曾茂君，申婕，曾志輝，趙明一，曠壽金

特發(fā)性肺含鐵血黃素沉著癥（IPH）為一種彌漫性肺泡毛細血管出血性疾病，通常以反復(fù)咳嗽、氣促等呼吸道癥狀作為首發(fā)表現(xiàn)，同時伴有貧血和肺部陰影。發(fā)病年齡主要為兒童期，因本病罕見，癥狀不典型，從而極易誤診，且病程長，反復(fù)發(fā)作，長期預(yù)后不良。本研究通過對3例IPH的臨床資料進行分析，同時總結(jié)該病特征、診斷檢查及誤診原因，以期為IPH的診斷提供依據(jù)。

1 病例簡介

患兒1，男，11歲，因“發(fā)現(xiàn)皮膚黏膜蒼白6年余”于2017-02-14收住中南大學(xué)湘雅三醫(yī)院，患兒6年前無明顯誘因出現(xiàn)皮膚黏膜蒼白，以口唇及面色蒼白為主，易疲乏，無咳嗽、咳痰、發(fā)熱、盜汗，于2011年因“暈倒”在外院就診，診斷“重度營養(yǎng)性貧血”，予輸血、口服補鐵等治療后好轉(zhuǎn)出院，出院繼續(xù)治療1個月后，血紅蛋白水平升高，便自行停藥。2013年再次因“重度營養(yǎng)性貧血”于外院住院治療，胃鏡示胃、食管、十二指腸黏膜正常，幽門螺桿菌陽性。骨髓穿刺示粒細胞系、巨核細胞系無異常，紅細胞系增生明顯活躍。血清鐵蛋白水平正常。予阿莫西林克拉維酸鉀、奧美拉唑、克林霉素、鐵劑治療10 d后，血紅蛋白水平升高后出院，復(fù)查8次血紅蛋白水平波動在73～112 g/L。發(fā)病以來，無消瘦，大小便正常，既往有反復(fù)上呼吸道感染史，無肝炎、結(jié)核、支氣管擴張病史。以“貧血查因”入本院，體格檢查示：體溫36.4 ℃，脈搏110次/min，呼吸22次/min，體質(zhì)量35 kg。慢性貧血面容，唇黏膜蒼白，無黃疸，雙肺呼吸音清，未聞及明顯干濕啰音；心臟檢查無異常；腹軟，全腹無壓痛及反跳痛，未觸及明顯包塊，肝脾未捫及，甲床蒼白，無杵狀指。實驗室檢查：白細胞計數(shù)4.21×109/L〔參考范圍：（5.00～12.00）×109/L〕，血紅蛋白63 g/L（參考范圍：110～160 g/L），紅細胞平均血紅蛋白量（MCH）16.2 pg（參考范圍：27.0～34.0 pg），紅細胞平均血紅蛋白濃度（MCHC）253 g/L（參考范圍：316～354 g/L），平均紅細胞體積（MCV）64.7 fl（參考范圍：82.0～100.0 fl），白小板計數(shù)185×109/L〔參考范圍：（125～350）×109/L〕，網(wǎng)織紅細胞計數(shù)0.030（參考范圍：0.003～0.030）。尿常規(guī)、便常規(guī)正常，血清鐵4 μmol/L（參考范圍：9～32 μmol/L），總鐵結(jié)合力90 μmol/L（參考范圍：45～75 μmol/L），血清鐵蛋白90 μg/L（參考范圍：30～300 μg/L）。溶血性貧血全套（直接及間接抗人球蛋白試驗、紅細胞脆性試驗、血紅蛋白電泳）陰性、地中海貧血基因陰性，骨髓穿刺結(jié)果示紅細胞系增生明顯，粒細胞系、巨核細胞系無異常。胸部X線片示雙肺紋理增多增粗，夾雜大量斑點樣模糊影。高分辨率CT（HRCT）示雙肺彌漫性病變并輕度間質(zhì)改變，IPH？纖維支氣管鏡：肺部灌洗液示中等量柱狀上皮細胞，少量淋巴細胞及中性粒細胞，另可見大量巨噬細胞，其胞質(zhì)內(nèi)含有金黃色或褐色顆粒。糞便寄生蟲試驗陰性。入院后予輸注濃縮紅細胞，T細胞斑點試驗（T-spot）陰性，予潑尼松龍抗炎治療后，血紅蛋白84 g/L，出院后繼續(xù)口服藥物治療。

患兒2，女，2歲9個月，因“面色蒼白2個月，反復(fù)抽搐1 d”于2016-08-09入院。2015年10月—2016年1月因“發(fā)熱、咳嗽、氣促”在當(dāng)?shù)蒯t(yī)院住院治療4次。2016年4月再次因“喘息”口服藥物及霧化治療1個月。外院血常規(guī)示貧血，自行在家中服藥治療后無明顯好轉(zhuǎn)。入院前1 d無明顯誘因抽搐，雙眼凝視、牙關(guān)緊閉、四肢強直抖動、呼之不應(yīng)，無大小便失禁及口吐泡沫，反復(fù)抽搐3次，分別持續(xù)5、30、10 min。外院經(jīng)吸氧、止痙治療，驚厥停止后意識清楚，實驗室檢查：白細胞計數(shù)12.62×109/L，血紅蛋白24 g/L，中性粒細胞分?jǐn)?shù)0.88（參考范圍：0.40～0.75），淋巴細胞分?jǐn)?shù)0.09（參考范圍：0.20～0.40），白小板計數(shù)397×109/L?？紤]“驚厥持續(xù)狀態(tài)、極重度貧血”，予甘露醇減輕腦水腫，輸注懸浮紅細胞100 ml等對癥治療后，轉(zhuǎn)入兒科。既往體質(zhì)差，有反復(fù)呼吸道感染病史。體格檢查示：體溫37.2 ℃，脈搏130次/min，呼吸35次/min，體質(zhì)量11.4 kg；貧血貌，肺部體格檢查無異常；肝右肋下觸及3 cm，質(zhì)軟；脾臟未觸及，甲床蒼白；病理征陰性。血常規(guī)：白細胞計數(shù)8.85×109/L，血紅蛋白28 g/L，MCH 15.8 pg，MCHC 257 g/L，MCV 61.5 fl，白小板計數(shù)422×109/L，網(wǎng)織紅細胞計數(shù)0.067。便常規(guī)正常，血清鐵6 μmol/L，總鐵結(jié)合力96 μmol/L，血清鐵蛋白11 μg/L。溶血性貧血全套、地中海貧血基因陰性，骨髓穿刺結(jié)果示骨髓增生活躍，粒細胞系、紅細胞系增生活躍，中幼粒細胞增加，巨核細胞系無異常。胸部X線片示雙肺散在斑片模糊影，提示雙肺感染。HRCT示雙肺多發(fā)性病變，IPH？肺炎？肺部灌洗液示肺含鐵細胞。T-spot陽性，考慮結(jié)核感染。腦脊液常規(guī)：總細胞10×106/L，白細胞計數(shù)2×106/L，腦脊液生化及顱腦CT未見異常。根據(jù)患兒疾病史、臨床表現(xiàn)、實驗室檢查，最后診斷IPH、癲癇、結(jié)核感染。予激素及抗結(jié)核治療后，血紅蛋白水平升高后出院。

患兒3，女，3歲1個月，因“發(fā)現(xiàn)血紅蛋白降低1年余”于2017-02-20入院，因皮膚黏膜蒼白于外院就診3次，無皮疹、出血點，無咳嗽、咳痰、黃疸。2016-02-14骨髓穿刺示骨髓增生明顯活躍，粒細胞系增生減低，紅細胞系明顯減少，地中海貧血基因、血清鐵正常。2016-05-09血紅蛋白水平降至92 g/L。2016-05-10骨髓穿刺示骨髓增生明顯活躍，粒細胞系、紅細胞系增生活躍。2016-12-23外院血紅蛋白51 g/L，診斷“營養(yǎng)性貧血”，予輸血、補鐵治療后貧血改善，定期復(fù)查血紅蛋白，維持在80～100 g/L，再次出現(xiàn)皮膚黏膜蒼白加重，到本院門診就診，血常規(guī)：白細胞計數(shù)5.92×109/L，血紅蛋白57 g/L，白小板計數(shù)382×109/L。胸部X線片示雙肺彌漫性病變，肺含鐵血黃素沉著癥？感染性病變？以“重度貧血、肺含鐵血黃素沉著癥？”收入兒科。患兒既往無反復(fù)呼吸道感染病史，無結(jié)核病史。體格檢查示：體溫37.7 ℃（肛溫），體質(zhì)量12 kg，貧血貌，無黃染，肝右肋下可觸及2 cm，其余無異常。支原體抗體1∶320（參考范圍：〈1∶40）。血清鐵5 μmol/L，

總鐵結(jié)合力72 μmol/L，血清鐵蛋白59 μg/L。溶血性貧血全套、地中海貧血基因陰性，纖維支氣管鏡：肺部灌洗液性質(zhì)紅色，可見肺含鐵巨噬細胞。肺部CT示雙肺野透亮度減低，雙肺彌漫分布斑點狀、斑片狀磨玻璃樣高密度灶。予激素治療后血紅蛋白維持基本穩(wěn)定后出院，并繼續(xù)口服藥物治療。

3例IPH患兒的臨床表現(xiàn)及體征見表1，檢驗及檢查結(jié)果見表2。

2 討論

反復(fù)咯血、缺鐵性貧血、彌漫性肺浸潤影為IPH的典型三聯(lián)征，但多數(shù)患兒無典型及特異性癥狀［1］。一項法國研究顯示，兒童在IPH診斷中最常出現(xiàn)的臨床特征是貧血和呼吸困難（分別為64%和68%），僅50%的患兒出現(xiàn)咯血［2］，診斷依賴于常見臨床癥狀、體征，同時排除其他疾病所致繼發(fā)性肺含鐵血黃素沉著癥。該病的發(fā)病年齡有兩個高峰，分別為〈5歲和〉11歲的兒童［3］。IPH發(fā)病率為（0.24～1.23）/105，但其病死率高達50%［4］。故及時診斷、早期治療至關(guān)重要，可以改善預(yù)后。

IPH應(yīng)與以下呼吸系統(tǒng)疾病相鑒別：（1）支氣管肺炎：常見表現(xiàn)為咳嗽、咳痰、氣促、肺部聽診可聞及干濕啰音，胸部X線片示肺部小點片狀陰影。不同點在于，IPH常有貧血、咯血癥狀，病程長，經(jīng)抗感染、輸血及鐵劑治療后病情反復(fù)，而肺炎的呼吸道感染癥狀典型，不伴有貧血，病程短，抗生素治療有效，當(dāng)小兒肺炎合并營養(yǎng)性貧血時，需與之鑒別。（2）支原體肺炎：可出現(xiàn)痰中帶血，肺部陰影，伴貧血，但支原體抗體陽性，易被誤診。（3）支氣管擴張：支氣管壁彈力組織、肌層及軟骨破壞，導(dǎo)致其管腔形成異常的、不可逆性擴張、變形。主要表現(xiàn)為咳嗽、多痰，多見于晨起后或體位改變時。與IPH的相同點是咳嗽、咯血，但支氣管擴張可有大量膿痰，痰液靜置后出現(xiàn)分層現(xiàn)象，胸部X線片及CT常表現(xiàn)為雜亂不規(guī)則的高密度影，線狀或雙軌征，串珠樣改變。

血液系統(tǒng)疾病為最易與IPH混淆的疾病。（1）缺鐵性貧血：是兒童常見的血液疾病，與IPH均為小細胞低色素貧血，長期貧血可有氣促、杵狀指、心臟擴大［5］，血清鐵、鐵蛋白降低，多數(shù)有網(wǎng)織紅細胞計數(shù)正?；蚪档停贁?shù)可有網(wǎng)織紅細胞計數(shù)升高。但缺鐵性貧血無咯血、咳嗽，肺部無病變，胸部X線片無異常。當(dāng)網(wǎng)織紅細胞計數(shù)正?；蚪档蜁r需行地中海貧血基因檢查，與地中海貧血相鑒別［6］。（2）溶血性貧血：是因各種原因?qū)е录t細胞破壞超過骨髓造血代償能力所致的一種貧血。慢性溶血性貧血，可有血紅蛋白降低、網(wǎng)織紅細胞計數(shù)升高，查體可見貧血貌，偶有皮膚黃染，肝脾大，鐵劑治療效果欠佳，需與IPH鑒別。但溶血性貧血常伴有血尿或血紅蛋白尿，胸部X線片無異常，抗人球蛋白試驗、紅細胞滲透脆性試驗、血紅蛋白電泳可用于鑒別。（3）慢性失血性貧血：是由于長期出血所致的小細胞性貧血。兒童常見于腸道畸形、牛乳過敏、鉤蟲病等，無呼吸道感染表現(xiàn)，可行胃腸鏡及大便隱血試驗、糞便寄生蟲檢查、食物過敏原檢查用于鑒別。

表1 3例IPH患兒臨床表現(xiàn)及體征Table 1 Clinical manifestations and physical signs of 3 cases of pediatric idiopathic pulmonary hemosiderosis

表2 3例IPH患兒檢驗及檢查結(jié)果Table 2 Examination results of 3 cases of pediatric idiopathic pulmonary hemosiderosis

診斷IPH時，同樣要與繼發(fā)性肺含鐵血黃素沉著癥進行鑒別，排除如IgA腎病、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、肺出血-急性腎炎綜合征、慢性心力衰竭等引起的繼發(fā)性肺含鐵血黃素沉著癥［5］。

本文3例均誤診為缺鐵性貧血，最長誤診時間達6年，主要原因是每次發(fā)生貧血時血清鐵降低，鐵劑治療有效。IPH由于肺出血，鐵沉積于肺泡巨噬細胞中，不能運轉(zhuǎn)作為合成血紅蛋白之用，血清鐵和鐵飽和度降低，易誤診為缺鐵性貧血，且補充鐵劑血紅蛋白水平能升高。值得一提的是，鐵蛋白常作為鐵缺乏最敏感的指標(biāo)，但在IPH中，血清鐵蛋白水平升高或正常［6］。

本文3例患兒由于缺乏特征性三聯(lián)征表現(xiàn)，被誤診為營養(yǎng)性貧血。首先，醫(yī)生對該病認(rèn)識不足為主要原因［7］，與癥狀不典型、臨床思維局限、臨床經(jīng)驗不足有很大關(guān)系，詳細詢問病史就能否定營養(yǎng)性缺鐵性貧血的診斷；同時出院后定期隨訪可降低誤診率，長期反復(fù)出現(xiàn)缺鐵性貧血，應(yīng)懷疑營養(yǎng)性貧血的診斷。另外家屬重視程度不夠，治療后達到輕微療效后即自行停藥也是長期誤診的原因之一。

IPH常見年齡在16歲以下，6歲以下為發(fā)病高峰［8］，年齡小，可無典型咯血癥狀，部分患兒可吞咽含血痰液［9］，胃液檢測肺含鐵血黃素巨噬細胞可為陽性，但陽性率低，可多次復(fù)檢。以往的研究顯示，胃液檢測含鐵血黃素巨噬細胞的靈敏度為30%，而支氣管或肺泡灌洗液的靈敏度為92%［10］。

長期貧血可導(dǎo)致患兒免疫功能下降，除以上檢查外，同時需排除其他病原體感染。本文3例IPH患兒，1例合并支原體感染，1例合并結(jié)核感染，1例合并幽門螺桿菌感染，在激素治療同時要控制感染，避免感染擴散。

綜上所述，對缺鐵性貧血原因不明或病情反復(fù)者，應(yīng)考慮IPH可能，常規(guī)進行胸部X線片或進一步行肺部CT檢查及纖維支氣管鏡檢查，纖維支氣管鏡灌洗液檢測到含鐵血黃素巨噬細胞可排除其他原因?qū)е碌姆蝺?nèi)出血和全身疾病，從而確診［11］。