曾春姣

【摘要】中藥顆粒劑已成為一種中藥的中藥劑型，具有方便服藥、藥材間質(zhì)量差異小、成產(chǎn)成本低等優(yōu)勢，企業(yè)、醫(yī)療機(jī)構(gòu)都不斷推出新的顆粒劑。中藥顆粒劑的制作流程基本成熟，目前國內(nèi)外使用的中藥顆粒劑生產(chǎn)工藝、流程大同小異，差異主要集中在體現(xiàn)在質(zhì)控水平、有效成分回收率、生產(chǎn)效率、制粒粒徑以及性狀控制、標(biāo)準(zhǔn)化上。中藥顆粒劑的藥學(xué)研究，主要為療效分析、質(zhì)量控制、藥理學(xué)研究少，高水平、有深度的研究較少，顆粒劑質(zhì)量控制難度大。今后，生產(chǎn)企業(yè)、醫(yī)療機(jī)構(gòu)需要加強(qiáng)顆粒劑生產(chǎn)流程與工藝、質(zhì)量控制管理，將生產(chǎn)流程工藝管理、藥物質(zhì)量控制、成本管理、藥理學(xué)研究有機(jī)結(jié)合起來。

【關(guān)鍵詞】中藥;顆粒劑;制藥;質(zhì)量控制;藥理學(xué)

中藥是傳統(tǒng)醫(yī)藥重要組成部分，用藥形式豐富多樣，其中湯劑最為人所熟知、認(rèn)可，但是湯劑煎煮方法復(fù)雜、服用不變，顆粒劑因此應(yīng)運(yùn)而生。但是當(dāng)前中藥顆粒劑發(fā)展時(shí)間并不長，相關(guān)制藥技術(shù)、質(zhì)控、藥理學(xué)研究人類比較滯后，本文就此進(jìn)行探討。

1中藥顆粒劑的基本情況

中藥顆粒劑目前己成為中藥最常用的劑型，超過了煎劑，在中醫(yī)藥?？漆t(yī)院，藥房提供的往往也是顆粒劑，通過單藥顆粒劑調(diào)配為處方，替代煎劑，使用方便，受到社會大眾的歡迎。藥品生產(chǎn)企業(yè)也嘗試進(jìn)行處方顆粒劑的制作，截止2017年中國中藥配方顆粒劑的市場達(dá)到130億元人民幣，年增長率達(dá)到30%，經(jīng)濟(jì)效益十分可觀。中藥顆粒劑在全國各大醫(yī)院也得到廣泛使用。目前國內(nèi)CDFA批準(zhǔn)了6家企業(yè)生產(chǎn)中藥配方顆粒劑，各大醫(yī)院也陸續(xù)開發(fā)自身的處方顆粒劑。中藥配方顆粒劑，符合中醫(yī)辨證論治的特點(diǎn)，保留了湯劑的優(yōu)點(diǎn)，縮短的使用時(shí)間，提高了使用效率，同時(shí)適應(yīng)了機(jī)械化生產(chǎn)，節(jié)約了原材料，降低了制劑成本。顆粒劑便于保管、攜帶，實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)的質(zhì)量控制，克服了藥材質(zhì)量間差異，同時(shí)有助于減少損耗，節(jié)約空間，同時(shí)提升患者的用藥依從性。但是目前，對于中藥顆粒劑的生產(chǎn)、質(zhì)控、藥理學(xué)研究人類比較滯后，甚至對于顆粒劑的定義也缺乏明確的標(biāo)準(zhǔn)。

2中藥顆粒劑的制作

當(dāng)前中藥顆粒劑的制作流程大致成熟，可以概括為原料藥提取、濃縮和干燥、添加輔料、造粒、分裝五個(gè)流程。其中原料藥的提取，一般采用水為溶劑，采用煎煮方法對有效成分進(jìn)行提取，而后進(jìn)行過濾、合并濾液，或采用離心，去除絕大多數(shù)纖維素等雜質(zhì)后，低溫蒸發(fā)濃縮為膏狀，采用“雙提法”對發(fā)揮油比較多的藥材有效成分進(jìn)行提取。提取成功后，對液體進(jìn)行加壓壓縮，采用不同的干燥工藝獲得浸膏粉末，工藝生產(chǎn)用的工藝包括一步造粒法、噴霧干燥法、減壓干燥法。干燥后，添加糖類等輔料，賦予藥物口味、穩(wěn)定的性狀。然后進(jìn)行制粒、分裝。目前國內(nèi)外使用的中藥顆粒劑生產(chǎn)工藝、流程大同小異，差異主要集中在體現(xiàn)在質(zhì)控水平、有效成分回收率、生產(chǎn)效率、制粒粒徑以及性狀控制上。近年來，對顆粒劑的改性、微粒化稱為熱點(diǎn)，微粉劑是指顆粒的平均直徑達(dá)到微米（um）級粉末制劑，微粉劑在藥物利用度、腸道吸收上有明顯的優(yōu)勢。

3藥學(xué)研究

3.1療效分析

目前針對中藥顆粒劑的療效研究非常多，也是主要研究內(nèi)容，大量研究顯示，中藥顆粒劑的療效與煎劑相近，甚至略優(yōu)。當(dāng)然需要注意的是，這些研究的可信度成疑，主要為醫(yī)院自行制作的顆粒劑、生產(chǎn)商新生產(chǎn)的配方顆粒劑。但需要注意的是，患者服用微粉劑中導(dǎo)致有效成分流失的主要原因是沖服過程中的顆粒沉淀、藥液殘留，而傳統(tǒng)的大粒徑顆粒劑，顆粒易于沉淀、藥液殘留多，不利于有效成分的充分利用，這可能會影響有效成分吸收從而影響療效，療效差異來助于服藥差異，而不是藥物的藥理學(xué)差異本身。

3.2質(zhì)量控制

從目前國內(nèi)的中藥顆粒劑的藥物質(zhì)量報(bào)告來看，藥材的質(zhì)量有了明顯的提升，但是整體合格率仍然并不理想，不足80%，常見的問題包括偽品冒充正品、混淆品問題、非法染色、非法增重、硫熏過度、霉變問題、重金屬超標(biāo)、非法添加等。在制備過程中，質(zhì)控并不到位，各個(gè)企業(yè)、醫(yī)療機(jī)構(gòu)都有自身的標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行生產(chǎn)工藝制定，在藥物的提取溶劑、提取的時(shí)間、提取原料與提取劑的配比、敷料的品種與量、干燥工藝、制粒上都存在明顯的差異。而生產(chǎn)工藝對藥物的有效成分含量、有效成分的配比、藥理學(xué)都存在影響。從其他文獻(xiàn)報(bào)道來看，氣流粉碎機(jī)粉碎至微粉劑并不會影響藥物的有效成分含量，不會破壞有效成分分子結(jié)構(gòu)（不排除極少量的分子被破壞）。以黃連為例，對黃連小檗堿的含量控制標(biāo)準(zhǔn)存在較大的差異，從7%～15%都有，這會直接影響顆粒劑的藥性。中藥顆粒劑的粒徑、均一度會影響溶解度、崩解速度與腸黏膜的接觸面積，從而影響吸收與作用的時(shí)間。在藥物的包裝上，合格率更低，不足1%。國內(nèi)尚無統(tǒng)一的中藥顆粒劑包裝質(zhì)控標(biāo)準(zhǔn)，常采用統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)，耗材以塑料紙為主，不同藥材的顆粒保存條件存在差異，采用統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)，顯然并不合適。包裝還會影響劑量的控制，特別是在兒科用藥，用量較少，包裝不當(dāng)會導(dǎo)致劑量適當(dāng)，出現(xiàn)劑量不均勻情況，從而影響藥物的配伍效果。

目前針對顆粒劑的質(zhì)量控制仍然以實(shí)驗(yàn)室色譜分析為主，但是與煎劑一樣，質(zhì)控難度非常大。中藥顆粒劑的成分非常復(fù)雜，加上生產(chǎn)工藝標(biāo)準(zhǔn)化不足，無法有效的評價(jià)顆粒劑的有效成分含量，也缺乏明確的標(biāo)準(zhǔn)。質(zhì)量控制主要取決于生產(chǎn)商（醫(yī)院）自身對顆粒劑的質(zhì)量偏差進(jìn)行管理，抽檢分析主要有效成分含量。從國外（主要是日本）來看，對于顆粒劑的質(zhì)量管理依賴于生產(chǎn)標(biāo)準(zhǔn)化，在這種一方面中國的中藥顆粒劑生產(chǎn)標(biāo)準(zhǔn)化任重道遠(yuǎn)，這直接給質(zhì)控平添了許多困難。

3.3藥理學(xué)特點(diǎn)

有關(guān)于中藥顆粒劑的藥理學(xué)研究主要集中在指紋圖譜、溶解以及吸收上，研究也以體外實(shí)驗(yàn)為主。顆粒劑的藥理學(xué)特點(diǎn)不僅僅與有效成分、敷料等因素有關(guān)，還與其性狀有關(guān)。以微粉劑為例，的藥理學(xué)特點(diǎn)藥物的直徑更小，溶解度高，直接口服，微粒每單位藥劑與胃腸道黏膜的接觸面更大，有助于胃腸道的吸收，提高其在消化液中的溶解效率。

4研究方向

4.1生產(chǎn)流程與工藝、質(zhì)量控制

需要重視原料藥的質(zhì)量管理，不僅需要重視有效成分的含量管理，還需要重視殘留物的控制。當(dāng)前中藥原料藥的重金屬、農(nóng)藥殘留問題非常嚴(yán)重，需要明確原料藥的有效物質(zhì)的殘留標(biāo)準(zhǔn)限。在生產(chǎn)流程、工藝上，需要重視標(biāo)準(zhǔn)化，明確生產(chǎn)工藝的關(guān)鍵參數(shù)，如飲片質(zhì)量的鑒定和投入量、提取采用的溶劑類型及用量、提取的時(shí)長和次數(shù)、添加輔料的種類和用量、顆粒的粒度、包裝規(guī)格等，將生產(chǎn)流程工藝管理、藥物質(zhì)量控制、經(jīng)濟(jì)成本有機(jī)的結(jié)合起來，建立配方顆粒指紋圖譜。對于一些有效成分難以煎出需要制成粉末的藥材，應(yīng)制定相應(yīng)的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，需要特殊制備工藝的藥品質(zhì)量需要做好均一可控。

4.2藥理學(xué)研究

中藥藥理學(xué)研究應(yīng)從以下幾個(gè)方面開展：①煎劑、顆粒劑中可以利用的有效成分含量，有效成分的提取率;②煎劑、顆粒劑在腸道中的被吸收情況，開展更多的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)、代謝組學(xué)、血液生化指標(biāo)分析，深入分析有效成分的含量、指標(biāo)之間的關(guān)系;④此外還需要注意的是，藥物顆粒大小會影響藥物的外觀、質(zhì)量、味道、含量、穩(wěn)定性以及生物利用度，需要探索合理的粒度，或直接改進(jìn)制粒技術(shù)，從而調(diào)控藥物的吸收、代謝，影響藥物的吸收，進(jìn)而影響療效。一般而言，有刺激性的藥物，粒度越小，刺激性越大，粒徑越小，其釋放的速度、吸收越快，這可能與會影響血藥濃度的平臺期，從而影療效響。需要考察粒徑等性狀特征對藥物性質(zhì)、藥理學(xué)、生物利用的影響。

5小結(jié)

中國中藥顆粒劑的研究仍然非常滯后，生產(chǎn)企業(yè)、醫(yī)療機(jī)構(gòu)將研究集中在處方顆?；?、有效性驗(yàn)證上，對于顆粒劑的藥理學(xué)、生產(chǎn)工藝參數(shù)控制與優(yōu)化上比較滯后。生產(chǎn)企業(yè)、醫(yī)療機(jī)構(gòu)需要加強(qiáng)顆粒劑生產(chǎn)流程與工藝、質(zhì)量控制管理，將生產(chǎn)流程工藝管理、藥物質(zhì)量控制、成本管理、藥理學(xué)研究有機(jī)結(jié)合起來，為中藥顆粒劑發(fā)展奠定基礎(chǔ)。