周雪，黃惠彬

(1天津醫(yī)科大學(xué)海河臨床學(xué)院，天津300350；2福建中醫(yī)藥大學(xué)福建省立臨床教學(xué)醫(yī)院)

早期胰島素強(qiáng)化治療有利于2型糖尿病(T2DM)患者胰島β細(xì)胞功能的恢復(fù)，可以顯著改善血糖水平及相關(guān)并發(fā)癥[1]。采用胰島素“三短一長”強(qiáng)化降糖方案，在血糖管理、血糖平穩(wěn)達(dá)標(biāo)方面有明顯優(yōu)勢。2013年美國臨床內(nèi)分泌醫(yī)師協(xié)會(AACE)指南提出，在胰島素“三短一長”強(qiáng)化治療中，長效胰島素類似物及餐時胰島素類似物應(yīng)各占50%[2]。但研究顯示，亞裔人的胰島素分泌功能更脆弱，中國T2DM患者β細(xì)胞功能異常以早相分泌缺失為主[3,4]，而早相分泌缺失與餐后血糖升高直接相關(guān)[5]，該胰島功能特性決定中國餐后高血糖患者占比高[6]，這種患病特點(diǎn)決定了AACE推薦方案可能不適于中國患者。蔡曉凌等[7]發(fā)現(xiàn)，在接受胰島素強(qiáng)化治療的T2DM患者中，基礎(chǔ)中效胰島素劑量與餐前短效胰島素劑量的所占比例分別為75%及25%，因而提出目前預(yù)混胰島素的中效和短效的配比度(50/50或70/30)可能并不適合中國患者。本文設(shè)計了一項(xiàng)前瞻性研究，比較不同比例起始劑量的胰島素在T2DM患者血糖達(dá)標(biāo)率及安全性方面是否有所不同。

1 材料與方法

1.1 臨床資料 收集2014年1月～2017年12月在福建省立醫(yī)院內(nèi)分泌科住院接受胰島素“三短一長”強(qiáng)化降糖治療的T2DM患者90例，其中男50例、女40例，年齡(61.02±12.34)歲，BMI(23.89±3.42)kg/m2，糖尿病病程(9.89±7.22)年，HbA1c10.60%±2.04%，空腹血糖(12.36±2.5)mmol/L，LDL-C(2.99±0.74)mmol/L，收縮壓(137±21)mmHg。入組前用藥情況：僅口服降糖藥37例、僅使用胰島素16例、藥物+胰島素37例。T2DM的診斷標(biāo)準(zhǔn)參照中國2010年版糖尿病防治指南[8]。納入標(biāo)準(zhǔn)：有每日需進(jìn)行4次胰島素強(qiáng)化治療的指征，即初發(fā)T2DM患者HbA1c>9%，已診斷的T2DM患者應(yīng)用降糖藥物2種以上，或原有胰島素降糖方案欠佳，且HbA1c>7%；年齡30～80歲；BMI 18.5～32.5 kg/m2。排除標(biāo)準(zhǔn)：近期有明顯影響胰島素敏感性的糖尿病并發(fā)癥及其他合并癥(如糖尿病酮癥酸中毒、甲狀腺及腎上腺疾病、物理和化學(xué)因素影響、感染等)；腎功能不全，血清肌酐男性>2.5 mg/dL、女性>2.0 mg/dL；肝功能不全，基礎(chǔ)肝酶檢測大于正常值2倍；NYHA心功能分級Ⅲ～Ⅳ級。根據(jù)隨機(jī)數(shù)字表將90例患者隨機(jī)分為A、B、C三組，每組30例。三組患者年齡、性別、BMI、HbA1c、FPG、LDL-C、SBP、病程等基線資料無統(tǒng)計學(xué)差異(P均>0.05)，具有可比性。本研究經(jīng)福建省立醫(yī)院倫理委員會審核通過，并取得患者知情同意。

1.2 胰島素強(qiáng)化治療方案

1.2.1 藥物選擇 進(jìn)行糖尿病飲食及運(yùn)動指導(dǎo)，停用原有口服降糖藥，給予甘精胰島素+門冬胰島素四針強(qiáng)化治療，甘精胰島素由賽諾菲安萬特公司生產(chǎn)，門冬胰島素由諾和諾德公司生產(chǎn)。A組胰島素起始方案采用50%甘精胰島素+50%門冬胰島素治療，B組胰島素起始方案采用30%甘精胰島素+70%門冬胰島素治療，C組胰島素起始方案采用40%甘精胰島素+60%門冬胰島素治療。甘精胰島素每日固定時間一次性注射，門冬胰島素每日三餐前注射，三餐前胰島素劑量均分。胰島素初始總劑量為0.5 U/(kg·d)。為防止低血糖，當(dāng)患者不能按時進(jìn)餐時暫不注射速效胰島素，待患者進(jìn)餐時再補(bǔ)充注射。治療期為10 d。

1.2.2 胰島素調(diào)整方案 記錄每日三餐前及睡前4個時點(diǎn)的血糖譜，采用羅氏全血糖儀測定，測手指末梢血糖，以方便監(jiān)測，HbA1c采用拜爾DCA2000測定。當(dāng)出現(xiàn)低血糖癥狀時，需隨時測定血糖，統(tǒng)一根據(jù)血糖譜情況采用預(yù)設(shè)胰島素調(diào)整方案調(diào)整胰島素用量，觀察期為10 d。參考國外文獻(xiàn)[2,9,10]并結(jié)合臨床治療情況，本課題組制定胰島素調(diào)整方案(見表1)。調(diào)整原則為：每天調(diào)整1次；為減少低血糖風(fēng)險，甘精胰島素第2天調(diào)整劑量不能超過原用量的50%，門冬胰島素第2天調(diào)整量不能超過原用量的30%；當(dāng)午餐前、晚餐前、睡前3個時點(diǎn)的血糖值中有低于前次血糖的，而前次胰島素有加量，如果該點(diǎn)血糖范圍在8.0～10.9 mmol/L，則胰島素不加量，如果該點(diǎn)血糖范圍在5.0～7.9 mmol/L時，則該次胰島素減量15%。

1.2.3 血糖達(dá)標(biāo)標(biāo)準(zhǔn) 結(jié)合相關(guān)文獻(xiàn)[11,12]及日常臨床經(jīng)驗(yàn)，在不出現(xiàn)低血糖的前提下，設(shè)定血糖達(dá)標(biāo)標(biāo)準(zhǔn)為每日三餐前及睡前4個時點(diǎn)的血糖譜中，有3個時點(diǎn)的血糖值在5.0～7.9 mmol/L，另外一個時點(diǎn)的血糖值最低需>3.9 mmol/L，血糖值最高需<9.0 mmol/L。

表1 胰島素調(diào)整方案

1.3 觀測指標(biāo) 記錄患者觀察期間每日4個時點(diǎn)的血糖譜(三餐前+睡前)，當(dāng)睡前血糖<6 mmol/L時，加測凌晨00:00及03:00血糖。觀測指標(biāo)為：①血糖達(dá)標(biāo)率：記錄第10天血糖達(dá)標(biāo)率。②低血糖發(fā)生率：記錄治療期間低血糖發(fā)生次數(shù)(分別記錄血糖<3.9 mmol/L、血糖<2.8 mmol/L、夜間低血糖及嚴(yán)重低血糖次數(shù))。③血糖達(dá)標(biāo)所用的時間：治療期內(nèi)血糖達(dá)標(biāo)所需天數(shù)。④血糖達(dá)標(biāo)時單位體質(zhì)量胰島素用量：血糖達(dá)標(biāo)日所用胰島素總量/體質(zhì)量(U/kg)。⑤治療第1、10天的平均血糖：第1天所有測得所有血糖值總和/第1天所測血糖個數(shù)；第10天所有測得所有血糖值總和/第10天所測血糖個數(shù)。⑥治療第1、10天的平均空腹血糖：第1天所有測得空腹血糖值總和/第1天所測空腹血糖個數(shù)；第10天所有測得空腹血糖值總和/第10天所測空腹血糖個數(shù)。其中①②③為主要觀察指標(biāo)，④⑤⑥為次要觀察指標(biāo)。

2 結(jié)果

2.1 三組治療前后平均血糖及平均空腹血糖變化 三組治療第10天的平均血糖、平均空腹血糖均較治療第1天下降(P均<0.05)，各組間平均血糖下降幅度、平均空腹血糖下降幅度差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P均>0.05)。見表2。

2.2 三組血糖達(dá)標(biāo)率比較 A、B、C三組血糖在治療10天后達(dá)標(biāo)率分別為63.3%、30.0%、73.3%，C組達(dá)標(biāo)率高于A、B組(P均<0.05)，A、B兩組達(dá)標(biāo)率差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。

表2 三組治療前后平均血糖及平均空腹血糖比較

注：與同組治療第1天比較，*P<0.05。

2.3 三組血糖達(dá)標(biāo)天數(shù)及血糖達(dá)標(biāo)后胰島素用量比較 三組血糖達(dá)標(biāo)天數(shù)方面，C組達(dá)標(biāo)天數(shù)較其他兩組短(P均<0.05)，而A、B兩組達(dá)標(biāo)天數(shù)無統(tǒng)計學(xué)差異。三組血糖達(dá)標(biāo)后胰島素用量差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P均>0.05)。見表3。

表3 各組達(dá)標(biāo)天數(shù)和血糖達(dá)標(biāo)后胰島素用量 比較

注：與C組比較，*P<0.05；與C組比較，﹟P<0.05。

2.4 三組低血糖發(fā)生率比較 三組中只有A組有3例發(fā)生血糖小于2.8 mmol/L，B、C兩組中無發(fā)生血糖小于2.8 mmol/L，在血糖小于2.8 mmol/L的發(fā)生率方面無統(tǒng)計學(xué)差異。A組有3例發(fā)生夜間低血糖，C組中僅有1例發(fā)生夜間低血糖，B組中無患者發(fā)生夜間低血糖，在夜間低血糖發(fā)生率方面無統(tǒng)計學(xué)差異。三組中沒有患者發(fā)生嚴(yán)重低血糖事件。

3 討論

我國T2DM的患病人數(shù)不斷攀升，給患者身體健康帶來嚴(yán)重威脅并給社會經(jīng)濟(jì)造成巨大負(fù)擔(dān)。由于我國患者對糖尿病認(rèn)知水平低，血糖控制并不理想。我國進(jìn)行的A1chieve研究中國基線結(jié)果提示，我國未得到控制的糖尿病患者平均HbA1c在9.5%以上，防控糖尿病已刻不容緩[13]。胰島素“三短一長”強(qiáng)化降糖模式是通過中、長效胰島素保證正常的肝糖原輸出以控制空腹血糖，并通過短效或超短效胰島素餐前大劑量注射以控制餐后血糖。英國UKPDS研究明確了早期胰島素強(qiáng)化治療，可以顯著降低T2DM的大血管及微血管并發(fā)癥[14]。Yang等[6]于2007～2008年對我國成人糖尿病流行病學(xué)研究調(diào)查顯示，女性單純餐后高血糖占50%，男性中占44%；空腹和餐后血糖均升高者，女性和男性中分別占85%和80%，這些數(shù)據(jù)表明了我國糖尿病患者血糖譜特點(diǎn)與西方國家以空腹血糖升高為主不同，我國T2DM患者是以餐后血糖升高為主，這為我國患者選擇降糖用藥帶來啟發(fā)。Wang等[1]開展的MARCH研究表明，我國T2DM患者以餐后血糖升高為主的特點(diǎn)。

本研究統(tǒng)計分析顯示，三組治療第10天的平均血糖較治療第1天顯著下降，表明三組的治療方案均能顯著降低血糖，在整體平均血糖下降幅度、平均空腹血糖下降幅度方面效果相當(dāng)；三組血糖達(dá)標(biāo)率、達(dá)標(biāo)天數(shù)、胰島素用量相比，C組不但有較高的血糖達(dá)標(biāo)率，而且血糖達(dá)標(biāo)時間明顯縮短，表明C組相較其他兩組具有血糖達(dá)標(biāo)時間短優(yōu)勢，考慮原因可能為：①我國糖尿病患者以餐后血糖升高為主，因此在“三短一長”的強(qiáng)化胰島素降糖治療方案中，餐時胰島素需要的劑量應(yīng)更高，C組的治療方案相較A兩組而言，既滿足了餐時胰島素需要劑量高的要求，同時兼能有效降低空腹血糖； ②C組起始治療方案在胰島素起始便迎合了患者以餐后血糖升高為主的特點(diǎn)，減少了中間胰島素調(diào)整的過程，節(jié)省降糖時間，可以更快且有效降低血糖，在根據(jù)血糖調(diào)整胰島素過程中較A兩組效果更好。

美國糖尿病協(xié)會及美國心臟學(xué)會基金會曾經(jīng)聯(lián)合發(fā)表聲明指出，一次嚴(yán)重的醫(yī)源性的低血糖及因此引發(fā)的心腦血管事件，可抵消醫(yī)生將血糖控制在正常范圍的益處，而UKPDS及DCCT研究都認(rèn)為強(qiáng)化降糖治療實(shí)現(xiàn)的血糖的良好控制是以低血糖為代價的。本研究發(fā)現(xiàn)，在低血糖事件方面A組血糖<3.9 mmol/L的發(fā)生率較其他兩組高，A組發(fā)生血糖<2.8 mmol/L及夜間低血糖次數(shù)最多，且低血糖次數(shù)多發(fā)生在治療前期，這可能是因?yàn)锳組起始治療方案中基礎(chǔ)胰島素所占比例較高，導(dǎo)致空腹血糖降低較明顯有關(guān)。綜合而言，在本研究中只有C組能在保證較低的低血糖發(fā)生率的同時兼顧較高的血糖達(dá)標(biāo)率。

綜上所述，40%甘精胰島素+60%門冬胰島素起始治療方案可有效降低空腹血糖、不增加胰島素用量，具有達(dá)標(biāo)時間短、達(dá)標(biāo)率高、低血糖發(fā)生率低等優(yōu)勢，提示在胰島素四針強(qiáng)化治療的起始比例選擇上，需考慮到我國T2DM患者以餐后血糖升高為主的特點(diǎn)，可能需要傾向于基礎(chǔ)胰島素比例稍少而餐時胰島素比例稍高的方案。