陳鵬路，郭 韻，王曉非

(中國醫(yī)科大學附屬盛京醫(yī)院風濕免疫科，沈陽 110022)

二甲雙胍(1,1-二甲基雙胍)自20世紀20年代在山羊豆堿的提取物中被發(fā)現，數十年來一直用于治療糖尿病，目前是治療2型糖尿病的一線口服治療藥物[1]，臨床應用安全有效。近年來，關于二甲雙胍分子機制的相關研究多有報道。二甲雙胍最重要的分子機制是通過激活AMP活化的蛋白激酶(AMP-activated protein kinase,AMPK)[2]，調節(jié)下游蛋白的活性及功能。自身免疫性風濕性疾病以退行性病變、炎癥、代謝紊亂或致瘤活動為主要特征，是以關節(jié)及相關結構受累為主的復雜疾病，主要包括類風濕關節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡(systemic lupus erythematosus,SLE)、骨關節(jié)炎、痛風、多發(fā)性骨髓瘤等。

在全球范圍內，自身免疫性疾病的患病率和發(fā)病率逐年升高，隨著疾病診治手段的不斷更新，自身免疫性風濕性疾病的治療效果在全球范圍內得到提升。然而盡管越來越多的證據顯示，該類疾病與遺傳和環(huán)境等因素相關，但迄今為止，對于自身免疫性風濕性疾病的病理機制以及相關藥物的藥理機制尚未完全明確。同時，新的藥物與治療方案有待探索，以改善此類疾病的治療效果?，F對二甲雙胍的常規(guī)應用及二甲雙胍在幾種風濕性疾病治療中的潛在應用進行綜述。

1 二甲雙胍的常規(guī)應用

基于一項330例患者的臨床研究發(fā)現，低乳酸酸中毒風險使二甲雙胍的應用相對安全[3]。Zhou等[4]的一項研究表明AMPK的激活與二甲雙胍的作用密切相關。AMPK屬于絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶，是所有真核細胞中的細胞能量傳感器，其活性隨著腺苷一磷酸/腺苷三磷酸比率的增加而升高[5]。AMPK能夠通過磷酸化調節(jié)關鍵代謝酶的數量。絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶11是AMPK的主要上游激酶[6]，其主要分子機制是通過調控細胞極化達到抑制細胞生長的作用[7]。Shaw等[8]發(fā)現絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶11通過調節(jié)環(huán)腺苷酸反應原件結合蛋白來控制葡萄糖生成。流行病學調查顯示，糖尿病可能明顯增加癌癥患者的全因死亡率[9]。糖尿病癌癥發(fā)病率降低可能與服用二甲雙胍有關[10]。然而也有證據表明，在不同癌癥中，由于異質性和共病性的不同，二甲雙胍在癌癥預防和治療中是否發(fā)揮重要作用尚不能明確[11]。

2 二甲雙胍和風濕性疾病

2.1二甲雙胍和類風濕關節(jié)炎 類風濕關節(jié)炎是一種慢性系統(tǒng)性疾病，主要受累部位是關節(jié)，常引起多關節(jié)的疼痛和腫脹。據估計，全球類風濕關節(jié)炎患病率為0.24%，1990—2010年呈上升趨勢，而死亡率則下降9%，同時，類風濕關節(jié)炎的并發(fā)癥可能導致患者預后不良[12]。2014年在五大洲的17個國家進行的橫斷面研究證實，類風濕關節(jié)炎患者的并發(fā)癥尚未得到有效診療[13]。近年來，類風濕關節(jié)炎患者常規(guī)治療方案中涉及的藥物有合成類抗風濕藥、糖皮質激素和生物制劑類抗風濕藥等[14-16]。雖然現有治療方案的效果比較理想，但仍需要新的、更加安全有效的治療方法。類風濕關節(jié)炎患者同時患有2型糖尿病的比例較高。二甲雙胍作為2型糖尿病治療的一線藥物，也具有抗炎活性[17]，能夠通過下調Th17細胞的分化[18]，上調調節(jié)性T細胞的功能，抑制破骨的發(fā)生，改善實驗性類風濕關節(jié)炎。這一結果表明，二甲雙胍對類風濕關節(jié)炎有潛在的治療作用[19]。另有研究證明，二甲雙胍能夠增加細胞抗溶酶體作用，發(fā)揮消炎的作用[20]。有研究表明，二甲雙胍和泛癸利酮結合與各自單獨使用相比較，可以有效降低膠原誘導關節(jié)炎的疾病嚴重程度，其機制可能是通過抑制炎癥細胞因子的分泌，進而改善疾病[21]。

2.3二甲雙胍和骨關節(jié)炎 骨關節(jié)炎是最常見的關節(jié)炎，在老年人群中的發(fā)病率極高，診治不當極可能造成患者嚴重的關節(jié)疼痛，甚至殘疾[26]。一項2010年的全球數據統(tǒng)計結果顯示，1990—2010年，髖關節(jié)和膝關節(jié)發(fā)生骨關節(jié)炎引起殘疾的患者人數從1 050萬增加到1 710萬[27]。根據美國國家健康訪問調查中心于2013—2015年的一項調查數據顯示，在成年人中，有5 440萬人(占所有成年人口的22.7%)被診斷為關節(jié)炎，其中2 370萬人(患有關節(jié)炎人數的43.5%)患有可歸因于關節(jié)炎的活動受限[28]。通過預測顯示，到2040年，成年人中將有7 840萬人(占所有成年人口的25.9%)被診斷為關節(jié)炎，其中3 460萬人(患有關節(jié)炎人數的44.1%)將有可歸因于關節(jié)炎的活動受限[29]。肥胖是骨關節(jié)炎的危險因素之一。體重減輕曾被認為是二甲雙胍的不良反應。在糖尿病預防計劃項目中，平均隨訪2.8年,二甲雙胍干預組的體重平均約減輕2 kg[30]。除此之外，二甲雙胍還可以促進骨形成，并保護骨質不受高血糖或晚期糖基化終末產物的影響[31]。Jang等[32]發(fā)現二甲雙胍可以通過激活Runx2的轉錄活性，進而促進成骨細胞分化。在人類成骨細胞Saos-2細胞中，AMPK通過下調β聯蛋白的磷酸化，進而下調Wnt/β聯蛋白通路活性。此外，軟骨細胞特異蛋白AMPKα1敲除后，并沒有對小鼠的骨發(fā)育或骨關節(jié)炎的形成產生任何影響，這種現象有可能是由于AMPKα1的敲除引起了AMPKα2代償性地過度表達，進而彌補了AMPKα1缺失的功能，維持了AMPK的作用，保證了骨的正常發(fā)育，阻止了骨關節(jié)炎的形成[33]。此外，二甲雙胍可能通過降低核因子κB受體活化因子配體/骨保護蛋白比率來抑制根尖周病損，減少破骨細胞數量，防止進一步出現骨質疏松的可能[34]。然而，大多數實驗證據都來自體外實驗和動物模型，目前并沒有臨床證據證明二甲雙胍對于骨組織起到保護作用。隨著糖尿病或骨關節(jié)炎患者的數量越來越多，人們也將對二甲雙胍在糖尿病及其在骨骼組織中的治療作用有更深入的了解。

2.4二甲雙胍和痛風 痛風是一種遺傳性的炎性代謝紊亂，其特點是反復出現急性關節(jié)炎和關節(jié)周圍出現尿酸沉積。一項關于痛風的全球調查顯示，痛風患者的傷殘調整生命年從1990年的7.6萬人增加到了2010年的11.4萬人[35]。這一證據表明在世界大多數地區(qū)痛風的診治效果不佳，急需更新、更好的診治痛風方案。二甲雙胍的使用對痛風患者是安全的，一項報道指出二甲雙胍具有減少患者胰島素抵抗、降低尿酸和減輕關節(jié)綜合征的作用[36]。一項納入30例患者的臨床試驗結果顯示，使用二甲雙胍12個月后，患者的血尿酸、胰島素水平和胰島素抵抗明顯下降。研究者猜測二甲雙胍通過抑制游離脂肪酸的生物合成而減少了尿酸的形成[37]。然而尿尿酸并沒有升高，提示二甲雙胍的使用可能與尿尿酸或體重無關。

2.5二甲雙胍和骨質疏松癥 骨質疏松癥以骨量減少和骨密度降低為主要特點，這種病癥已成為發(fā)達國家的主要健康問題之一。作為治療2型糖尿病的一線藥物，目前已經有很多關于二甲雙胍對骨骼影響的研究報道，但結果不盡一致[38]。許多研究結果表明，AMPK在骨生理和病理機制中扮演著重要角色。體外和體內的研究均表明AMPK通路通過調節(jié)骨細胞分化和發(fā)育，從而減輕骨質的流失[32,39-40]。AMPK是二甲雙胍發(fā)揮功能的重要通路之一，二甲雙胍也正是通過激活AMPK通路來刺激成骨細胞的發(fā)育和分化[4]，進而上調內皮型一氧化氮合酶和骨形成蛋白2的表達，因此可以推斷，二甲雙胍不僅是治療2型糖尿病的一線藥物，還能夠通過影響成骨細胞進而緩解和改善骨質疏松癥[39]。此外，二甲雙胍還可以在降低破骨細胞分化因子的活性的同時刺激骨保護蛋白的表達，增加大鼠(卵巢切除)的骨密度[40]。在骨質疏松癥患者血清中，晚期糖基化終末產物水平升高[41]，其受體也異常升高。另一實驗證明，晚期糖基化終末產物能夠促進破骨細胞誘導的骨質吸收[42]。明確AMPK與晚期糖基化終末產物的聯系，可能有助于深入了解糖尿病與骨質疏松之間的關系。那么，二甲雙胍可能會通過降低體內糖基化水平，進而降低骨質疏松患者的骨折風險。二甲雙胍能夠刺激成骨細胞分化并保護其分化細胞不被糖尿病等疾病引起的生理改變所破壞，如對抗高血糖引起的骨破壞。目前，糖尿病患者的數量和年齡都在增加，因此，更深入地了解糖尿病患者的糖尿病病情及疾病治療情況顯得尤為重要，治療方案對于患者骨質產生的影響也是需要關注的一個重要環(huán)節(jié)[43]。另一種觀點認為，二甲雙胍既無成骨作用，也無抗骨質疏松的作用，而另一種治療糖尿病的藥物西他列汀具有良好的抗骨質疏松治療效果。二甲雙胍的長期療效和骨代謝安全性仍需要進一步研究[44]。二甲雙胍對骨代謝的影響尚不完全清楚，有報道指出二甲雙胍的使用并不能改善骨折的發(fā)生率[45]。綜上所述，二甲雙胍上尚不能被認為是一種抗骨質疏松的藥物，對骨代謝的影響仍有待于更多的隨機對照研究進一步評估[46]。

2.6二甲雙胍和其他風濕性疾病 一項隊列研究結果顯示，二甲雙胍的使用降低了多發(fā)性骨髓瘤的發(fā)生風險，該研究在463例二甲雙胍使用者中，觀察到13例患者(3%)進展到多發(fā)性骨髓瘤，而在1 540例非二甲雙胍使用者中，多發(fā)性骨髓瘤患者共有74例(5%)[47]。美國食品藥品管理局批準藥物利托那韋和二甲雙胍同時使用能夠有效靶向調控多發(fā)性骨髓瘤的細胞代謝，以誘導多發(fā)性骨髓瘤細胞毒性，殺傷多發(fā)性骨髓瘤細胞，這些研究尚不深入，有待進一步研究其分子生物學機制[48]。此外，研究證實，二甲雙胍能夠抑制硼替佐米誘發(fā)自噬的關鍵驅動因子葡萄糖調節(jié)蛋白78，這一發(fā)現闡述了新的二甲雙胍的藥理學機制，同時也為硼替佐米的抗骨髓瘤作用提供了證據[49]。除了上述藥物以外，二甲雙胍和地塞米松聯合治療可能是多發(fā)性骨髓瘤治療的另一種選擇，在這項研究中，研究人員發(fā)現二甲雙胍主要通過胰島素樣生長因子受體1/磷脂酰肌醇-3-激酶/蛋白激酶B/哺乳動物雷帕霉素靶蛋白信號通路抑制多發(fā)性骨髓瘤細胞增殖[50]。

3 小 結

二甲雙胍用于治療2型糖尿病已經超過50年。目前最廣泛接受的二甲雙胍的核心生物學機制是該藥物通過激活AMPK發(fā)揮重要的生物學作用。由于二甲雙胍與生物體代謝具有高度相關性，因此二甲雙胍和很多代謝相關疾病的研究正在全面展開，比如腫瘤。全球疾病負擔研究結果顯示，自身免疫性風濕性疾病目前持續(xù)升高老齡人口的殘疾率[27,35,51]，急需尋找更加安全有效的治療藥物。鑒于二甲雙胍和自身免疫性風濕性疾病均與代謝相關，其安全性也得到了充分證明，因此二甲雙胍可能是新的治療自身免疫性風濕性疾病的有效藥物。盡管如此，目前仍然缺少更直接的證據證明二甲雙胍對于治療自身免疫性風濕性疾病的有效性。此外，仍然有更多藥物等待開發(fā)應用于自身免疫性風濕性疾病。