閆峻峰，吳姍，于楠，任智文，羅維楠，朱昶宇，武航海

（1.四川省醫(yī)學科學院/四川省人民醫(yī)院/電子科技大學附屬醫(yī)院/個體化藥物治療四川省重點實驗室，成都 610072；2.電子科技大學醫(yī)學院，成都 610054；3.成都市雙流區(qū)婦幼保健院藥劑科，成都 610200）

藥品短缺是一個世界性的問題[1-2］，世界衛(wèi)生組織2012年的研究報告指出，有21個發(fā)達和發(fā)展中國家均受到藥品短缺的影響[3］。目前我國的藥品短缺情況也越來越嚴峻，如魚精蛋白、巰嘌呤、青霉胺、尿激酶、甲巰咪唑、氯胺酮、溴吡斯的明等藥品因各種原因?qū)е聰喙?，在全國各地不同程度地出現(xiàn)“一藥難求”、藥價飆升的現(xiàn)象[4-8］。藥品的短缺會對臨床用藥產(chǎn)生不利影響，危及或延誤醫(yī)療進程，損害患者利益。藥品短缺可能出現(xiàn)在整個供應鏈的多個環(huán)節(jié)，從生產(chǎn)企業(yè)和流通企業(yè)角度出發(fā)，原料短缺、原料價格上漲、生產(chǎn)成本上漲、GMP注冊等各種原因均有可能導致藥品短缺。因此，本研究立足于藥品供應環(huán)節(jié)，基于藥品生產(chǎn)企業(yè)和流通企業(yè)視角就四川?。ㄒ韵潞喎Q“我省”）醫(yī)療機構(gòu)藥品短缺的現(xiàn)狀及原因進行調(diào)研和分析，為建立我省短缺藥品供應保障機制提供參考。

1 藥品短缺的定義

目前我國未對藥品短缺的定義作出統(tǒng)一規(guī)定，因此參考既往研究[5，9-10］，本研究將“藥品短缺”界定為:由于各種原因?qū)е碌脑谝欢ǖ貐^(qū)范圍和時間內(nèi)，藥品供給不能滿足臨床需求的狀況，其涵蓋了用量不確定、價格低廉、企業(yè)不常生產(chǎn)和在本區(qū)域經(jīng)常性供應短缺的藥物品種。

2 研究對象與方法

2.1 醫(yī)療機構(gòu)藥品短缺情況調(diào)研

2.1.1 調(diào)研對象 本課題組按地理位置和經(jīng)濟發(fā)展狀況，將我省分為3類地區(qū)，并采用分層隨機抽樣方法在各類地區(qū)分別選擇1～3個樣本市作為代表，一類地區(qū)為成都市；二類地區(qū)為南充市、樂山市、綿陽市、瀘州市；三類地區(qū)為民族地區(qū)阿壩州。每個代表市/州選擇1家市/州一級醫(yī)療機構(gòu)，市/州之下選擇3個縣一級的醫(yī)療機構(gòu)，縣之下再選擇9個鄉(xiāng)一級的醫(yī)療機構(gòu)，并對其在2015年1月－2017年6月期間的藥品短缺情況進行調(diào)研。本研究共調(diào)研了我省78家樣本醫(yī)療機構(gòu)，包括三級綜合醫(yī)院/?？漆t(yī)院13家、二級綜合醫(yī)院/?？漆t(yī)院22家以及基層醫(yī)療衛(wèi)生機構(gòu)43家（其中城市衛(wèi)生服務中心10家、鄉(xiāng)村衛(wèi)生院33家）。樣本的選擇覆蓋了我省經(jīng)濟發(fā)達和欠發(fā)達地區(qū)，具有一定的地區(qū)代表性。

2.1.2 調(diào)研方法 采用發(fā)放郵件的方式進行問卷調(diào)查，由藥劑科或藥品采購負責人填寫藥品短缺情況。問卷內(nèi)容主要包括醫(yī)療機構(gòu)的基本信息、藥品短缺整體情況、具體短缺藥品信息、短缺原因等4個方面。

2.2 藥品短缺的生產(chǎn)/流通企業(yè)方原因調(diào)研

2.2.1 調(diào)研對象 根據(jù)78家醫(yī)療機構(gòu)上報的短缺藥品名單，查詢具體品種涉及的生產(chǎn)企業(yè)及相關(guān)流通企業(yè)，將其作為調(diào)研對象。

2.2.2 調(diào)研方法 采用發(fā)放郵件的方式進行問卷調(diào)查與對部分企業(yè)進行現(xiàn)場實地調(diào)研相結(jié)合的方式，了解造成藥品短缺的生產(chǎn)企業(yè)方和流通企業(yè)方的原因。首先，根據(jù)醫(yī)療機構(gòu)短缺藥品調(diào)查結(jié)果，對短缺藥品涉及的生產(chǎn)企業(yè)及相關(guān)流通企業(yè)開展追蹤問卷調(diào)查，問卷調(diào)查內(nèi)容包括短缺藥品信息、短缺情況、短缺原因等3個方面。收集短缺藥品品種，統(tǒng)計并分析藥品短缺與生產(chǎn)企業(yè)及流通企業(yè)如價格倒掛、撤網(wǎng)品種、配送地區(qū)距離、自然條件等因素之間的相關(guān)性；然后根據(jù)問卷調(diào)研結(jié)果，組織召開相關(guān)會議，聽取專家意見，對部分藥品（企業(yè)地址在省內(nèi)者）的生產(chǎn)企業(yè)及相關(guān)流通企業(yè)開展座談和實地調(diào)查。

2.3 數(shù)據(jù)統(tǒng)計分析

采用Excel 2010軟件錄入、整理數(shù)據(jù)，按藥品短缺的原因進行相應的歸類、統(tǒng)計和描述性分析。

3 結(jié)果

3.1 醫(yī)療機構(gòu)藥品短缺概況

本次調(diào)研共向入選醫(yī)療機構(gòu)發(fā)放78份調(diào)查問卷并全數(shù)回收，回收率為100%；回收問卷全部有效，有效率為100%。78家醫(yī)療機構(gòu)中有10家未上報藥品短缺情況，其余68家共上報了206種藥品，共計240個品規(guī)出現(xiàn)短缺。與國家衛(wèi)計委于2017年8月在全國范圍內(nèi)調(diào)查的短缺藥品目錄比較，有39個品規(guī)相同。僅有6種藥品同時在5家及以上的醫(yī)療機構(gòu)出現(xiàn)短缺，其中爐甘石洗劑短缺頻次最高（14次），重酒石酸間羥胺注射液次之（7次），而鹽酸異丙腎上腺素注射液、利血平注射劑、阿托品注射液、季德勝蛇藥片短缺各5次；其余品種出現(xiàn)短缺的頻次均不高于4次。這表明我省沒有出現(xiàn)藥品大范圍短缺現(xiàn)象。

對上報的240個品規(guī)的短缺藥品進行分類:（1）按短缺時間分類，短缺時間＜3個月的共90個品規(guī)（占37.50%），短缺時間＞12個月的共78個品規(guī)（占32.50%），短缺時間呈現(xiàn)“暫時短缺”和“長期短缺”兩種極端現(xiàn)象；（2）按藥品價格分類，短缺藥品主要集中在50元及以下區(qū)間（212個品規(guī)，占88.33%），采購價＜5元的共81個品規(guī)（占33.75%），5～10元的共34個品規(guī)（14.17%），＞10～50元的共97個品規(guī)（占40.42%）；（3）按藥品劑型分類，短缺藥品多為注射劑（95個品規(guī)，占39.58%）和口服制劑（84個品規(guī)，占35.00%），均為院內(nèi)常用制劑；（4）按采購類別分類，短缺藥品多為直接掛網(wǎng)藥品（154個品規(guī)，占64.17%），包括常用低價藥品、急救/搶救藥品、婦兒專科藥品、常規(guī)上網(wǎng)限價藥品等；（5）按藥理作用分類，主要為抗感染藥物（35個品規(guī)，占14.58%）、中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物（30個品規(guī)，占12.50%）、心血管系統(tǒng)藥物（28個品規(guī)，占11.67%）、專科用藥（主要包括皮膚科、眼科、耳鼻喉科及口腔科用藥，27個品規(guī)，占11.25%）；（6）按基本藥物/非基本藥物分類，根據(jù)《國家基本藥物目錄（2018年版）》，短缺藥品主要為基本藥物（176個品規(guī)，占73.33%），而非基本藥物有64個品規(guī)（占26.67%）。

3.2 藥品短缺的生產(chǎn)/流通企業(yè)方原因調(diào)查結(jié)果

3.2.1 調(diào)研概況 本課題組對短缺藥品涉及的生產(chǎn)企業(yè)和流通企業(yè)進行追溯調(diào)研，共獲得212個品規(guī)的短缺藥品調(diào)研結(jié)果。其中，向短缺藥品涉及的生產(chǎn)企業(yè)共發(fā)放140份調(diào)查問卷，向相關(guān)流通企業(yè)共發(fā)放68份調(diào)查問卷，問卷均全數(shù)回收且全部有效，回收率和有效率均為100%。

3.2.2 生產(chǎn)企業(yè)方藥品短缺原因匯總 從生產(chǎn)企業(yè)的角度出發(fā)，造成藥品短缺的原因主要為生產(chǎn)性成本上漲（占66.51%）和流通成本上漲（占26.88%），詳見表1（注:由于存在同一個品種可能同時存在2種及以上短缺原因，因此品規(guī)數(shù)之和大于212個。下表同）。

表1 造成藥品短缺的生產(chǎn)企業(yè)方原因分類統(tǒng)計Tab 1 Classification and statistics of the reasons for the drug shortage from pharmaceutical manufacturers

3.2.3 流通企業(yè)方藥品短缺原因匯總 從流通企業(yè)的角度出發(fā)，造成藥品短缺的原因主要為貨源供應不足或缺貨（占75.47%）和庫存管理問題（占16.51%），詳見表2。

表2 造成藥品短缺的流通企業(yè)方原因分類統(tǒng)計Tab 2 Classification and statistics of the reasons for the drug shortage from distribution enterprises

4 討論

4.1 藥品短缺的生產(chǎn)/流通企業(yè)方原因分析

通過問卷調(diào)查及實地調(diào)研結(jié)果，筆者認為導致藥品短缺的生產(chǎn)/流通企業(yè)方原因復雜多樣，主要有以下幾點。

4.1.1 生產(chǎn)性成本的提高 包括原料短缺、原料價格上漲、質(zhì)量標準提高、環(huán)保成本上升等。呂英剛等[11］通過對某企業(yè)代表性藥品2008－2010年的生產(chǎn)成本研究后發(fā)現(xiàn)，原輔料及包材的成本占比連續(xù)3年分別為47.62%、48.05%、48.41%，接近生產(chǎn)成本的一半。本次調(diào)研發(fā)現(xiàn)，原料所占成本比例較高，甚至有藥品的原料成本占了制造成本的50%以上。原料藥成本上漲、市場供求關(guān)系變化及惡意壟斷都會導致原料藥價格不斷上漲，進而影響生產(chǎn)企業(yè)成本；而且有的品種因自身特殊性，如以血漿為原料的各種血液制品（如人血白蛋白、破傷風免疫球蛋白、抗蛇毒血清、凝血因子制劑等），更易受到原料來源的限制。原料短缺造成的藥品長期供應緊張，是造成藥品短缺的一個重要原因[12］。此外，藥品行業(yè)質(zhì)量標準的提升也給企業(yè)帶來了嚴峻的考驗。2015年版《中國藥典》的出臺在提高了藥品質(zhì)量標準的同時，也不可避免地增加了企業(yè)的生產(chǎn)成本。生產(chǎn)企業(yè)為滿足生產(chǎn)的標準而需要對生產(chǎn)設(shè)備、生產(chǎn)工藝等進行升級改造，而在限期內(nèi)未達標準的藥品（如甲氨蝶呤片、注射用長春新堿等）的生產(chǎn)企業(yè)，不得不暫停生產(chǎn)，這也造成了市場的供需失衡。

4.1.2 流通成本的提高 藥品的流通涵蓋了從生產(chǎn)到使用的各個環(huán)節(jié)，故流通成本不僅包括了倉儲、運輸?shù)蕊@性成本，還包括資金利息、資金墊付、貨物積壓、設(shè)備配置及老化、時間等隱性成本[11］。流通企業(yè)出于利潤考慮會優(yōu)先滿足利潤高（價格高、配送便捷）的配送路線。而在國家推行“兩票制”政策的現(xiàn)狀下，基層醫(yī)療機構(gòu)，特別是偏遠的山區(qū)和交通不便的地方，因配備的多是基本藥物，且用量少、價格便宜，使得相應流通企業(yè)的配送成本升高、利潤攤薄，導致其配送積極性下降。另外，跨區(qū)域藥品統(tǒng)籌和配送管理缺乏等也會影響藥品的配送。

4.1.3 價格倒掛 在2015年6月1日國家發(fā)改委取消藥品最高限價政策和低價藥品目錄出臺之前，生產(chǎn)企業(yè)的利潤本就薄弱，配送企業(yè)的利潤相應更低，藥品價格倒掛的現(xiàn)象長期存在。流通企業(yè)對這類低利潤藥品的銷售主要動機是醫(yī)院對于這類品種的迫切需求，而非利潤使然，因此會出現(xiàn)搭售、惜售及限制銷售的情況，增加了價格低廉藥品供應的不穩(wěn)定性和不確定性。在此次藥品價格改革以后，市場上部分品種有了漲價的空間，但同時也伴隨著價格調(diào)整頻率和幅度的增高。例如，廣西河豐藥業(yè)有限責任公司生產(chǎn)的乳酸依沙吖啶注射液（2 mL∶50 mg）在2015年7月到2018年7月期間，價格從0.75元/支經(jīng)歷5次調(diào)價至93.83元/支。一些品種由于原料掌控在少數(shù)生產(chǎn)企業(yè)手中，另一些品種由于生產(chǎn)企業(yè)少而被一級代理商控制，使其市場價格變更過快，甚至有些品種的價格出現(xiàn)了巨大的漲幅。而醫(yī)院采購又必須執(zhí)行網(wǎng)上掛牌價格，使得醫(yī)院的直接供貨商經(jīng)常出現(xiàn)供應短缺或停止供應的現(xiàn)象。

4.1.4 庫存管理問題 企業(yè)藥品庫存過多會造成藥品積壓，增加管理成本，導致藥品浪費；庫存過少，又可能導致藥品供不應求，嚴重時會造成藥品短缺、藥價飆升，損害患者利益。尤其是臨床用量不穩(wěn)定或需求較少的急救/搶救藥和“孤兒藥”等，由于難以估計患者的用藥需求，容易造成浪費，使得其儲備量偏少，可能難以滿足臨床實際用藥需求。

4.1.5 招標采購問題 我省短缺藥品多數(shù)為基本藥物，均需通過網(wǎng)上招標采購，由各地衛(wèi)生主管部門組織藥品招標并制定招標價。而目前我國醫(yī)保目錄和藥品招標傾向于選擇低價藥品，缺乏對投標企業(yè)的客觀評價體系，有“藥價越低越容易中標”的趨勢。在招標過程中，生產(chǎn)企業(yè)往往出于市場競爭的考慮以壓低價格的方式來力求中標，使其本就薄弱的利潤被進一步壓低；中標后又因成本的上漲、利潤太低甚至虧本棄標而拒絕供貨，或者放棄供應某些地區(qū)的中標藥品，使得低價藥品往往被迫退出市場[12］。在本次實地調(diào)研中發(fā)現(xiàn)，未生產(chǎn)或者以各種理由減產(chǎn)藥品的企業(yè)占很大比例。在發(fā)改委取消藥品最高限價前，這類藥品長期價格偏低（如平陽霉素），而隨著成本的增加，許多生產(chǎn)企業(yè)早已停產(chǎn)多年，或者雖中標但已停產(chǎn)或轉(zhuǎn)產(chǎn)其他品種。在2015年6月的藥品價格改革以后，雖然許多藥品進入急救/搶救藥品和低價藥品目錄，招標采購放開了對這類藥品的價格控制，但由于長時間的停產(chǎn)，導致原料生產(chǎn)商的缺乏、價格上漲緩慢，再恢復生產(chǎn)難度大。

4.2 應對措施與建議

針對我省的藥品短缺現(xiàn)狀，筆者提出以下建議，期望能使患者用藥風險和醫(yī)療成本支出最小化，防止藥品短缺現(xiàn)象進一步惡化。

4.2.1 完善藥品招標定價制度，調(diào)動企業(yè)積極性 根據(jù)我省藥品短缺現(xiàn)狀，需深入調(diào)查企業(yè)的生產(chǎn)、配送成本及合理利潤空間，制定科學合理的藥品定價政策，充分發(fā)揮市場調(diào)節(jié)機制，允許短缺藥品根據(jù)定價政策適當提高價格[13-14］，提高企業(yè)生產(chǎn)和配送的積極性，促進生產(chǎn)流通，保障藥品供應。積極探索參與由國家統(tǒng)一調(diào)控、省際合作、省內(nèi)醫(yī)療衛(wèi)生機構(gòu)聯(lián)合的價格撮合等措施，高效率地解決藥品短缺問題。與此同時，還需加強藥品價格監(jiān)管，防止這一過程中的過度溢價。對于價格調(diào)整幅度大、調(diào)整頻繁以及存在地區(qū)差異化的短缺藥品，應在必要時開展成本價格專項調(diào)查，以便為后續(xù)多區(qū)域價格撮合，解決短缺問題提供依據(jù)。

4.2.2 完善企業(yè)短缺藥品預警機制，加強信息溝通目前我省依托省藥械采購監(jiān)管平臺建立了短缺藥品多源信息采集與預警機制，并結(jié)合實際情況建立了省級短缺藥品清單管理制度，確定本地化短缺藥品目錄并及時更新，實現(xiàn)了短缺藥品保障工作的精細化管理[15］。所有參與藥品集中采購活動的藥品生產(chǎn)、流通企業(yè)以及原材料供應企業(yè)因各種原因（原料短缺、企業(yè)生產(chǎn)線改造、藥品GMP認證或調(diào)整生產(chǎn)品種等）發(fā)生掛網(wǎng)藥品供應量不足、供應不及時、不能及時足量滿足醫(yī)療機構(gòu)臨床需求時，應及時在藥品短缺信息平臺上填寫生產(chǎn)/配送企業(yè)藥品短缺預警信息表，提供相關(guān)證明材料，并接受藥品短缺原因調(diào)查。對實際存在而生產(chǎn)/配送企業(yè)無法解決的問題，由政府出面進行協(xié)調(diào)；而對于惡意哄抬物價、虛假上報等違法行為，政府將加大處罰力度。由此，政府可加強藥品供給方與臨床需求方的對接，避免供需信息溝通不暢導致的藥品短缺，并及時協(xié)調(diào)組織生產(chǎn)，有效保障市場供給。如此，既提高了市場資源配置，又強化了政府公共服務管理職能。

4.2.3 建立短缺藥品儲備機制，組織短缺藥品的應急生產(chǎn) 由政府主導構(gòu)建藥品供應鏈全局參與的短缺藥品儲備制度，加強臨床必需且不可替代的藥品、低價藥品、急救/搶救藥品的省、市（州）級儲備，按實際平均用量進行動態(tài)替換儲備。省級短缺藥品承儲企業(yè)應按照全省1～3個月的平均用量進行儲備；市級層面重點對存在較大短缺風險的急救/搶救類藥品（省級儲備以外）進行儲備，由市級短缺藥品承儲企業(yè)按照該地區(qū)1～2個月的平均用量進行儲備。衛(wèi)生行政部門調(diào)研短缺藥品清單內(nèi)生產(chǎn)企業(yè)的技術(shù)和產(chǎn)能情況，對企業(yè)信息進行備案登記，以便組織短缺藥品的應急生產(chǎn)。

4.2.4 加強短缺藥品供應鏈管理，凈化市場不良風氣對因原材料供應短缺、企業(yè)生產(chǎn)線改造、企業(yè)調(diào)整生產(chǎn)品種、流通企業(yè)不愿配送等因素造成的藥品短缺問題，應通過政策傾斜鼓勵原材料供應[16］。同時，要求在省級采購平臺上交易的獨家或僅兩家生產(chǎn)的藥品企業(yè)在停產(chǎn)前6個月進行信息備案，避免造成“絕對短缺”。此外，對于原材料合格率低、市場壟斷等混亂的情況、流通環(huán)節(jié)中間商蓄意囤積藥品抬高藥價的現(xiàn)狀，政府應加強管制，嚴厲打擊此類現(xiàn)象，凈化市場不良風氣。

4.2.5 完善短缺藥品緊急處置辦法，提高短缺藥品的供應保障能力 綜合臨床必需、用量小或交易價格偏低、企業(yè)生產(chǎn)動力不足等因素，由衛(wèi)生行政部門遴選定點生產(chǎn)品種，招標確定定點生產(chǎn)企業(yè)，鼓勵定點生產(chǎn)企業(yè)建成集中生產(chǎn)基地，實行直接掛網(wǎng)采購；同時，針對藥品相關(guān)標準變化、認證改造等導致企業(yè)停產(chǎn)以及臨床需求突然增加等情況，協(xié)調(diào)有資質(zhì)的企業(yè)應急生產(chǎn)；支持相關(guān)企業(yè)技術(shù)改造升級，鼓勵綜合實力強、小品種藥品批準文號較集中的企業(yè)申報建設(shè)國家小品種藥物集中生產(chǎn)基地；支持各方積極參與，推動企業(yè)履行社會責任，保障藥品的可持續(xù)穩(wěn)定供應。

綜上所述，生產(chǎn)/流通企業(yè)方短缺是導致藥品短缺的重要原因，經(jīng)濟、制度等多因素的影響決定了解決藥品短缺不能訴諸于單一、簡單粗暴的方案，而應通過多部門協(xié)同合作綜合管理生產(chǎn)企業(yè)和流通企業(yè)，加強制度建設(shè)，保障臨床持續(xù)獲得安全、有效的藥品。