史美祺 趙怡卓

?腫瘤患者的希望：靶向藥物

2019年4月1日，陳先生（化名）為患肺癌的母親取靶向藥吉非替尼。拿到收費單，陳先生的臉上露出了驚喜的笑容，藥價從每盒1580元降到了498元，每個月的經(jīng)濟負擔減少了2/3。自今天起，治療晚期肺癌的國產(chǎn)靶向藥伊瑞可（吉非替尼片）的藥品價格大幅下降，江蘇率先實施新價格，陳先生的母親幸運地成為首批受惠患者。據(jù)江蘇省腫瘤醫(yī)院腫瘤內(nèi)科史美祺主任介紹，肺癌的發(fā)病率和死亡率在我國都是第一位。我國每年近80萬的肺癌新發(fā)患者，至少20余萬人有EGFR基因突變，加上很多已經(jīng)在接受EGFR TKI治療的老患者，總計百萬以上的患者目前都在使用這類靶向藥物。吉非替尼藥物價格調(diào)整后，這些家庭都將可能從中受益。

何為靶向藥物？靶向藥物是隨著當代分子生物學(xué)、細胞生物學(xué)的發(fā)展產(chǎn)生的高科技藥物，它通過與癌癥發(fā)生、腫瘤生長所必需的特定分子靶點的作用來阻止癌細胞的生長。史主任介紹，我國肺癌大多為中晚期，在沒有靶向藥的時代，晚期患者的中位生存期能有一年就很不容易了。而靶向藥物的出現(xiàn)給有基因突變的晚期肺癌患者帶來了生機。早年美國的《自然》雜志曾這樣報道，“神奇的小藥丸，每日一粒，就可把病控制住”。吉非替尼片對亞裔患者療效尤為顯著，因此被譽為“上帝送給亞裔患者的禮物”，成為肺癌患者心中的明星抗癌藥。國內(nèi)很多晚期肺癌患者的生存期從不到1年，到現(xiàn)在超過2年，甚至8年、10年或更長時間都有可能，他們的命運就此改變。

盡管靶向藥物療效很好，但對絕大多數(shù)癌癥患者來說，卻是可望而不可即。2018年7月，一部火爆全國，名為《我不是藥神》的電影，就講述了腫瘤患者因無法承受抗癌藥物的高昂價格，想盡辦法、歷盡艱辛求藥的故事。2018年7月，李克強總理就電影《我不是藥神》引發(fā)輿論熱議做出批示，要求有關(guān)部門加快落實抗癌藥降價保供等相關(guān)措施。其實近些年，靶向藥物的價格不斷下降。尤其是近兩年通過國家談判，“4+7帶量采購”、納入醫(yī)保等方法，很多腫瘤患者急用的抗癌藥如“舊時王謝堂前燕，飛入尋常百姓家”。這次降價的國產(chǎn)吉非替尼，已經(jīng)通過了國家藥監(jiān)局的一致性評價，在療效上和進口藥沒有區(qū)別。

?精準醫(yī)學(xué)時代，需要精準診斷和治療

在精準醫(yī)學(xué)時代，基因檢測發(fā)現(xiàn)，很多腫瘤的發(fā)生與基因變異相關(guān)，針對這些特定變異的藥物就是靶向藥物。在腫瘤治療的早期階段，研究人員發(fā)現(xiàn)某些藥物對部分腫瘤患者有效，而對有些患者無效，卻不知道其原因，科學(xué)家通過對基因檢測的廣泛深入研究，才發(fā)現(xiàn)了其中的緣由?？梢哉f，如果沒有精準診斷，我們今天在治療腫瘤疾病時，仍然處于盲人摸象的狀態(tài)。

以肺癌的精準醫(yī)學(xué)之路為例，作為我國癌癥的頭號殺手，肺癌按病理類型可分為非小細胞肺癌（80%）和小細胞肺癌（20%），按照部位可分為中央型及周圍型。然而，肺癌的診斷卻是一個相對復(fù)雜的過程。

一般來說，患者通常需要經(jīng)過一系列的影像學(xué)檢查，包括正側(cè)位X線檢查、CT、MRI（核磁共振）、全身骨ECT以及PET-CT等影像學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)病灶后，通過病理學(xué)活組織檢查才能最后確診。另外，部分患者還要進行支氣管鏡、胸腔鏡、縱隔鏡、經(jīng)皮肺穿刺脫落細胞檢查，以及胸膜活檢術(shù)、淺表淋巴結(jié)活檢術(shù)等;還有一些患者甚至需要做分子病理檢測，也就是基因檢測。對于絕大多數(shù)患者來說，基因檢測還是一個新概念，所以臨床上他們及家屬也往往會問：基因檢測到底是啥？對肺癌的治療究竟起了什么作用？

基因檢測：揪出致癌“元兇”

醫(yī)學(xué)研究證實，肺癌的發(fā)生是因為體內(nèi)幾十種驅(qū)動基因（包括原癌基因、抑癌基因等）發(fā)生突變的累積加上環(huán)境致癌因素的刺激造成的。驅(qū)動基因是腫瘤發(fā)生的“元兇”之一，其基因突變后，就可以把癌細胞調(diào)動起來，對腫瘤的發(fā)生和發(fā)展起到驅(qū)動作用。

目前已經(jīng)鑒定出的肺癌驅(qū)動基因有不少，比如EGFR廣泛分布于哺乳動物上皮細胞;成纖維細胞、膠質(zhì)細胞、角質(zhì)細胞等細胞的表面是上皮生長因子（EGF）細胞增殖和信號傳導(dǎo)的受體。EGFR等蛋白酪氨酸激酶功能缺失或其相關(guān)信號通路中關(guān)鍵因子的活性或細胞定位異常，與腫瘤細胞的增殖、血管生成、腫瘤侵襲、轉(zhuǎn)移及細胞凋亡的抑制有關(guān)。相關(guān)數(shù)據(jù)統(tǒng)計顯示，中國肺癌患者EGFR突變率高達50%。

再比如ALK是一種間變性淋巴瘤激酶，EML4-ALK融合基因是肺癌的驅(qū)動基因之一。相關(guān)數(shù)據(jù)顯示，中國非小細胞肺癌患者ALK融合占3%～11%，其他驅(qū)動基因有KRAS、HER2、ROS1、MET等。

正因如此，基因檢測成為診斷時不可或缺的環(huán)節(jié)。經(jīng)過基因檢測后，醫(yī)生就能夠為患者制訂相對應(yīng)的治療方案，使患者有可能獲得最大的生存益處。

靶向藥物：有的放矢的腫瘤“導(dǎo)彈”

目前肺癌的治療方法主要分為局部治療和全身治療。局部治療以手術(shù)、放療為主，全身治療則包括化療、靶向治療和免疫治療等。

我們可以認為，肺癌的治療已經(jīng)進入到了“個體化分子靶向精準時代”。醫(yī)生從被檢測肺癌患者的腫瘤組織細胞或癌性胸腔積液提取的純化基因信息后，通過特定設(shè)備進行基因檢測、分析基因狀態(tài)，即可預(yù)判出患者對于各種抗腫瘤藥物的敏感性，并有針對性地殺死惡性腫瘤細胞，而幾乎不影響正常細胞。

對于那些基因突變陽性的腫瘤患者，靶向治療無疑是更好的治療選擇。這是因為，傳統(tǒng)的化療藥物對于生長旺盛細胞的殺傷力最大。不過，在殺死快速生長的腫瘤細胞的同時，也殺死了人體原來就生長得很快的一些正常細胞，比如胃腸道細胞、頭皮中的毛囊細胞、造血細胞等。因此，化療后會出現(xiàn)嘔吐、腹瀉、掉頭發(fā)、貧血、抵抗力低下等不良反應(yīng)。而分子靶向治療是在細胞分子水平上，針對腫瘤突變的基因來設(shè)計相應(yīng)的治療藥物。藥物選擇性地破壞這些帶有突變基因的腫瘤細胞，導(dǎo)致其特異性死亡，而不破壞腫瘤周圍的正常細胞。換句話說，傳統(tǒng)化療藥物往往是“殺敵一千，自損八百”，如炸彈般炸毀一片。而靶向藥物更像一個精確的導(dǎo)彈系統(tǒng)，具有相對精確性。已有研究表明，根據(jù)特定的驅(qū)動基因選擇特異性的靶向治療，可大大延長腫瘤患者的生存期。

正視精準診斷，理性使用靶向藥物

很多腫瘤患者將靶向藥物作為生命的希望。但現(xiàn)實中，也常常會出現(xiàn)有的人基因檢測有靶點，應(yīng)用靶向藥物卻無效的現(xiàn)象。由此看來，基因檢測在采樣等各環(huán)節(jié)中出現(xiàn)的問題都會影響檢測結(jié)果，人體本身也存在多種可能性。這就需要我們正視精準診斷，理性使用靶向藥物。

總的來說，目前我國的各種分子靶向藥物相繼問世，正逐漸形成腫瘤治療的新局面。正如一把鑰匙打開一把鎖，只有準確可靠的基因檢測結(jié)果，才能支持精準診斷和精準治療，才能保證真正應(yīng)該用靶向治療資源的腫瘤患者獲得更多的生存機會，避免醫(yī)療資源浪費，節(jié)省醫(yī)保費用。而靶向藥物的降價，也給腫瘤患者帶來了生的希望，靶向藥物降價的攻堅戰(zhàn)已經(jīng)打響，政府在一系列“組合拳”之后，歸根到底，還是需要本土醫(yī)藥行業(yè)的崛起。可以說，靶向藥物的降價是一件任重道遠，卻德重恩弘的事情。

（編輯 ? ?王 ? ?幸）