趙亮 謝偉 李娜 張?chǎng)? 喜林強(qiáng) 鄒琦 張娟娟 李岳陽 沈曉程

[摘?要]?目的?分析高血壓伴高同型半胱氨酸（Hcy）患者血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷及血栓前狀態(tài)的相關(guān)標(biāo)志物水平變化的臨床診斷價(jià)值。方法?選取我院收治的高血壓伴高Hcy患者80例為觀察組，選擇同期Hcy水平正常的原發(fā)性高血壓患者60例為對(duì)照組，選擇同期門診體檢健康者40例為正常組。比較三組研究對(duì)象的血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷及血栓前狀態(tài)的相關(guān)標(biāo)志物的水平情況。結(jié)果?觀察組患者Hcy、血栓調(diào)節(jié)蛋白（TM）、超敏C反應(yīng)蛋白（hs-CRP）、血管性假性血友病因子（vWF）、血小板α顆粒膜蛋白-140（GMP-140）、纖溶酶原激活物抑制物-1（PAI-1）、纖維蛋白原（FIB）、D-二聚體（D-D）水平明顯高于對(duì)照組與正常組（均P<0.05），而葉酸、維生素B12及組織型纖溶酶原激活物（t-PA）水平明顯低于對(duì)照組與正常組（均P<0.05）。結(jié)論?高血壓伴高Hcy患者的Hcy、TM、hs-CRP、vWF、GMP-140、PAI-1、FIB、D-D水平較高，而葉酸、維生素B12、t-PA水平較低。

[關(guān)鍵詞]?高血壓;血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷;血栓前狀態(tài);高同型半胱氨酸

中圖分類號(hào)：R544.1

文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A文章編號(hào)：1009-816X（2019）02-0130-04

doi：10.3969/j.issn.1009-816x.2019.02.007

高血壓伴高同型半胱氨酸（Hcy）患者的血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷及血栓前狀態(tài)的相關(guān)標(biāo)志物水平變化十分重要，可以有效評(píng)估高血壓伴Hcy病情控制情況，指導(dǎo)合理科學(xué)用藥[1，2]。血栓前狀態(tài)是指血液凝血纖溶系統(tǒng)紊亂，易形成血栓的病理狀態(tài)[3]。目前臨床多側(cè)重患者的降血壓以及降Hcy水平等方面的研究，關(guān)于高血壓伴高Hcy患者血栓前狀態(tài)的相關(guān)標(biāo)志物的監(jiān)測(cè)以及血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷機(jī)制研究較少[4]，本研究旨在分析高血壓伴高Hcy患者其血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷的相關(guān)標(biāo)志物水平變化情況，為臨床治療提供一定的參考，報(bào)道如下。

1?資料與方法

1.1?一般資料：選取我院2016年10月至2017年12月接收治療的高血壓伴高Hcy患者80例為觀察組，選擇同期Hcy水平正常的原發(fā)性高血壓患者60例為對(duì)照組。入選患者均知情同意本次研究，簽署知情同意書，且本研究通過本院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，納入標(biāo)準(zhǔn)：所有入選患者均符合高血壓及高Hcy診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]，即Hcy≥15μmol/L，舒張壓（DBP）≥90mmHg和（或）收縮壓（SBP）≥140mmHg。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）繼發(fā)性糖尿病、高血脂、高血壓的患者;（2）合并惡性腫瘤及嚴(yán)重臟器功能障礙者;（3）入組前7天服用影響凝血和纖溶系統(tǒng)的藥物。選擇同期門診體檢健康者40例為正常組。三組患者性別、年齡、體質(zhì)量指數(shù)（BMI）、總膽固醇（TC）、甘油三酯（TG）、血糖、高密度脂蛋白（HDL）、低密度脂蛋白（LDL）比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），而SBP、DBP比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見表1。

1.2?方法：采集研究對(duì)象清晨空腹肘靜脈血4mL，2mL放入3.2%枸櫞酸鈉抗凝管中立即搖勻，2000r/min迅速離心15min，取上清液（血漿，黃色）統(tǒng)一編號(hào)，置于-20℃的冰箱中待檢。血漿Hcy水平通過乳膠比濁法檢測(cè)，采用酶聯(lián)免疫吸附（ELISA）法測(cè)定血漿血栓調(diào)節(jié)蛋白（thrombomodulin，TM）、超敏C反應(yīng)蛋白（high-sensitivity-C-reactive protein，hs-CRP）、血管性假性血友病因子（vascular von willebrand factor，vWF）、血小板α顆粒膜蛋白-140（granule membrane protein-140，GMP-140）、纖溶酶原激活物抑制物-1（plasminogen activator inhibitor-1，PAI-1）、組織型纖溶酶原激活物（tissue plasminogen activator，t-PA）;采用CA7000血凝分析儀測(cè)定纖維蛋白原（fibrinogen，F(xiàn)IB）、D-二聚體（D-dimer，D-D），以上測(cè)試過程均嚴(yán)格按照儀器說明書進(jìn)行操作，相關(guān)試劑均為儀器配套試劑。

1.3?統(tǒng)計(jì)學(xué)處理：采用SPSS 19.0版統(tǒng)計(jì)軟件，計(jì)量資料用（x-±s）來表示，多組間比較采用單方差分析，兩兩比較采用SNK法;計(jì)數(shù)資料用例（%）表示，采用χ2檢驗(yàn)，組間均數(shù)兩兩比較用q檢驗(yàn)，等級(jí)資料組間比較采用秩和檢驗(yàn)，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2?結(jié)果

2.1?三組患者血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷相關(guān)的標(biāo)志物水平比較：觀察組患者vWF、ET-1、TM、hs-CRP水平明顯高于對(duì)照組與正常組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見表2。

2.2?三組患者葉酸、維生素B12及Hcy水平比較：觀察組患者的Hcy水平明顯高于對(duì)照組與正常組（P<0.05），而葉酸、維生素B12水平明顯低于對(duì)照組與正常組（P<0.05），見表3。

2.3?三組患者血小板與凝血功能相關(guān)標(biāo)志物水平比較：觀察組患者GMP-140、FIB、D-D、PAI-1水平明顯高于對(duì)照組與正常組（P<0.05），而t-PA水平明顯低于對(duì)照組與正常組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見表4。

3?討論

高血壓是臨床上較為多見的疾病，其誘發(fā)因素比較多，包含精神應(yīng)激、肥胖、遺傳以及高鈉低鉀飲食等，而血漿高Hcy水平的原因則有攝入維生素B6、葉酸不足，高蛋氨酸蛋白飲食等，二者協(xié)同作用，會(huì)明顯提升患者發(fā)生心腦血管事件的風(fēng)險(xiǎn)[6，7]。有研究顯示，Hcy水平過高會(huì)造成心腦血管事件，每當(dāng)Hcy水平降低3μmol/L，發(fā)生腦卒中的幾率就降低32%，而每當(dāng)Hcy水平升高5μmol/L，發(fā)生腦卒中的幾率就升高59%[8]。另外，Azegami等[9]研究指出，高血壓伴高Hcy患者發(fā)生腦卒中的幾率要比單純高血壓患者高4倍，是發(fā)生腦卒中最為危險(xiǎn)的因素。

Hcy是一種無法由食物直接獲得的含硫氨基酸，是蛋氨酸循環(huán)的代謝產(chǎn)物，其形成的過程中需有N10-亞甲基四氫葉酸、維生素（維生素B12、葉酸、維生素B6）、β-胱硫醚合成酶以及N5等輔助因子[9]。葉酸、維生素B6是重要的輔酶，一旦缺少葉酸，Hcy水平會(huì)升高產(chǎn)生堆積，當(dāng)血漿Hcy過高就會(huì)損害血管內(nèi)皮細(xì)胞，同時(shí)SBP、DBP上升，加重動(dòng)脈硬化，引發(fā)嚴(yán)重的心腦血管事件[10，11]。本研究顯示，高血壓伴高Hcy患者的Hcy水平明顯高于正常Hcy水平高血壓患者與正常健康者，而葉酸、維生素B12水平明顯低于正常Hcy水平高血壓患者與正常健康者。故臨床治療高血壓伴高Hcy患者需充分補(bǔ)充葉酸與維生素B12，降低Hcy水平，達(dá)到降血壓，舒張血管，預(yù)防動(dòng)脈粥樣硬化和血栓形成的作用。近年來臨床也顯示，補(bǔ)充充分的葉酸和維生素B12，雖然可以降低Hcy水平，但是僅通過降低Hcy水平來預(yù)防心腦血管事件尚存在較大的爭議[12]。目前多項(xiàng)研究一致認(rèn)為，高血壓伴高Hcy患者的臨床癥狀多表現(xiàn)為血小板活化、凝血功能紊亂、血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷、血液流變學(xué)改變等四方面的血栓前狀態(tài)[13，14]。血栓前狀態(tài)的相關(guān)標(biāo)志物檢測(cè)具有較高的臨床指導(dǎo)價(jià)值，可以有效地評(píng)估患者病情[15，16]。

本研究選擇代表性的血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷相關(guān)的指標(biāo)vWF、心血管活動(dòng)的重要調(diào)節(jié)因子ET-1、血管內(nèi)皮細(xì)胞膜表面的一種跨膜糖蛋白TM與非特異性的炎癥因子hs-CRP，凝血功能相關(guān)標(biāo)志物中血液凝固性增強(qiáng)與繼發(fā)性纖溶亢進(jìn)指標(biāo)D-D、t-PA及其對(duì)應(yīng)的生理抑制劑PAI-1、t-PA以及凝血功能中血液高凝狀態(tài)指標(biāo)FIB，血小板激活的特異性分子標(biāo)志物GMP-140，評(píng)估高血壓伴高Hcy患者病情。結(jié)果顯示高血壓伴高Hcy患者的血小板活化釋放促凝物質(zhì)進(jìn)入血液循環(huán)，同時(shí)hs-CRP增加血管緊張素受體表達(dá)，發(fā)生血管壁的炎癥反應(yīng)，促進(jìn)異常的高凝作用和纖溶亢進(jìn)，導(dǎo)致凝血功能紊亂而纖溶功能減退，增加血管阻力，進(jìn)一步加劇血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷程度，形成血栓前狀態(tài)，加速血管硬化進(jìn)程[17]。綜上所述，高血壓伴高Hcy患者的Hcy、TM、hs-CRP、vWF、GMP-140、PAI-1、FIB、D-D水平較高，而葉酸、維生素B12、t-PA水平較低，以上標(biāo)志物水平可評(píng)估高血壓患者的病情。故臨床治療高血壓伴高Hcy患者要盡早藥物治療，同時(shí)做好以上各標(biāo)志物的監(jiān)測(cè)，延緩血栓前狀態(tài)的形成。

參考文獻(xiàn)

[1]Wang W， Duan K， Ma M， et al. Tranexamic acid decreases visible and hidden blood loss without affecting prethrombotic state molecular markers in transforaminal thoracic interbody fusion for treatment of thoracolumbar fracture-dislocation[J]. Spine，2017，43（13）：E734-E739.

[2]Hobbelt AH， Spronk HM， Crijns HJGM， et al. Prethrombotic state in young very low-risk patients with atrial fibrillation[J]. J Am Coll Cardiol，2017，69（15）：1990-1992.

[3]方宇，劉惠蓮，楊克平，等.H型高血壓患者血管的結(jié)構(gòu)功能及其血栓前分子標(biāo)記物的變化[J].血栓與止血學(xué)，2018，24（2）：197-200.

[4]Yaghootkar H， Lotta LA， Tyrrell J， et al. Genetic evidence for a link between favorable adiposity and lower risk of type 2 diabetes， hypertension， and heart disease[J]. Diabetes，2016，65（8）：2448-2460.

[5]孫寧玲，李建平，盧新政，等.H型高血壓診斷標(biāo)準(zhǔn)依據(jù)解讀[J].中華高血壓雜志，2017，25（6）：508-510.

[6]倪云忠.老年H型高血壓合并糖尿病患者血漿同型半胱氨酸水平與頸動(dòng)脈內(nèi)膜厚度關(guān)系的研究[J].中國實(shí)驗(yàn)診斷學(xué)，2017，21（10）：1770-1772.

[7]Mao X， Xing X， Xu R， et al. Folic acid and vitamins D and B12 correlate with homocysteine in Chinese patients with type-2 diabetes mellitus， hypertension， or cardiovascular disease[J]. Medicine，2016，95（6）：e2652-e2659.

[8]紀(jì)昕，岳曉樂，趙丹丹，等.同型半胱氨酸與動(dòng)脈粥樣硬化患者血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷相關(guān)性[J].標(biāo)記免疫分析與臨床，2017，24（1）：73-76.

[9]Azegami T， Yuki Y， Hayashi K， et al. Intranasal vaccination against angiotensin II type 1 receptor and pneumococcal surface protein A attenuates hypertension and pneumococcal infection in rodents[J]. J Hyper，2018，36（2）：387-394.

[10]柳相珍，張媛，徐成偉，等.子癇前期患者血漿中可溶性內(nèi)皮細(xì)胞蛋白C受體與血管性血友病因子及可溶性血栓調(diào)節(jié)蛋白的水平變化[J].中華檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)雜志，2016，39（10）：783-785.

[11]陳孝紅，王卓，馬婷，等.vWF預(yù)測(cè)H型高血壓患者血栓前狀態(tài)的意義[J].昆明醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào)，2017，38（5）：74-77.

[12]Landolt-Marticorena C， Prokopec SD， Morrison S， et al. A discrete cluster of urinary biomarkers discriminates between active systemic lupus erythematosus patients with and without glomerulonephritis[J]. Arthritis Research & Therapy，2016，18（1）：218-229.

[13]葉梓，王世杰，李輝，等.血管內(nèi)皮細(xì)胞中的凝血物質(zhì)：理論研究新進(jìn)展[J].中國組織工程研究，2017，21（4）：627-632.

[14]賈賢達(dá)，楊慶華，茹建平.H型高血壓患者血漿炎性因子及血流動(dòng)力學(xué)的變化[J].寧夏醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào)，2017，39（2）：230-232.[15]Pang H， Han B， Fu Q， et al. Association of high homocysteine levels with the risk stratification in hypertensive patients at risk of stroke[J]. Clin Ther，2016，38（5）：1184-1192.[16]張勇.H型高血壓患者血管內(nèi)皮功能變化及與血漿同型半胱氨酸水平的關(guān)系[J].河北醫(yī)藥，2017，39（17）：2593-2596.[17]Psaila B， Barkas N， Iskander D， et al. Single-cell profiling of human megakaryocyte-erythroid progenitors identifies distinct megakaryocyte and erythroid differentiation pathways[J]. Genome Biology，2016，17（1）：83-101.

（收稿日期：2018-11-10）