江 偉，徐文貴*，張瑞平，朱 磊

(1.天津醫(yī)科大學(xué)腫瘤醫(yī)院分子影像與核醫(yī)學(xué)科，國家腫瘤臨床醫(yī)學(xué)研究中心，天津市“腫瘤防治”重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，天津市惡性腫瘤臨床醫(yī)學(xué)研究中心，2.放療科，天津 300060)

孤立性肺良惡性病變的診斷一直是臨床工作難點(diǎn)。18F-FDG PET/CT是目前鑒別肺孤立性良惡性病變最有效的影像學(xué)檢查手段之一[1]。臨床上常用最大標(biāo)準(zhǔn)化攝取值(maximum standardized uptake value，SUVmax)>2.5作為鑒別良惡性病變的定量依據(jù)，但良性病變也可引起FDG高攝取，導(dǎo)致假陽性[2]；且SUVmax僅反映腫瘤代謝最大值，受許多其他因素影響[3]。在臨床實(shí)踐和研究中還有其他代謝參數(shù)，如腫瘤代謝體積(metabolic tumor volume，MTV)、腫瘤糖酵解總量標(biāo)準(zhǔn)化攝取值(total lesion glycolysis standardized uptake value，SUVtlg)、標(biāo)準(zhǔn)化攝取值峰值(peak standardized uptake value，SUVpeak)、平均標(biāo)準(zhǔn)化攝取值(mean standardized uptake value，SUVmean)等及相應(yīng)的經(jīng)脂肪校正的瘦體質(zhì)量參數(shù)，可從不同角度反映腫瘤的代謝特點(diǎn)[4]。隨著計(jì)算機(jī)輔助診斷技術(shù)和人工智能技術(shù)的發(fā)展，將醫(yī)學(xué)圖像與分類預(yù)測(cè)模型相結(jié)合成為趨勢(shì)。通過與支持向量機(jī)(support vector machine，SVM)、神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)等數(shù)據(jù)挖掘技術(shù)的結(jié)合，建立疾病的分類預(yù)測(cè)或診斷模型，能輔助臨床提高疾病的診斷效能[5]。本研究基于PET代謝參數(shù)，建立SVM肺孤立性病變良惡性預(yù)測(cè)模型，并探討其鑒別診斷價(jià)值。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性分析2014年1月—2016年1月于本院接受18F-FDG PET/CT檢查的135例孤立性肺病變患者資料，男87例，女48例，年齡17～77歲，平均(58.2±11.1)歲。納入標(biāo)準(zhǔn)：①肺孤立性周圍型病變；②初診患者，PET/CT掃描前未接受抗腫瘤治療；③PET/CT檢查后1～2個(gè)月經(jīng)外科手術(shù)或穿刺活檢等獲得病理結(jié)果；④病變體積>1.0 cm3；⑤病灶存在FDG攝取。排除標(biāo)準(zhǔn)：①伴有相應(yīng)肺段支氣管阻塞性肺炎或肺不張；②有明顯鈣化或壞死；③臨床信息不完整；④經(jīng)后處理不能提取完整的代謝參數(shù)。

1.2 儀器與方法 采用GE Discovery 690 PET/CT掃描儀，18F-FDG由GE Mini Trace回旋加速器及自動(dòng)合成系統(tǒng)制備，放射化學(xué)純度≥95%。檢查前患者禁食4～6 h，血糖控制在6.8 mmol/L以下。靜脈注射18F-FDG，劑量為0.10～0.13 mCi/kg體質(zhì)量，待患者安靜休息60 min后開始掃描，掃描范圍自顱頂至股骨中段。首先進(jìn)行CT掃描，管電壓120 kV，管電流30～210 mA，層厚3.75 mm，螺距0.75；隨后行PET三維采集，采集4～5個(gè)床位，每床位2～3 min。

1.3 圖像分析及參數(shù)獲取 由2名有3年以上工作經(jīng)驗(yàn)的核醫(yī)學(xué)科醫(yī)師通過協(xié)商進(jìn)行圖像處理及分析。采用迭代法重建，數(shù)據(jù)傳入Xeleris工作站。采用PET VCAR軟件，以百分閾值法勾畫病灶ROI，以42% SUVmax為閾值，病灶中高于42% SUVmax的區(qū)域均被勾畫，獲取9個(gè)代謝參數(shù)，包括MTV、SUVmax、SUVpeak、SUVmean、SUVtlg，以及經(jīng)脂肪校正的瘦體質(zhì)量SUV(standardized uptake normalized to lean body mass，SUL)，包括SULmax、SULpeak、SULmean和SULtlg。

1.4 模型的建立和驗(yàn)證 采用Python 3.0軟件編程創(chuàng)建SVM模型。以病理結(jié)果為金標(biāo)準(zhǔn)，將135例患者的9個(gè)代謝參數(shù)全部納入訓(xùn)練集中建模，以隨機(jī)單個(gè)或組合參數(shù)進(jìn)行完全訓(xùn)練建模，得到29-1=511個(gè)模型；隨后根據(jù)程序中嵌入的赤池信息準(zhǔn)則(Akaike's information criterion，AIC)函數(shù)得出相應(yīng)的AIC值并排序，AIC值最小者為最優(yōu)化模型，模型驗(yàn)證采用置換檢驗(yàn)進(jìn)行內(nèi)部驗(yàn)證。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用R 3.0.1統(tǒng)計(jì)分析軟件。計(jì)量資料以±s表示。采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)比較良惡性患者間體質(zhì)量指數(shù)(body mass index，BMI)的差異。繪制ROC曲線，獲得靈敏度、特異度和準(zhǔn)確率等指標(biāo)，以DeLong檢驗(yàn)比較模型對(duì)肺孤立性良惡性病變的診斷效能。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

圖1 患者女，67歲，腺癌 A.CT縱隔窗圖像示右肺中葉軟組織密度結(jié)節(jié)，邊緣清晰伴淺分葉；B.PET圖示右肺野異常放射性濃聚灶，SUVmax=8.8；C.CT與PET融合圖；D.MIP圖示右肺野異常放射性濃聚灶

圖2 患者女，43歲，炎性肉芽腫性病變 A.CT縱隔窗圖像示右肺中葉結(jié)節(jié)，邊緣清晰光滑；B.PET圖示右肺野輕度放射性濃聚灶，SUVmax=1.4；C.CT與PET融合圖；D.MIP圖示右肺野相應(yīng)部位放射性濃聚灶未見明確顯示

2 結(jié)果

135例孤立性肺良惡性病變中，惡性81例，男53例，女28例，平均年齡(61.9±9.5)歲；良性54例，男34例，女20例，平均年齡(52.8±11.1)歲。81例惡性腫瘤中，腺癌48例(圖1)，鱗癌21例，大細(xì)胞癌7例，腺鱗癌2例，霍奇金淋巴瘤1例，類癌1例，侵襲性胸腺瘤1例；54例良性病變中，炎性假瘤29例，肉芽腫性病變23例(圖2)，血管瘤1例，平滑肌瘤1例。良性組患者BMI為(24.47±3.75)kg/m2，惡性組患者為(24.17±3.52)kg/m2，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=0.453，P=0.651)。

將9個(gè)代謝參數(shù)利用SVM訓(xùn)練模型，得到2個(gè)最優(yōu)模型(AIC值均為-232.92)，分別稱為Mgroup A(納入?yún)?shù)MTV、SUVpeak和SUVtlg)和Mgroup B(納入?yún)?shù)MTV、SUVpeak和SULtlg)。ROC曲線(圖3)分析結(jié)果顯示，Mgroup A模型的AUC為0.865(P=0.021)，95%CI(0.778，0.912)，診斷肺良惡性病變的靈敏度82.72%，特異度83.33%，準(zhǔn)確率82.96%；Mgroup B模型的AUC為0.863(P=0.030)，95%CI(0.788，0.912)，靈敏度82.72%，特異度83.33%，準(zhǔn)確率82.96%。置換檢驗(yàn)結(jié)果顯示2個(gè)模型的AUC值均遠(yuǎn)離直方圖分布區(qū)域(圖4)，提示其均穩(wěn)健可靠。DeLong檢驗(yàn)結(jié)果顯示2個(gè)模型的AUC值差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.294)。

3 討論

目前18F-FDG PET/CT是孤立性肺病變最有效的影像學(xué)檢查手段之一，但仍有較高假陽性。為提高診斷效能，研究者們一直致力于提高SUV診斷的準(zhǔn)確率或開發(fā)新的代謝衡量指標(biāo)。如Sugawara等[6]提出了SUL，瘦體質(zhì)量參數(shù)為脂肪校正后的代謝參數(shù)，旨在減輕按體質(zhì)量給藥時(shí)因脂肪低FDG攝取導(dǎo)致病灶FDG攝取相對(duì)增高所造成的影響，比SUV值更接近于病灶的真實(shí)FDG代謝水平，本研究中SULmax、SULpeak、SULmean、SULtlg即為對(duì)應(yīng)的SUV值經(jīng)脂肪校正后的參數(shù)。Ming等[7]采用病灶SUVmax與肝臟SUVmax的比值來預(yù)測(cè)周圍型肺病變的良惡性，發(fā)現(xiàn)以校正后的SUVmax=1.1為臨界值，其診斷準(zhǔn)確率、靈敏度、特異度、陽性預(yù)測(cè)值和陰性預(yù)測(cè)值均高于以校正前SUVmax=2.5為臨界值時(shí)。Zhao等[8]提出用相對(duì)放射活性分布指數(shù)鑒別肺孤立性良惡性結(jié)節(jié)，診斷效能優(yōu)于SUVmax。以上研究均提示，除臨床常用的SUVmax外，其他反映FDG代謝特點(diǎn)的指標(biāo)也有助于鑒別良惡性肺病變。

圖3 Mgroup A(A)和Mgroup B(B)模型預(yù)測(cè)孤立性肺病變良惡性效能的ROC曲線

圖4 Mgroup A(A)及Mgroup B(B)模型的置換檢驗(yàn)圖

美國肺科醫(yī)師學(xué)會(huì)肺癌指南推薦使用經(jīng)過驗(yàn)證的模型來評(píng)估孤立性肺結(jié)節(jié)的良惡性，從而指導(dǎo)治療決策[9]。建立模型是一種多變量分析方法，不同于單變量分析不能同時(shí)觀察2個(gè)或多個(gè)變量、也不能分析其關(guān)系，多變量分析能提取變量間復(fù)雜的內(nèi)在聯(lián)系和相互影響，并挖掘更多的信息。目前基于PET/CT建立預(yù)測(cè)模型鑒別診斷良惡性病變的國內(nèi)外研究均較多。van Gómez López等[10]獲取55例孤立性肺結(jié)節(jié)患者的病變最大徑、SUVmax、年齡、吸煙史、性別等參數(shù)，建立多變量Logistic回歸模型，用于預(yù)測(cè)良惡性孤立性肺結(jié)節(jié)，發(fā)現(xiàn)結(jié)合SUVmax和年齡的預(yù)測(cè)模型的診斷效能最高。Ma等[11]采用多元Logistic回歸分析，建立了基于生物標(biāo)志物、影像學(xué)特征和吸煙者臨床特征的惡性肺結(jié)節(jié)預(yù)測(cè)模型，可以有效識(shí)別不確定性肺結(jié)節(jié)中的肺癌。Wang等[12]基于臨床信息篩選出顯著性變量，即年齡、分葉征、血管集束征、胸膜凹陷征和SUVmax，建立多元Logistic回歸模型診斷良惡性孤立性肺結(jié)節(jié)，得到較高的準(zhǔn)確率。上述研究在篩選病灶PET/CT代謝參數(shù)時(shí)僅選用SUVmax，未納入可反映代謝特點(diǎn)的其他參數(shù)。本研究綜合這些PET代謝參數(shù)，利用SVM構(gòu)建模型預(yù)測(cè)良惡性孤立性肺結(jié)節(jié)，探討其在輔助診斷肺孤立性病變中的價(jià)值。

SVM的基本思想在于結(jié)合近鄰分類法和線性回歸建模法創(chuàng)建一個(gè)超平面，將兩類樣本正確分開且間隔最大。AIC是建立在熵的概念上，衡量統(tǒng)計(jì)模型擬合優(yōu)良性的一種準(zhǔn)則，以此篩選模型能權(quán)衡模型復(fù)雜度和擬合度，即篩選出最少的參數(shù)和最優(yōu)的擬合度。本研究所獲最佳模型的納入?yún)?shù)中，與最大代謝值相關(guān)參數(shù)為SUVpeak和SULpeak，而非SUVmax和SULmax，提示峰值鑒別診斷效能可能優(yōu)于最大值，與既往研究[13-14]中提到的SUVpeak診斷效能優(yōu)于SUVmax相符合。MTV是腫瘤FDG代謝的像素，SUVtlg同時(shí)反映腫瘤大小和代謝。Ohri等[15]研究結(jié)果表明MTV與腫瘤侵襲性密切相關(guān)，且肺腫瘤體積越大惡性程度越高[7]，這可能是本研究中MTV和糖醇解總量參數(shù)經(jīng)篩選納入模型的原因。

本研究篩選出2個(gè)模型Mgroup A (納入?yún)?shù)MTV、SUVpeak和SUVtlg)和Mgroup B (納入?yún)?shù)MTV、SUVpeak和SULtlg)，其AIC值最小且相等，置換驗(yàn)證結(jié)果未出現(xiàn)過擬合，提示模型具有較高的穩(wěn)定可靠性，診斷良惡性肺病變的準(zhǔn)確率、靈敏度、特異度等指標(biāo)均相近，且其AUC差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.294)，提示脂肪校正對(duì)模型預(yù)測(cè)能力并無明顯提高，與既往認(rèn)為SULmax診斷效能優(yōu)于SUVmax的觀點(diǎn)不一致，考慮可能因?yàn)橹拘Ｕ饕槍?duì)肥胖患者的FDG代謝參數(shù)[6]，而本研究中良惡性孤立性肺結(jié)節(jié)患者中肥胖者均較少，良惡性患者間BMI差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.651)。

本研究的局限性：①為回顧性研究，存在選擇性偏倚及樣本隨機(jī)性不足；②僅納入PET代謝參數(shù)，未考慮CT特征、腫瘤標(biāo)記物、吸煙史、性別、年齡等指標(biāo)，而后者均為肺良惡性病變的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素[11]；③外部驗(yàn)證是最為有效的模型檢驗(yàn)方法，優(yōu)于本研究所采用的內(nèi)部置換檢驗(yàn)；④部分病變因無FDG攝取或低攝取，PET VCAR無法提取參數(shù)而未能納入模型，需進(jìn)一步改進(jìn)方法，以建立更優(yōu)的診斷模型。

綜上所述，本研究結(jié)果表明，基于PET代謝參數(shù)建立的SVM診斷模型對(duì)肺孤立性良惡性病變具有較高的診斷效能，可輔助臨床提高診斷水平。