孫建軍，劉 莉，沈銀忠，張仁芳，官麗倩，王江蓉，齊唐凱，王珍燕，湯 陽(yáng)，宋 煒，陳 軍，盧洪洲

自1996年以來(lái)，高效抗反轉(zhuǎn)錄病毒治療的廣泛應(yīng)用使得艾滋病的發(fā)病率和病死率明顯下降[1]。而對(duì)于抗病毒治療資源較為有限的國(guó)家和地區(qū)，可供選擇的抗病毒藥物仍較為有限。我國(guó)《艾滋病診療指南第三版（2015版）》[2]中提出富馬酸替諾福韋二吡呋酯（tenofovir disoproxil fumarate,TDF）+拉米夫定（lamivudine, 3TC）+依非韋倫（efavirenz, EFV）組合仍是首選方案，而將齊多夫定（zidovudine, AZT）+3TC+EFV組合作為備選方案。在臨床應(yīng)用中，前一方案雖在用藥便捷性上優(yōu)于后者，但前者方案中的TDF有潛在的腎毒性，為臨床醫(yī)師所顧忌。有多個(gè)來(lái)自歐美的研究發(fā)現(xiàn)TDF導(dǎo)致腎毒性的發(fā)生率較低（0.5%～2.0%），且發(fā)生腎毒性的風(fēng)險(xiǎn)與患者的年齡、種族以及抗病毒治療前所合并的疾病等因素有關(guān)[3-5]。而亞洲人群體質(zhì)量普遍小于歐美人群，TDF的腎毒性發(fā)生情況不完全等同于歐美國(guó)家。來(lái)自亞洲的一些國(guó)家，如日本、新加坡、越南的研究發(fā)現(xiàn)，低體質(zhì)量的HIV感染者，TDF相關(guān)腎損害的風(fēng)險(xiǎn)顯著升高[6-10]。我國(guó)也有類似的TDF應(yīng)用致相關(guān)腎毒性的研究報(bào)道[11-13]。但鑒于HIV感染本身亦可導(dǎo)致腎功能受損[5，14]，因而在應(yīng)用抗病毒藥物過(guò)程中，腎功能變化可能是HIV感染控制情況與藥物影響的綜合結(jié)果[5，15]。因此，比較采用不同方案進(jìn)行抗病毒治療的HIV感染初治患者的腎功能變化，對(duì)于用藥選擇范圍較小的臨床病例更具有借鑒價(jià)值，但是此類研究報(bào)道較少。

本研究選取分別采用我國(guó)一線方案TDF+3TC+EFV與備選方案AZT+3TC+EFV進(jìn)行抗病毒治療的HIV感染初治患者，分析了2組患者治療前后血清肌酐、估算腎小球?yàn)V過(guò)率（estimated glomerular fi ltration rate, eGFR）等變化情況，以期為今后在臨床用藥選擇、隨訪建議方面提供參考。

1 對(duì)象與方法

1.1 對(duì)象 選取2012年1月1日—2014年5月30日，在上海市公共衛(wèi)生臨床中心艾滋病門(mén)診就診，使用TDF+3TC+EFV方案（簡(jiǎn)稱為T(mén)DF組）或AZT+3TC+EFV方案（簡(jiǎn)稱為AZT組）進(jìn)行抗病毒治療并隨訪的初治HIV感染者1045例為研究對(duì)象。其中，TDF組455 例，AZT組590例。納入標(biāo)準(zhǔn)：①由上海市各區(qū)疾病預(yù)防控制中心確診HIV感染且選用TDF+3TC+EFV方案或AZT+3TC+EFV方案抗HIV治療；②在上海市公共衛(wèi)生臨床中心長(zhǎng)期隨訪復(fù)查，至少2 次。排除標(biāo)準(zhǔn)：①缺乏基線血清肌酐或基線CD4+T細(xì)胞計(jì)數(shù)值；②在2012年1月—2014年5月間，隨訪次數(shù)少于2次。對(duì)于隨訪中換藥者，換藥后的腎功能檢測(cè)結(jié)果不再納入本次數(shù)據(jù)分析。TDF組因治療中出現(xiàn)腎功能損害換藥5例，換藥前的數(shù)據(jù)亦納入研究結(jié)果，換藥后未再按照TDF組隨訪；AZT組無(wú)因腎功能損害而換藥者。本次研究采用回顧性、匿名的資料收集方法，不涉及患者隱私，故倫理審查中同意免除知情同意簽字。

1.2 方法 收集并分析2組患者的人口學(xué)資料及臨床治療數(shù)據(jù)。采用CKD-EPI公式（包含4個(gè)變量：種族、年齡、性別及血清肌酐值）計(jì)算患者eGFR[正常參考范圍為＞90 ml/（min·1.73 m2） ][16]。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析?；颊吣挲g、基線CD4+T細(xì)胞計(jì)數(shù)、血清肌酐、血紅蛋白等計(jì)量資料不符合正態(tài)分布，采用中位數(shù)和四分位數(shù)表示，即M（Q1，Q3），2組間基線水平的計(jì)量資料比較采用秩和檢驗(yàn)（Mann-Whitney U）；計(jì)數(shù)資料組間比較采用χ2檢驗(yàn)。P ＜0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 2組患者一般基線資料特征 2組患者在性別、年齡、傳播途徑構(gòu)成以及WHO感染分期方面差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＞0.05）。此外，2組患者的CD4+T細(xì)胞計(jì)數(shù)、血清肌酐及eGFR的基線水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＞0.05）。但TDF組體質(zhì)量顯著低于AZT組，而后者的貧血患者所占比例顯著低于前者（P均＜0.05）。見(jiàn)表1。

2.2 2組抗病毒治療后HIV RNA載量水平 治療24周時(shí)，TDF組（335例獲得隨訪）HIV RNA載量＜200 copies/ml的患者占97%，HIV RNA載量＞200 copies/ml者（9例）的中位水平是691（303，1915） copies/ml；AZT組（522例 獲得隨訪）HIV RNA載量＜200 copies/ml的患者占99%，＞200 copies/ml者（5例）的中位水平是2080（649，24 450）copies/ml。在治療72周時(shí)，2組的HIV RNA載量＜200 copies/ml的患者數(shù)均＞95%（TDF組為100%，AZT組為98%）

2.3 2組患者治療前后eGFR變化 TDF組的基線、治療48周、96周eGFR分別是113.1（103.0，120.5） ml/（min·1.73 m2）、114.0（103.3，121.0） ml/（min·1.73 m2）和 112.2（103.7，121.2） ml/（min·1.73 m2）；AZT 組分別是 112.9（101.5，120.5） ml/（min·1.73 m2）、116.2（107.4，123.4） ml/（min·1.73 m2）和118.1（107.2，124.8） ml/（min·1.73 m2）。與治療前相比，TDF組治療48周時(shí)eGFR水平有稍微升高，而在治療96周時(shí)又回落至基線水平。而AZT組患者，治療48周及96周時(shí)的eGFR水平與基線eGFR水平相比均有升高。見(jiàn)圖1。

2.4 2組患者治療前后出現(xiàn)eGFR＜90 ml/（min·1.73 m2）患者比例變化 TDF 組治療前eGFR＜90 ml/（min·1.73 m2）的患者比例為9.0%，此后隨著治療時(shí)間延長(zhǎng)，此類患者比例持續(xù)下降，在治療60周時(shí)再次升高至7.3%；而AZT組治療前 eGFR ＜ 90ml/（min·1.73 m2） 的 患者比例為10.5%，此后隨著治療開(kāi)始及療程延長(zhǎng)，此類患者所占比均在5.0%以內(nèi)。在治療第12周時(shí)，2組中eGFR ＜ 90 ml/（min·1.73 m2）的患者比例比較，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=2.18，P=0.03），其余隨訪節(jié)點(diǎn)中，2組 eGFR ＜ 90ml/（min·1.73 m2）的患者比例均無(wú)顯著性差異。見(jiàn)圖2。

表1 TDF組和AZT組患者人口學(xué)資料及臨床數(shù)據(jù)差異的比較Table 1 Comparison of demographics and clinical data for HIV patients in TDF and AZT groups

圖1 2組患者治療前后eGFR變化趨勢(shì)Figure 1 The changes of eGFR of patients in 2 groups before and after treatment

2.5 2組基線eGFR低于正常者治療前后eGFR變化 TDF 組中基線 eGFR ＜ 90 ml/（min·1.73m2）者42例，治療48周時(shí)eGFR中位水平為102.1（93.0，111.8） ml/（min·1.73m2），較基線有明顯上升。AZT組中基線eGFR＜90 ml/（min·1.73m2）者61例，治療48周時(shí)eGFR中位水平是99.0（91.1，105.2） ml/（min·1.73m2），較基線eGFR水平有所升高。見(jiàn)圖3。

3 討 論

本研究對(duì)我國(guó)初治HIV感染者接受TDF+3TC+EFV方案或AZT+3TC+EFV抗病毒治療后腎功能變化情況進(jìn)行了隨訪比較。這2種方案是目前我國(guó)所有抗HIV治療定點(diǎn)機(jī)構(gòu)中使用率最高的組合[13]，了解其治療后腎功能變化有助于指導(dǎo)臨床實(shí)踐中針對(duì)初治HIV感染者的用藥選擇。

本研究發(fā)現(xiàn)選用這2種不同抗病毒方案的初治患者，基線的體質(zhì)量以及貧血狀況存在顯著差異。其原因可能是患者在啟動(dòng)抗病毒治療之前進(jìn)行了基線篩查。篩查中存在貧血或者血紅蛋白偏低的的患者，在實(shí)際用藥中規(guī)避了AZT，使得存在類似狀況的HIV感染者更多地接受了TDF組的方案[2]。同時(shí)本研究發(fā)現(xiàn)，選用TDF方案抗病毒治療患者，其治療前eGFR水平高于AZT組，這也說(shuō)明本次研究選取的人群符合常規(guī)診療思路及規(guī)范，能夠代表真實(shí)臨床情形。

圖2 2組治療前后 eGFR＜90 ml/（min·1.73 m2）的患者比例變化情況Figure 2 The changes of the proportion of patients with eGFR ＜ 90 ml/(min·1.73 m2) in 2 groups before and after treatment

圖3 2組基線eGFR低于正常者治療前后eGFR變化Figure 3 The changes of eGFR of patients with baseline eGFR ＜ 90 ml/(min·1.73 m2) in 2 groups before and after treatment

此外，本研究中采用TDF方案進(jìn)行抗病毒治療的初治HIV感染者，啟動(dòng)治療的48周內(nèi)eGFR水平較基線稍有升高，之后趨于平緩，治療至96周時(shí)，患者的eGFR較基線稍偏低。結(jié)合患者治療24周病毒載量檢測(cè)結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在抗病毒治療24周后，大部分患者病毒抑制良好（＜200 copies/ml者的比例為97%），與部分文獻(xiàn)報(bào)道認(rèn)為抗HIV治療初期有效的病毒抑制可能有助于HIV感染者腎功能恢復(fù)之結(jié)論相符[17-18]。本研究中，HIV感染者在治療初期病毒載量抑制效果良好可部分解釋使用TDF方案抗病毒治療患者在開(kāi)始48周內(nèi)eGFR有輕微升高的現(xiàn)象：在抗病毒之初，HIV受抑制而緩解了HIV感染導(dǎo)致的腎損害，加之用藥時(shí)間較短，TDF對(duì)腎功能的影響尚未顯現(xiàn)。隨后繼續(xù)用藥延長(zhǎng)至96周，雖然HIV載量水平進(jìn)一步降低，但隨著暴露于TDF時(shí)間延長(zhǎng)，藥物對(duì)腎臟的影響逐漸顯現(xiàn)，2者影響疊加后呈現(xiàn)出較基線輕微降低的eGFR。而AZT組，進(jìn)行抗病毒治療至48周時(shí)，HIV復(fù)制水平顯著下降，病毒感染對(duì)腎臟的影響減少，因此患者eGFR顯著上升；抗病毒治療24周后病毒抑制水平較72周時(shí)無(wú)顯著變化，而藥物對(duì)腎功能亦無(wú)顯著影響，因而患者eGFR水平能保持平穩(wěn)至96周甚至108周。本研究中TDF抗HIV治療后患者腎功能無(wú)明顯變化的結(jié)論與Mulubwa等[19]研究結(jié)論類似，但與其余TDF相關(guān)腎毒性研究存在差異[20-23]，可能原因在于本研究所入選的感染者年齡較低（中位年齡約33歲），且國(guó)外研究的感染者多有基礎(chǔ)疾病，如高血壓、糖尿病等。此類合并癥均會(huì)促進(jìn)HIV感染者腎功能減退的發(fā)生[24-26]。對(duì)于治療前60 ml/（min·1.73 m2）＜ eGFR ＜ 90 ml/（min·1.73 m2）的感染者，同樣能夠在抗病毒治療后呈現(xiàn)腎小球?yàn)V過(guò)率回升至正常水平的情況。

本次研究尚存在諸多不足：本次研究為回顧性分析，所收集的資料具有局限性，如基線病毒載量數(shù)據(jù)缺如，尚無(wú)患者嗜肝病毒感染情況以及如高血壓病、糖尿病等基礎(chǔ)疾病分布情況，在一定程度上影響本次研究結(jié)果的可靠性；此外由于本次研究為單中心數(shù)據(jù)，不能完全代表其他地區(qū)抗HIV治療情況；研究中隨訪時(shí)間不足，治療2年以上的數(shù)據(jù)有待于進(jìn)一步整理分析。

綜上所述，對(duì)于我國(guó)HIV感染之初治患者，應(yīng)用TDF+3TC+EFV治療方案者，治療前2年患者腎功能無(wú)明顯減低；對(duì)于60 ml/（min·1.73 m2）＜eGFR ＜ 90 ml/（min·1.73 m2）的感染者，TDF 組治療后同樣可以使eGFR保持穩(wěn)定。關(guān)于TDF組遠(yuǎn)期治療后腎功能變化有待于進(jìn)一步觀察。