨床癥狀，及時(shí)化驗(yàn)血常規(guī)。

糖尿病合并AMI急診PCI時(shí)聯(lián)合應(yīng)用Ⅱb/Ⅲa受體拮抗劑的三聯(lián)抗血小板治療可以顯著改善心肌組織水平的再灌注，降低血栓事件、心力衰竭、嚴(yán)重心律失常等嚴(yán)重并發(fā)癥的發(fā)生。但阿司匹林和替格瑞洛雙聯(lián)抗血小板的基礎(chǔ)上聯(lián)合應(yīng)用替羅非班必須密切關(guān)注出血的并發(fā)癥。