肇暉

2019年1月1日，新年第一天，國(guó)際藥品認(rèn)證合作組織（PIC/S）的《2019年工作計(jì)劃》也新鮮出爐，該工作計(jì)劃中提到“中國(guó)藥監(jiān)局表示有興趣加入PIC/S”。一石激起千層浪，各大朋友圈、網(wǎng)絡(luò)平臺(tái)被一則“2019年中國(guó)將加入又一世界級(jí)組織PIC/S” 的消息瘋狂刷屏，人們?cè)俅慰吹搅酥袊?guó)藥監(jiān)局加速與國(guó)際接軌的決心與行動(dòng)。

PIC/S是世界上唯一由各國(guó)藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（GMP）檢查權(quán)責(zé)機(jī)關(guān)組成的國(guó)際合作組織，其宗旨是以統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)實(shí)施藥品GMP認(rèn)證，在自愿的基礎(chǔ)上，各成員國(guó)相互承認(rèn)官方GMP認(rèn)證報(bào)告，以降低藥品流通的非關(guān)稅貿(mào)易壁壘，節(jié)省人力、時(shí)間和物質(zhì)成本。PIC/S GMP也是目前全球最嚴(yán)謹(jǐn)?shù)腉MP，因此實(shí)施PIC/S GMP后，可進(jìn)一步提高藥品質(zhì)量，保障用藥安全。

近兩年，國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局已多次邀請(qǐng)PIC/S組織觀摩，對(duì)國(guó)內(nèi)多家省級(jí)藥品監(jiān)督管理局的GMP檢查水平進(jìn)行評(píng)估，以期盡早加入PIC/S。

2018年5月，國(guó)際專家Robert W. Tribe先生一行按照PIC/S標(biāo)準(zhǔn)對(duì)上海藥品審評(píng)核查中心（以下簡(jiǎn)稱“中心”）藥品檢查機(jī)構(gòu)能力建設(shè)整體情況及藥品GMP檢查人員檢查能力進(jìn)行評(píng)估，涉及藥品生產(chǎn)檢查相關(guān)的法律法規(guī)要求與范圍、監(jiān)管指令與政策、GMP標(biāo)準(zhǔn)、檢查資源、檢查程序、檢查績(jī)效標(biāo)準(zhǔn)、執(zhí)法權(quán)力和程序、質(zhì)量管理體系等8個(gè)模塊78個(gè)指標(biāo)。評(píng)估組觀摩了中心化藥檢查部的檢查員對(duì)藥品生產(chǎn)企業(yè)進(jìn)行現(xiàn)場(chǎng)檢查的全過程，充分肯定了檢查組的檢查方式和檢查能力，并針對(duì)檢查期間存在的問題提出相應(yīng)意見與建議。最終，評(píng)估組給出了“兩個(gè)最”的高評(píng)價(jià)——中心具有中國(guó)最好的檢查質(zhì)量管理體系、參加現(xiàn)場(chǎng)檢查的檢查小組是中國(guó)最好的檢查團(tuán)隊(duì)之一。

檢查員：是榮譽(yù)，更是責(zé)任

2016年11月，中心在上海張江藥谷正式成立，這是上海藥品監(jiān)管主動(dòng)探索藥品審評(píng)審批制度改革的重大舉措。中心成立以來，恰逢我國(guó)藥品監(jiān)管領(lǐng)域的改革如火如荼，各種政策制度緊鑼密鼓地被推出。為了讓老百姓更快更好地用上放心藥，同時(shí)為了鼓勵(lì)創(chuàng)新、支持上海生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)快速發(fā)展，中心的檢查員們一邊摸索前行，一邊不斷改革創(chuàng)新，在“藥品精準(zhǔn)監(jiān)管”方面精心布局并卓有成效。

中心的化藥檢查部，前身為上海市食品藥品監(jiān)督管理局認(rèn)證審評(píng)中心GMP部，成立于2001年，目前有員工12人，全部擁有上海市藥監(jiān)局組長(zhǎng)級(jí)檢查員資格，其中有2人同時(shí)擁有境外檢查員資格、4人同時(shí)擁有國(guó)家局組長(zhǎng)級(jí)檢查員資格。寥寥十二人卻承擔(dān)著上海市百余家藥品生產(chǎn)企業(yè)的監(jiān)管檢查任務(wù)。面對(duì)人少事多、檢查任務(wù)繁重的狀況，檢查員們以豐富的檢查經(jīng)驗(yàn)、為藥監(jiān)事業(yè)盡職盡責(zé)的崇高信仰，每人年均檢查企業(yè)40余家次，排查企業(yè)隱患年均上千項(xiàng)，為嚴(yán)守藥品安全底線辛勤耕耘。

化藥檢查部也是最難“團(tuán)圓”的一個(gè)部門，出差對(duì)他們來說已是家常便飯，常常是剛從外地回來，就接到新的檢查任務(wù)，馬上拎著行囊匆匆啟程。他們常常自嘲：我們不是在企業(yè)檢查，就是在去企業(yè)檢查的路上。即便是面對(duì)我們的采訪亦是如此，盡管已經(jīng)想盡辦法調(diào)整大家的時(shí)間，希望拍一張“全家?！闭掌匀辉谖覀兣恼盏漠?dāng)天有人因?yàn)榕R時(shí)受命而遺憾缺席。

與國(guó)內(nèi)大多數(shù)藥監(jiān)部門的檢查員不同，中心的檢查員大多來自于制藥企業(yè)，這也被同行們認(rèn)為是“上海特色”。檢查員的工作有一定特殊性，一定要熟悉企業(yè)工作的人才能勝任，而且檢查員工作中面對(duì)的是企業(yè)中各個(gè)層面的人員，能夠跟他們都保持良好的溝通，這需要檢查員自身有著豐富的閱歷。有過企業(yè)專業(yè)或技術(shù)管理經(jīng)驗(yàn)的人才最適合承擔(dān)這樣的檢查任務(wù)。

采訪過程中，很多檢查員表示：“成為一名藥品檢查員，既是榮譽(yù)，更是責(zé)任。能成為一名檢查員，特別是經(jīng)過層層考核的國(guó)家級(jí)及境外檢查員，說明技術(shù)是過硬的，業(yè)務(wù)能力是突出的。我們?cè)趫?zhí)行檢查任務(wù)的時(shí)候，代表的是藥監(jiān)部門的形象，要保證的是廣大人民群眾的生命健康，責(zé)任重大，任重道遠(yuǎn)。”

要成為一位優(yōu)秀的檢查員非常不容易，需要具備多方面的知識(shí)和能力。首先，要熟悉企業(yè)業(yè)務(wù)流程和法律法規(guī)，并且能夠靈活運(yùn)用，不能生搬硬套。同時(shí)，還要具備良好的溝通能力，這個(gè)“溝通”倒不是要檢查員怎樣會(huì)“說”，而更多的是會(huì)“聽”、會(huì)“看”。要通過聽企業(yè)的介紹，甚至結(jié)合肢體語言，去仔細(xì)觀察體會(huì)，辨別信息并抓住要點(diǎn)。當(dāng)然，檢查員在與企業(yè)溝通時(shí)的態(tài)度和心態(tài)也要盡量平和，與企業(yè)相比，檢查員本身就具備身分優(yōu)勢(shì)，如果再過于強(qiáng)勢(shì)、居高臨下，可能讓企業(yè)人員因?yàn)榫o張而說錯(cuò)話或不敢說話，反倒適得其反。檢查員的提問也很有講究，哪些問題該問、哪些不該問，如何在有限的時(shí)間里問到“點(diǎn)子上”，這些都考驗(yàn)著檢查員的能力和水平。另外，檢查員還要善于總結(jié)，只有不斷總結(jié)積累，才能得到鍛煉提升。

企業(yè)檢查就像中醫(yī)看病，需要“望”“聞”“問”“切”相結(jié)合?！巴薄奥劇薄皢枴?，通常大家都會(huì)做，但有時(shí)候“切”也很重要，檢查員不能僅靠眼睛和耳朵，還要?jiǎng)觿?dòng)手。曾經(jīng)有一次檢查，企業(yè)在會(huì)議室里整齊地?cái)[放了一個(gè)個(gè)資料箱，好像是準(zhǔn)備充分地在等待檢查，如果不留意可能就這樣過去了，但檢查員一動(dòng)箱子才發(fā)現(xiàn)資料箱都是空的，里面居然一份資料都沒有。有些企業(yè)抱著僥幸心理想蒙混過關(guān)，這就要考驗(yàn)檢查員對(duì)每一個(gè)細(xì)節(jié)的捕捉和判斷能力。

監(jiān)管更要“治未病”

作為中國(guó)生物醫(yī)藥的創(chuàng)新高地，每年國(guó)家批準(zhǔn)的一類新藥中大概有1/3源自上海張江，這些品種中不僅有“全國(guó)新”，甚至還有許多是“全球新”。面對(duì)大量的創(chuàng)新品種，中心的審評(píng)部門往往沒有先例可遵循、沒有現(xiàn)成的規(guī)則可以套用，但為了能讓百姓更快更好地用上放心藥、為了中國(guó)醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)技術(shù)的進(jìn)步崛起，中心的評(píng)審專家們主動(dòng)攻堅(jiān)克難，自我挑戰(zhàn)。

傳統(tǒng)的監(jiān)管理念可能更習(xí)慣于事后監(jiān)管，但如果企業(yè)做出了產(chǎn)品再去發(fā)現(xiàn)問題并整改，這樣的成本代價(jià)很高，所以他們借用醫(yī)學(xué)上“治未病”的理念，提出加強(qiáng)事前的監(jiān)管和服務(wù)，更多是落在服務(wù)上，幫助企業(yè)在早期理順?biāo)悸?、少走彎路，這樣才能讓企業(yè)的發(fā)展之路走得更順暢。

2017年4月，諾華公司開發(fā)的CTL-019獲得美國(guó)FDA腫瘤藥物咨詢委員會(huì)全票批準(zhǔn)推薦，消息一出就引發(fā)了醫(yī)藥界對(duì)嵌合抗原受體T細(xì)胞（CAR-T）療法的高度關(guān)注，這是因?yàn)镃AR-T是一類有別于傳統(tǒng)小分子和生物藥的新藥物形態(tài)，可為腫瘤治療提供一種新型的治療手段。

上海作為全國(guó)的“科創(chuàng)中心”及生物醫(yī)藥研發(fā)產(chǎn)業(yè)重地，在CAR-T研發(fā)方面頗為活躍，全國(guó)一半以上跨過早期研發(fā)階段準(zhǔn)備進(jìn)入立項(xiàng)申報(bào)階段的企業(yè)都聚集在上海。但當(dāng)時(shí)國(guó)內(nèi)尚無成功申報(bào)獲得批準(zhǔn)上市的CAR-T產(chǎn)品的案例，原有的相關(guān)法規(guī)和常規(guī)的藥品管理方式又不完全適用于這類產(chǎn)品，研發(fā)企業(yè)面臨著申報(bào)和廠房建設(shè)要求方面的困境。

面對(duì)企業(yè)提出的困難，中心主動(dòng)出擊，為支持和推動(dòng)上海市CAR-T產(chǎn)品的產(chǎn)業(yè)化發(fā)展，探討風(fēng)險(xiǎn)控制策略，并按照藥品管理規(guī)范指導(dǎo)和規(guī)范這類產(chǎn)品的產(chǎn)業(yè)化。由中心組織發(fā)起，上海市免疫細(xì)胞治療產(chǎn)業(yè)聯(lián)盟相關(guān)企業(yè)共同參與，起草編撰了《自體CAR-T免疫細(xì)胞產(chǎn)品生產(chǎn)指南（討論稿）》，并經(jīng)過業(yè)界專家的多次討論和多方征求意見不斷完善，讓企業(yè)有據(jù)可循，幫助企業(yè)少走彎路。

和記黃埔研發(fā)申報(bào)的用于晚期結(jié)直腸癌治療的呋喹替尼及其膠囊劑準(zhǔn)備進(jìn)行新藥注冊(cè)，因?yàn)棰笃谂R床試驗(yàn)剛剛結(jié)束，試驗(yàn)報(bào)告尚未最終統(tǒng)稿，正式報(bào)告未簽字蓋章，按規(guī)定還不能提交新藥注冊(cè)申報(bào)，企業(yè)抱著試試看的想法聯(lián)系了中心?？紤]到申報(bào)品種為特殊審批品種，且為重大專項(xiàng)品種，又是藥品上市許可持有人品種，本著服務(wù) “上?？苿?chuàng)中心建設(shè)”國(guó)家戰(zhàn)略的初衷，中心克服重重困難，先后核查了8家研究單位（包括3家外省市的研究單位）。最終，從受理到完場(chǎng)現(xiàn)場(chǎng)核查僅用了14個(gè)工作日，為企業(yè)新藥審批節(jié)約了寶貴時(shí)間。正如企業(yè)感謝信中提到的“在核查速度提升的同時(shí)，核查質(zhì)量仍保持著上海的高品質(zhì)”。

打破藩籬探索產(chǎn)品全生命周期監(jiān)管

藥品具備一般商品的生命周期屬性，從研發(fā)立項(xiàng)到產(chǎn)品退市，對(duì)藥品全生命周期的嚴(yán)格監(jiān)管都是十分必要的。從國(guó)外經(jīng)驗(yàn)來看，實(shí)施以品種為主線、涵蓋其全生命周期各個(gè)環(huán)節(jié)的安全信息和風(fēng)險(xiǎn)管控、將品種監(jiān)管和體系監(jiān)管相融合的監(jiān)管模式具有一定的優(yōu)勢(shì)，這也是近年來藥品監(jiān)管模式的一種發(fā)展趨勢(shì)。這種監(jiān)管模式區(qū)別于過去分階段的過程監(jiān)管，將藥品研發(fā)至銷售過程中的各個(gè)過程監(jiān)管條塊有機(jī)結(jié)合，形成一個(gè)完整的鏈條，統(tǒng)籌安排、整體把控、持續(xù)動(dòng)態(tài)管理。

結(jié)合上海生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)現(xiàn)狀，特別是生物類藥品研發(fā)、生產(chǎn)企業(yè)數(shù)和品種數(shù)以及技術(shù)水平均在全國(guó)處于比較領(lǐng)先的地位這一實(shí)際情況，中心在探索生物新藥的監(jiān)管模式方面進(jìn)行了改革探索，打破改革前條塊化監(jiān)管和靜態(tài)的結(jié)點(diǎn)式監(jiān)管模式，以品種為核心，融合各職能條塊，專門成立了生物制品部，實(shí)施生物藥全生命周期監(jiān)管。在現(xiàn)有法律法規(guī)和制度體系的基礎(chǔ)上，探索增設(shè)新監(jiān)管模式的配套制度，形成整套工作文件，并在執(zhí)行過程中不斷加以豐富和改進(jìn)。建立藥品生命周期檔案（“一品一檔”），全面整合品種數(shù)據(jù)、監(jiān)管信息和知識(shí)庫(kù)。培養(yǎng)“一專多能”的復(fù)合型全職檢查隊(duì)伍，建立與藥品全生命周期監(jiān)管相適應(yīng)的監(jiān)管力量。同時(shí)，建立與監(jiān)管和服務(wù)對(duì)象的溝通機(jī)制，規(guī)范與服務(wù)并舉，促進(jìn)信息交互，提高監(jiān)管效能。

生物產(chǎn)品全生命周期監(jiān)管的探索，使得單抗類產(chǎn)品的審核周期由2016年的平均93 d，縮短為現(xiàn)在的15～20 d，產(chǎn)品早上市一天，就可產(chǎn)生約200萬美元的經(jīng)濟(jì)效益，也可以使得病人早日得到治療。

優(yōu)化工作方法提升檢查效率

藥品不同于一般商品，它的生產(chǎn)工藝流程精細(xì)考究，而且每一步操作都有標(biāo)準(zhǔn)的規(guī)范。然而企業(yè)的生產(chǎn)流程不會(huì)一成不變，隨著技術(shù)的進(jìn)步，新的設(shè)備和工藝更具優(yōu)勢(shì)，這就需要進(jìn)行生產(chǎn)工藝的變更。小到一個(gè)設(shè)備零件的更換，大到整條生產(chǎn)線的工藝調(diào)整，不管調(diào)整變化的大小，都是一項(xiàng)變更，按照法律規(guī)定都要由企業(yè)根據(jù)變更的風(fēng)險(xiǎn)大小選擇向藥監(jiān)部門申報(bào)。由于每家企業(yè)的技術(shù)能力不同，對(duì)變更風(fēng)險(xiǎn)的評(píng)估水平參差不齊，有些企業(yè)為了省事，索性凡是涉及到變更的事項(xiàng)通通上報(bào)，這給藥監(jiān)部門帶來了巨大的工作量。

如何讓好鋼用在刀刃上？讓有限的檢查力量，盡可能發(fā)揮出最大的效能，這是擺在他們面前的現(xiàn)實(shí)問題。唯有管理得更加科學(xué)，才能盡量化解這一難題。

這方面，中心也做了很多嘗試。比如，對(duì)于一些風(fēng)險(xiǎn)度較低的工藝變更，可以與其他現(xiàn)場(chǎng)檢查項(xiàng)目合并處理，減少檢查員出檢頻次。再如，借鑒國(guó)外經(jīng)驗(yàn)，建立風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估模型，對(duì)于風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估分?jǐn)?shù)較高的單位加大檢查頻次，并增加該專業(yè)檢查員，對(duì)于風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估分?jǐn)?shù)較低的企業(yè)減少現(xiàn)場(chǎng)檢查頻次，縮短檢查耗時(shí)。

隨著藥品審評(píng)審批制度改革的不斷深入，醫(yī)藥企業(yè)的創(chuàng)新熱情越來越高，與之相應(yīng)的需要藥品監(jiān)管部門不斷提升服務(wù)能級(jí)，“精準(zhǔn)服務(wù)”“精準(zhǔn)監(jiān)管”應(yīng)運(yùn)而生。在探索實(shí)踐的道路上，中心用2年的時(shí)間進(jìn)行了一系列的創(chuàng)新開拓，也取得了積極的成效。他們?cè)谂?shí)現(xiàn)“國(guó)內(nèi)一流、國(guó)際領(lǐng)先”的發(fā)展征程上，竭力成為新時(shí)代的藥監(jiān)先鋒！

封面人物（從左到右）：

第一排：俞佳寧、李建平、柳濤、顓孫燕、徐賾；

第二排：劉宏英、朱佳嫻、張闖、楊敏琦、樓雙鳳、唐文燕