于 泓1，梅 俊1，張 萍，張 穎，徐鳳芹

高血壓是最常見的慢性病，也是心腦血管病最主要的危險因素，可導致腦卒中、心肌梗死、心力衰竭及慢性腎臟病等并發(fā)癥，嚴重危害公眾健康。中國高血壓調(diào)查最新數(shù)據(jù)顯示，2012年—2015 年18歲及以上居民高血壓患病粗率為27.9%(標化率為 23.2%)，與之前的5次全國范圍內(nèi)的高血壓抽樣調(diào)查相比，患病率總體呈增高趨勢[1-2]。2014年—2017年流行病學調(diào)查顯示，35歲以上人群高血壓的患病率為44.7%，而治療率、控制率分別為30.1%、7.2%，與發(fā)達國家相比，我國高血壓人群的治療率和控制率依舊處于較低水平[3]。

目前常規(guī)降壓藥在降壓、減少高血壓病人終點事件方面發(fā)揮著顯著作用，然而也面臨一些問題，對特殊類型高血壓的困境，如高血壓伴體位性低血壓、老年單純收縮期高血壓等；其他還包括治療難以個體化、不良反應(yīng)較多、病人依從性和耐受性低等，我國高血壓防治形勢依然嚴峻。中成藥是在中醫(yī)理論指導下配伍而成，具有多靶點、不良反應(yīng)較少等特點，可實現(xiàn)個體化治療，一些降壓中成藥不僅療效確切，而且使用安全，可單獨用于控制血壓，或者聯(lián)合降壓西藥協(xié)同降壓，以減少西藥的不良反應(yīng)[4]。

高血壓屬于中醫(yī)“眩暈”“頭痛”范疇。中醫(yī)認為本病的病位在頭竅，與肝、脾、腎三臟相關(guān)。肝乃風木之臟，若肝腎陰虧，水不涵木，陰不維陽，陽亢于上，或氣火暴升，上擾頭目，則發(fā)為眩暈。清腦降壓中成藥由黃芩、夏枯草、槐米、煅磁石、牛膝、當歸、地黃、丹參、水蛭、鉤藤、決明子、地龍、珍珠母等組成，應(yīng)用于防治高血壓病，在臨床上獲得廣泛應(yīng)用，但其有效性及安全性尚未得到評價。本研究的目的是總結(jié)現(xiàn)有文獻，進一步評價清腦降壓制劑治療原發(fā)性高血壓的臨床療效，為臨床決策提供相關(guān)的循證醫(yī)學依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 納入標準與排除標準

1.1.1 納入標準 ①研究類型：隨機對照試驗(randomized controlled trials，RCTs)。②研究對象：西醫(yī)明確診斷為原發(fā)性高血壓，即收縮壓(SBP)≥140 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)和或舒張壓(DBP)≥90 mmHg。③干預措施：對照組治療一線降壓西藥，包括血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑、血管緊張素Ⅱ受體阻斷藥、β受體阻滯劑、鈣離子通道拮抗劑、利尿劑等。空白對照、模擬劑或安慰劑。試驗組用清腦降壓中成藥(顆粒、片、膠囊)或者對照組加用清腦降壓中成藥(顆粒、片、膠囊)，用藥療程大于1周。④結(jié)局指標：降壓療效、中醫(yī)證候療效、不良反應(yīng)。⑤療效評價標準[5]，顯效：舒張壓下降>10 mmHg，并達到正常范圍；或舒張壓雖未降至正常但已下降>20 mmHg；有效：舒張壓下降<10 mmHg，但已達正常范圍；或舒張壓下降10～19 mmHg，但未達正常范圍；或收縮壓下降>30 mmHg；無效：未達以上標準。

1.1.2 排除標準 ①數(shù)據(jù)不完整或有誤的研究，包括缺少治療前后血壓的研究；②數(shù)據(jù)重復的研究；③無法獲取全文的研究；④圍絕經(jīng)期、更年期、圍術(shù)期研究。

1.2 檢索策略 計算機檢索中國知網(wǎng)(CNKI)、中國生物醫(yī)學文獻數(shù)據(jù)庫(CBM)、維普數(shù)據(jù)庫(VIP)、萬方數(shù)據(jù)庫(Wanfang Database)、EMbase、PubMed、Cochrane Library，檢索時限為建庫至2018年11月4日，采用主題詞、篇名、關(guān)鍵詞及全文相結(jié)合的方式進行檢索，檢索詞主要為“高血壓”“清腦降壓”或“hypertension(MeSH)”“qingnaojiangya”。

1.3 資料提取與評價 由兩位研究者根據(jù)納入及排除標準獨立篩選文獻及提取資料并交叉核對，如遇分歧，通過討論或由第3位研究者決定。RCTs根據(jù)Cochrane評價手冊Handbook 5.1.0中的“偏倚風險評估”工具對文獻的方法學質(zhì)量進行評價?！捌酗L險評估”工具評價條目包括隨機分配方法、分配隱藏、盲法、結(jié)局評價盲法、數(shù)據(jù)的完整性、選擇性報告、其他偏倚。

1.4 統(tǒng)計學處理 以RevMan5.3軟件進行Meta分析。計數(shù)資料采用相對危險度(relative risk，RR)，以效應(yīng)值及其95%置信區(qū)間(confidence interval，CI)表示。以I2檢驗評估統(tǒng)計學異質(zhì)性：若P>0.10且I2≤50%，采用固定效應(yīng)模型；否則，采用隨機效應(yīng)模型。當某個結(jié)局指標的研究個數(shù)在10個及以上采用倒漏斗圖分析，判斷是否存在發(fā)表性偏倚[6]。

2 結(jié) 果

2.1 納入研究概述 初步檢索128篇文獻，清腦降壓中成藥有清腦降壓顆粒、清腦降壓片、清腦降壓膠囊，其中英文文獻9篇，中文文獻119篇，最終納入7篇文獻[7-13]，其中清腦降壓片文獻5篇，清腦降壓顆粒文獻2篇，均為中文文獻，涉及814例病人，試驗組409例，對照組405例。各有3篇文獻分別參照《2005年中國高血壓防治指南》《2010年中國高血壓防治指南》診斷標準，另1篇文獻診斷標準為收縮壓140～179 mmHg和或舒張壓≥90 mmHg，有較完整的納入、排除標準。4篇提到中醫(yī)診斷及辨證分型標準[8-11]。7項研究均提及基線具有可比性，并在性別、年齡、病程等方面進行了較為詳細的分析。納入研究的一般特征詳見表1。文獻篩選流程詳見圖1。

表1納入研究的一般特征

圖1文獻篩選流程圖

2.2 納入研究的方法學質(zhì)量評價 通過分析發(fā)現(xiàn)，文獻報道質(zhì)量較差，對試驗設(shè)計和方法學方面很少報道，納入的研究均有隨機字樣，但僅有2項研究[8，10]報道以隨機數(shù)字表法分組，其余均未描述，所有研究均未提及隨機分配隱藏、盲法及隨訪。具體風險偏倚見圖2。

圖2 文獻風險偏倚

2.3 清腦降壓中成藥治療原發(fā)性高血壓療效分析

2.3.1 血壓值變化分析結(jié)果

2.3.1.1 對SBP數(shù)據(jù)分析 各亞組分析，試驗組與對照組均存在統(tǒng)計學意義，其中清腦降壓單獨與西藥對比的研究有1項研究，分析結(jié)果：MD=15.73，95%CI(10.10，21.36)，P<0.000 01；清腦降壓單獨與安慰劑對比的研究有1項研究，分析結(jié)果：MD=-14.60，95%CI(-18.02，-11.18)，P<0.000 01；清腦降壓聯(lián)合用藥組與西藥組對比研究有6項研究，MD=-9.85，95%CI(-18.29，-1.41)，P=0.02。詳見圖3。以固定效應(yīng)模型進行敏感性分析，提示各亞組結(jié)果穩(wěn)定。

圖3 對SBP變化分析結(jié)果的森林圖

2.3.1.2 對DBP數(shù)據(jù)分析 各亞組分析試驗組與對照組均存在統(tǒng)計學意義，其中清腦降壓單獨與西藥對比的研究有1項研究，分析結(jié)果：MD=7.26，95%CI(5.02，9.50)，P<0.000 01；清腦降壓單獨與安慰劑對比的研究有1項研究，分析結(jié)果：MD=-7.00，95%CI(-9.29，-4.71)，P<0.000 01；清腦降壓聯(lián)合用藥組與西藥組對比研究有6項研究，MD=-7.84，95%CI(-11.50，-4.18)，P<0.000 1。詳見圖4。以固定效應(yīng)模型進行敏感性分析，提示各亞組結(jié)果穩(wěn)定。

2.3.2 降壓有效率分析 有4項研究報道了降壓有效率，以有效( 顯效和有效)、無效(無效或加重)為判效指標。分析結(jié)果顯示不存在統(tǒng)計學異質(zhì)性(P=0.34，I2=10%)，選用固定效應(yīng)模型，分析結(jié)果：RR=1.13，95%CI(1.06，1.20)，P<0.000 1。詳見圖5。以隨機效應(yīng)模型進行敏感性分析，RR=1.13，95%CI(1.06，1.20)，P=0.000 4，提示結(jié)果穩(wěn)定。

2.4 安全性分析 4項研究對藥物的不良反應(yīng)進行了報道，其中1項研究中試驗組與對照組均未見明顯不良反應(yīng)，未納入合并分析，分析結(jié)果顯示存在統(tǒng)計學異質(zhì)性(P=0.02，I2=76%)，選用隨機效應(yīng)模型，分析結(jié)果：RR=1.44，95%CI(0.21，9.65)，P=0.71。以固定效應(yīng)模型進行敏感性分析，RR=1.26，95%CI為(0.66，2.41)，P=0.49，提示結(jié)果穩(wěn)定。詳見圖6。

圖4 對DBP變化分析結(jié)果的森林圖

圖5 降壓有效率分析森林圖

圖6 不良反應(yīng)發(fā)生率分析森林圖

1項研究[7]報道試驗組出現(xiàn)面部潮紅2例、心悸1例、發(fā)汗1例、惡心1例；對照組出現(xiàn)面部潮紅2例、心悸1例、口干1例、發(fā)汗3例、頭痛2例、惡心2例。1項研究[8]報道試驗組與對照組在服藥過程中均未發(fā)生任何不良反應(yīng)；1項研究[12]報道試驗組出現(xiàn)惡心、嘔吐、嗜睡各1例，對照組出現(xiàn)惡心、嘔吐、嗜睡各1例。1項研究[13]報道治療組出現(xiàn)鼻塞5例、腹瀉3例、嗜睡2例；對照組未見明顯不良反應(yīng)。

3 討 論

3.1 降壓療效分析 根據(jù)對納入研究進行系統(tǒng)評價，SBP、DBP及降壓有效率分析結(jié)果提示，清腦降壓中成藥聯(lián)合西藥與單純西藥對比，在降壓療效方面優(yōu)于單純降壓西藥，有統(tǒng)計學意義，而且敏感性分析提示結(jié)果穩(wěn)定；不良反應(yīng)發(fā)生率的分析結(jié)果提示，清腦降壓中成藥與西藥不良反應(yīng)比較差異無統(tǒng)計學意義，由于納入研究數(shù)量及質(zhì)量不足，異質(zhì)性較大，不能得出肯定結(jié)論。清腦降壓單獨與西藥、安慰劑對比的研究均僅有1項，降壓療效分析提示清腦降壓中成藥降壓療效強于安慰劑，弱于單純降壓西藥，但因為納入研究數(shù)量過少，因此不能得出肯定結(jié)論。

清腦降壓中成藥主要針對肝陽上亢型高血壓病人，但在納入的7項研究中僅有4項研究提到納入研究對象為肝陽上亢證，其他研究沒有考慮中醫(yī)證型，所以可能存在藥不對證的問題，影響中成藥降壓療效。由于納入研究數(shù)量及質(zhì)量不足，異質(zhì)性較大，方案設(shè)計存在缺陷，不能得出肯定或否定的結(jié)論。

3.2 不足與局限性 ①納入研究的方法學質(zhì)量偏低，7項研究中僅2項提及采用隨機數(shù)字表分組，均未提及分配隱藏、盲法、隨訪的實施，而且病例選擇的納入、排除標準不統(tǒng)一，無明確的排除、脫落及剔除標準，將導致多種偏倚風險，影響研究結(jié)果的真實性。②納入的研究治療方案不統(tǒng)一，用藥劑量存在差別，導致臨床療效出現(xiàn)差異。③納入的研究均以血壓值的改善作為療效指標，缺乏相關(guān)終點事件的報道(如死亡率、心腦血管事件發(fā)生率等)，治療后隨訪情況均不詳，無法揭示清腦降壓中成藥的遠期療效，故目前尚不能就這些重要結(jié)局得出結(jié)論。

3.3 對臨床研究的建議 以本次研究為例，中藥臨床隨機對照試驗大多因方法學質(zhì)量問題和臨床干預的異質(zhì)性，導致研究結(jié)論證據(jù)強度較低，因此，今后的研究應(yīng)根據(jù)CONSORT聲明要求規(guī)范設(shè)計隨機對照臨床試驗方案，進行臨床注冊登記，嚴格執(zhí)行既有研究方案，對重要臨床結(jié)局進行追蹤隨訪，提升臨床證據(jù)水平，為臨床工作提供可靠的循證依據(jù)。