王禹，金麗，楊丹鳳，張帆，趙旭

不穩(wěn)定型心絞痛（UAP）是介于穩(wěn)定型心絞痛與急性心肌梗死之間的狀態(tài)，疾病進(jìn)展快，如不及時(shí)進(jìn)行藥物或介入治療，極易進(jìn)展為心肌梗死，是冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病冠心病亞型中的一種危重急癥。UAP的主要病理基礎(chǔ)是不穩(wěn)定的動(dòng)脈粥樣硬化斑塊破裂誘發(fā)血小板聚集形成血栓，引發(fā)冠狀動(dòng)脈（冠脈）狹窄、痙攣、閉塞，最終導(dǎo)致心肌顯著缺血、缺氧[1,2]。不穩(wěn)定型心絞痛在老年人中發(fā)病率高，患者常伴有血液粘稠度、血流緩慢、體內(nèi)代謝異常等多種合并癥[2]。目前，不穩(wěn)定型心絞痛的常規(guī)治療手段局限在休息、吸氧、他汀類藥物、硝酸酯類藥物、鈣拮抗藥、β受體阻斷劑等，雖然能一定程度改善心肌血供，但尚未達(dá)到理想治療效果[3]。尼可地爾是一種ATP依賴鉀通道開(kāi)放劑，作為一種新型的血管擴(kuò)張劑，其具有類硝酸酯作用，可改善纖溶功能，近年來(lái)已被逐漸用于急性冠狀動(dòng)脈綜合征、心功能不全、慢性閉塞性動(dòng)脈硬化癥等疾病的治療中[4,5]。參芍膠囊是由人參莖葉皂苷、白芍組成的復(fù)方制劑，其功效為活血化瘀，益氣止痛，其對(duì)UAP的療效與安全性已得到臨床和研究證實(shí)[6]。但尼可地爾聯(lián)合參芍膠囊用于UAP少見(jiàn)報(bào)道。因此，本研究采用二者聯(lián)合治療UAP，觀察臨床療效并探討相關(guān)機(jī)制?，F(xiàn)將研究結(jié)果報(bào)道如下：

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象選取2015年1月至2017年8月于鐵嶺市中醫(yī)醫(yī)院收治的118例UAP患者為研究對(duì)象，按隨機(jī)數(shù)字表法分為對(duì)照組（n=59）和觀察組（n=59）。兩組患者在性別組成、平均年齡、病程、NYHA分級(jí)、合并癥等基本資料方面比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。所有患者均知情且同意，并簽署知情同意書(shū)，研究方案經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)實(shí)施。納入標(biāo)準(zhǔn)參考2012年中華醫(yī)學(xué)會(huì)心血管病學(xué)分會(huì)《非ST段抬高急性冠脈綜合征診斷和治療指南》及紐約心臟病協(xié)會(huì)（NYHA）分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)，具體如下：①就診或入院前48 h內(nèi)有典型的心絞痛特點(diǎn)；②伴或不伴有ST 段下移≥0.05 mV，或T波倒置≥0.2 mV的缺血性心電圖改變；③NYHA分級(jí)Ⅰ～Ⅱ級(jí)。排除標(biāo)準(zhǔn)：①穩(wěn)定型心絞痛、急性心肌梗死者、嚴(yán)重心功能不全、嚴(yán)重心律失常、心臟瓣膜病或既往行經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入（PCI）或冠脈搭橋治療者；②合并呼吸功能不全、慢性肝腎功能不全者、甲狀腺功能異常、Ⅰ型糖尿病、再生障礙性貧血等的嚴(yán)重原發(fā)性疾病者；③近期手術(shù)外傷史、出血性卒中、腦梗死者；④合并自身免疫病、感染性疾病、惡性腫瘤或有精神障礙者；⑤有尼可地爾或參芍膠囊服用禁忌癥或用藥過(guò)敏者。

1.2 治療方法兩組患者均采用臥床休息、給予低脂飲食、低流量吸氧、嚴(yán)格心電監(jiān)護(hù)并給予硝酸甘油、β-受體阻滯劑、鈣離子拮抗劑、阿司匹林腸溶片、低分子肝素、他汀類藥物等常規(guī)治療。有合并癥者給予相應(yīng)治療藥物。對(duì)照組在常規(guī)治療基礎(chǔ)上加用尼可地爾片（上海衡山藥業(yè)有限公司，規(guī)格：5 mg，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H31022361），5 mg/次，3次/d；觀察組在對(duì)照組的基礎(chǔ)上給予參芍膠囊（保定天浩制藥有限公司，規(guī)格：0.25 g，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字Z10960062），1.0 g/次，3 次/d。兩組均治療14 d。

1.3 觀察指標(biāo)與療效評(píng)價(jià)①心電圖及24 h動(dòng)態(tài)心電圖檢查，根據(jù)心電圖計(jì)算心肌缺血發(fā)作次數(shù)，缺血持續(xù)時(shí)間及缺血總負(fù)荷（缺血總負(fù)荷=24 h缺血發(fā)作次數(shù)×缺血持續(xù)時(shí)間）；②血液流變學(xué)指標(biāo)：血漿黏度、全血黏度、紅細(xì)胞比容、纖維蛋白原；③血管內(nèi)皮功能：抽取空腹靜脈血，測(cè)定血清一氧化氮（NO）、一氧化氮合酶（NOS）、6-酮前列素F1a（6-keto-PGF1a）、血栓素B2（TXB2）、內(nèi)皮素-1（ET-1）含量。④氧化應(yīng)激指標(biāo)：抽取空腹靜脈血，測(cè)定血清超氧化物歧化酶（SOD）、谷胱甘肽過(guò)氧化酶（GSH）、髓過(guò)氧化物酶（MPO）、丙二醛（MDA）水平。⑤記錄用藥期間的不良反應(yīng)。

1.4 療效標(biāo)準(zhǔn)顯效：心絞痛癥狀消失或發(fā)作次數(shù)降低＞80%、硝酸甘油服用減低量＞80%；有效：心絞痛嚴(yán)重分級(jí)降低1級(jí)、發(fā)作次數(shù)降低50%～80%、硝酸甘油服用減低量50%～80%；無(wú)效：治療后癥狀無(wú)改善或惡化、硝酸甘油服用量改變較小或增加?？傆行?顯效率+有效率。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SPSS 15.0軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)數(shù)資料采用例數(shù)（構(gòu)成比）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)；計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者一般情況比較兩組患者在性別組成、平均年齡、病程、NYHA分級(jí)、合并癥等基本資料方面比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性（表1）。

2.2 兩組臨床療效比較治療過(guò)程中，兩組患者均無(wú)明顯不良反應(yīng)出現(xiàn)。觀察組患者總有效率為91.53%，顯著高于對(duì)照組的72.88%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）（表2）。

2.3 兩組心肌缺血發(fā)作次數(shù)，缺血持續(xù)時(shí)間及缺血總負(fù)荷比較 治療前，對(duì)兩組患者心電圖及24 h動(dòng)態(tài)心電圖心肌缺血發(fā)作次數(shù)，缺血持續(xù)時(shí)間及缺血總負(fù)荷進(jìn)行比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療后，兩組患者心肌缺血發(fā)作次數(shù)，缺血持續(xù)時(shí)間及缺血總負(fù)荷較治療前均降低（P＜0.05）。與對(duì)照組相比，觀察組各指標(biāo)降低更為明顯，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），（表3）。

2.4 兩組血液流變學(xué)指標(biāo)變化治療前，兩組患者各血液流變學(xué)指標(biāo)相比，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療后，兩組患者全血高切黏度、全血低切黏度、血漿黏度、紅細(xì)胞比容、纖維蛋白原較治療前均降低（P＜0.05）。與對(duì)照組相比，觀察組各指標(biāo)降低更為明顯，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），（表4）。

2.5 兩組血管內(nèi)皮細(xì)胞功能相關(guān)指標(biāo)變化治療前，兩組患者血管內(nèi)皮功能相關(guān)指標(biāo)相比，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療后，兩組患者血清NO、NOS、6-酮前列腺素水平均較治療前升高，TXB2、ET-1水平均較治療前降低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。與對(duì)照組相比，觀察組各指標(biāo)變化更為明顯，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），（表5）。

2.6 兩組氧化應(yīng)激相關(guān)指標(biāo)變化治療前，兩組患者血清氧化應(yīng)激指標(biāo)相比，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療后，兩組患者血清SOD、GSH水平均較治療前升高，血清MPO、MDA水平均較治療前降低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。與對(duì)照組相比，觀察組各指標(biāo)變化更為明顯，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），（表6）。

3 討論

隨著人口老齡化，冠心病發(fā)病率近年來(lái)逐年增加，UAP是冠心病的一種危急亞型，以心肌急劇缺血、缺氧引發(fā)發(fā)作性心絞痛為主要表現(xiàn)，其病理基礎(chǔ)是在原有粥樣硬化病變的基礎(chǔ)上，發(fā)生冠脈斑塊破裂、內(nèi)膜下出血與炎癥，破損處血小板與纖維蛋白凝集或凝血瀑布激活形成血栓、冠脈痙攣等造成血管非完全性阻塞[7]。1973年首次提出的“血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷反應(yīng)”假說(shuō)認(rèn)為[8,9]，高血脂、高血壓病、糖尿病、抽煙等危險(xiǎn)因素通過(guò)氧化應(yīng)激反應(yīng)導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生時(shí)，即可損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞功能。因此，現(xiàn)代治療UAP除了常規(guī)治療外，穩(wěn)定斑塊、減輕炎癥反應(yīng)、改善內(nèi)皮功能、對(duì)抗氧化應(yīng)激損傷成為UAP的重要治療手段[10]。

尼可地爾作為ATP依賴鉀通道開(kāi)放劑，其不依賴內(nèi)皮細(xì)胞生成NO，故無(wú)耐藥性，為新型血管擴(kuò)張藥物。尼可地爾通過(guò)鉀離子外流，使靜息膜電位超極化而抑制鈣離子內(nèi)流，并激活鳥(niǎo)苷酸環(huán)化酶，使環(huán)鳥(niǎo)苷酸細(xì)胞水平增高和胞內(nèi)鈣離子外流，引起血管平滑肌松弛[11,12]。此外，尼可地爾通過(guò)拮抗ADP誘導(dǎo)的血小板聚集，減少冠脈血栓形成，改善缺血心肌微循環(huán)[13-15]。中醫(yī)認(rèn)為氣滯血瘀是冠心病心絞痛主要的中醫(yī)學(xué)基礎(chǔ)，而活血化瘀治療冠心病心絞痛是中醫(yī)的基本法則[16]。參芍膠囊是由人參莖葉皂甙、白芍組成的純中藥制劑?，F(xiàn)代研究發(fā)現(xiàn)，人參皂苷能降低血紅蛋白對(duì)氧的親和力，增加組織供氧；加強(qiáng)心肌細(xì)胞的能量代謝產(chǎn)生心臟活動(dòng)的能量；升高前列環(huán)素/血栓素比值，抑制血小板聚集；消除自由基，抗氧化、保護(hù)心肌等多重作用[17]。白芍含有單萜及其苷類化合物、三萜類化合物、黃酮類化合物、鞣質(zhì)類和多糖等成分，具有鎮(zhèn)靜、降低代謝及心肌耗氧量、抗氧化應(yīng)激等作用[18]。本研究在觀察上述兩種藥物聯(lián)合治療UAP的臨床療效的基礎(chǔ)上，同時(shí)對(duì)患者血液流變學(xué)指標(biāo)、血管內(nèi)皮功能指標(biāo)、機(jī)體氧化應(yīng)激指標(biāo)進(jìn)行了觀察，以期進(jìn)一步探討其可能的作用機(jī)制。

表1 兩組患者一般情況比較

表2 兩組患者臨床療效比較（n，%）

表3 兩組患者心肌缺血發(fā)作次數(shù)，缺血持續(xù)時(shí)間及缺血總負(fù)荷比較

表4 兩組患者血液流變學(xué)指標(biāo)比較

本研究發(fā)現(xiàn)，與對(duì)照組相比，加用參芍膠囊的觀察組能夠提高UAP的臨床療效（總91.53%vs.72.88%）?；颊叩男慕g痛發(fā)作次數(shù)、持續(xù)時(shí)間和缺血總負(fù)荷降低，表明聯(lián)合用藥具有良好治療作用。同時(shí)，觀察組NO、NOS、6-keto-PGF1a含量及SOD、GSH表達(dá)進(jìn)一步提高，ET、TXB2、MPO、MDA進(jìn)一步降低，提示，兩藥聯(lián)用通過(guò)調(diào)節(jié)凝血/纖溶系統(tǒng)，可以更好地抗血小板聚集、降低血液粘稠度，改善血液流變學(xué)指標(biāo)；并可提高血管內(nèi)皮功能，減輕炎癥反應(yīng)、穩(wěn)定斑塊，從而更好地?cái)U(kuò)張冠狀動(dòng)脈、增加冠脈流量、降低心肌耗氧量、改善心肌缺血及心肌微循環(huán)。本研究采用尼可地爾合用參芍膠囊治療不穩(wěn)定型心絞痛上取得良好療效。這可能與中藥人參莖葉皂苷和白芍在改善血管內(nèi)皮細(xì)胞功能、抗氧化應(yīng)激反應(yīng)中對(duì)抗垂體后葉素及異丙腎上腺素的積極作用有關(guān)系[19]。

表5 兩組患者血管內(nèi)皮功能相關(guān)指標(biāo)比較

表6 兩組患者血清氧化應(yīng)激指標(biāo)比較

需指出的是，本研究為小樣本的單中心研究，也未能對(duì)患者進(jìn)行隨訪，未來(lái)仍有待多中心、大樣本、更長(zhǎng)隨訪時(shí)間的研究來(lái)進(jìn)一步驗(yàn)證。