胡鑫明 古軍 車憲平 趙光堂 鄧康俐 胡志全

與其他評估標(biāo)準(zhǔn)相比，實體瘤評價標(biāo)準(zhǔn)(response evaluation criteria in solid tumors，RECIST)能客觀地描述治療過程中實體腫瘤大小的變化，常作為臨床試驗中療效評估的重要方法，得到了廣泛的應(yīng)用[1-2]。為進一步規(guī)范、優(yōu)化腫瘤療效的評估，2009年對RECIST 1.1指南進行了修訂[3]。RECIST 1.1更新的內(nèi)容包括：總目標(biāo)病灶及單個器官目標(biāo)病灶數(shù)量減少；在目標(biāo)病灶長徑總和中加入了淋巴結(jié)短軸的測量。目標(biāo)病灶直徑增長5 mm，或長徑總和由最低值增加20%，或PET檢查發(fā)現(xiàn)新的病灶，均考慮疾病進展[3-4]。通常，RECIST 1.1與RECIST 1.0標(biāo)準(zhǔn)對療效反應(yīng)的評估結(jié)果高度一致，多個報道已經(jīng)證實RECIST 1.1與RECIST 1.0標(biāo)準(zhǔn)評估肺癌、胃癌、乳腺癌、結(jié)腸癌和胃腸間質(zhì)瘤的療效反應(yīng)具一致性[5-9]，但其對于腎細(xì)胞癌靶向治療的療效評估報道極少，故RECIST 1.1與RECIST 1.0標(biāo)準(zhǔn)的評估差異需進一步研究[10]。相關(guān)報道已證實，使用RECIST 1.0標(biāo)準(zhǔn)對晚期腎細(xì)胞癌VEGF靶向治療的療效進行評估，反應(yīng)率為10%～40%，能客觀地評估實體瘤在療程中的反應(yīng)[11]。本文分析比較了RECIST 1.1與RECIST 1.0標(biāo)準(zhǔn)評估腎細(xì)胞癌VEGF靶向治療療效的差異和一致性，現(xiàn)報告如下。

對象與方法

一、一般資料

本研究為回顧性分析，納入研究對象為海南醫(yī)學(xué)院第二附屬醫(yī)院2012年1月至2017年1月收治的41例轉(zhuǎn)移性腎細(xì)胞癌患者，所有患者均接受VEGF受體酪氨酸激酶抑制劑(索拉非尼/舒尼替尼)2～3個療程的治療及CT隨訪。41例患者中，男23例、女18例，26例(63%)病理診斷明確為腎透明細(xì)胞癌，12例(29%)為乳頭狀腎細(xì)胞癌，2例為嫌色細(xì)胞癌，1例為腎透明細(xì)胞癌合并肉瘤樣變?；颊叩闹形荒挲g為61.1歲?；颊甙凑諗M定的標(biāo)準(zhǔn)服用藥物，接受檢查和治療，直至出現(xiàn)疾病進展、嚴(yán)重藥物毒性反應(yīng)或患者要求出組。每個治療周期后均行影像學(xué)檢查。41例患者均接受RECIST 1.0和1.1標(biāo)準(zhǔn)評估。

二、儀器和方法

患者的目標(biāo)病灶是根據(jù)RECIST 1.0標(biāo)準(zhǔn)，在同一機構(gòu)接受VEGF靶向治療前后行CT平掃或增強掃描確定。腫瘤的隨訪監(jiān)測使用64排CT(通用電氣公司)和16排CT(飛利浦公司)。臨床試驗中標(biāo)準(zhǔn)化成像參數(shù)[2]：64排螺旋CT：0.5 mm準(zhǔn)徑，120 kvp，150～650 mA，電子調(diào)制噪音指數(shù)為7.5 HU，掃描機架旋轉(zhuǎn)時間0.5 s，每輪旋轉(zhuǎn)速度為0.8 s；16排CT：2.5 mm準(zhǔn)徑，120 kvp，223 mA，掃描機架旋轉(zhuǎn)時間0.5 s，每輪旋轉(zhuǎn)速度為0.75 s。75～100 ml(基于估算的腎小球濾過率)碘普羅胺(優(yōu)維顯80，300 mg/ml，拜耳制藥公司)在無過敏及腎小球濾過率滿足的情況下，以2～3 ml/s的速度自動注射。胸部CT掃描64排掃描延遲65 s，腹部掃描延遲24 s。按照標(biāo)準(zhǔn)64排CT矢狀面、冠狀面重建(5 mm厚度、5 mm層隔)。圖像的測量及評估參照PACS系統(tǒng)(東軟軟件股份有限公司)。

腫瘤的測量由1位具高級職稱的放射科醫(yī)師進行，對于VEGF靶向治療，其在使用RECIST 1.0標(biāo)準(zhǔn)測量基線和隨訪研究方面具有豐富的經(jīng)驗，每個隨訪研究均使用RECIST 1.0和RECIST 1.1標(biāo)準(zhǔn)進行反應(yīng)評估[2]。影像學(xué)隨訪研究包括目標(biāo)病灶的評估和測量，也包括一些非目標(biāo)病灶，如腦部MRI、FDG PET/CT和骨掃描的影像學(xué)報告，根據(jù)是否存在新的病灶判斷疾病的進展情況。根據(jù)RECIST 1.0與RECIST 1.1標(biāo)準(zhǔn)分別對腫瘤進行測量，記錄每個時間點的反應(yīng)評估[3,11]。記錄目標(biāo)病灶的數(shù)量、目標(biāo)病灶直徑總和百分比的變化、非目標(biāo)病灶的描述、是否存在新病灶及疾病進展時間[2-3,11]。

三、腫瘤CT形態(tài)學(xué)評估

在整個治療過程中，所有目標(biāo)病灶都存在形態(tài)學(xué)的改變。腫瘤形態(tài)學(xué)的改變包括：腫瘤中央?yún)^(qū)改變，如腫塊中央?yún)^(qū)大片壞死或瘤體中央?yún)^(qū)明顯增大，或腫瘤的低密度病灶出現(xiàn)新的增強，及影像學(xué)、腫瘤的大小和結(jié)構(gòu)標(biāo)準(zhǔn)的改變[2,6]。在低密度病灶出現(xiàn)新的增強，包括先前的低密度淋巴結(jié)和肝目標(biāo)病灶出現(xiàn)新的固體邊緣強化，肝臟結(jié)節(jié)由半固定轉(zhuǎn)化為固體(圖1)。

四、統(tǒng)計學(xué)方法

使用SPSS 17.0軟件進行數(shù)據(jù)處理,根據(jù)RECIST 1.0和1.1標(biāo)準(zhǔn)分別對目標(biāo)病灶的數(shù)量、基線及長徑總和進行對比，使用威爾科克森符號秩次檢驗，P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。根據(jù)影像學(xué)隨訪，長徑總和百分比變化的測量值采用加權(quán)Kappa進行驗證，即RECIST 1.0和RECIST 1.1標(biāo)準(zhǔn)下療效評估的一致性[11]。一致性極差(k<0)，較差(k=0～0.20)，一般(k=0.21～0.40)，中度(k=0.41～0.60)，高度(k=0.61～0.80)，一致性極好(k>0.80)[3]。

結(jié) 果

一、目標(biāo)病灶的數(shù)量

根據(jù)RECIST 1.1標(biāo)準(zhǔn)，目標(biāo)病灶的數(shù)量為0～5個，明顯小于RECIST 1.0標(biāo)準(zhǔn)評估的目標(biāo)病灶的數(shù)量(P<0.000 1)(圖2)。

A:肝目標(biāo)病灶出現(xiàn)新的固體邊緣強化;B:肝臟結(jié)節(jié)由半固定轉(zhuǎn)化為固體圖1 轉(zhuǎn)移性腎細(xì)胞癌患者接受2個周期治療后的影像變化

圖2 RECIST 1.1與RECIST 1.0對目標(biāo)病灶數(shù)目的評估比較

二、療效的評估

RECIST 1.1評估基線的長徑總和明顯小于RECIST 1.0 (P<0.000 1)，本研究中無患者達(dá)到完全緩解，31例患者RECIST 1.1標(biāo)準(zhǔn)的測量值下降。在第一次影像學(xué)隨訪中，41例患者經(jīng)RECIST 1.0和RECIST 1.1標(biāo)準(zhǔn)進行評估，10%的腫瘤出現(xiàn)縮小。療效的評估主要是根據(jù)隨訪長徑總和百分比的變化，RECIST 1.0與RECIST1.1標(biāo)準(zhǔn)評估療效存在高度一致性 (k=0.756)。見表1。

表1 RECIST 1.0與RECIST 1.1標(biāo)準(zhǔn)療效評估的一致性檢驗

注：PR-部分緩解；SD-疾病穩(wěn)定；PD-疾病進展

討 論

研究顯示，RECIST 1.0與RECIST 1.1標(biāo)準(zhǔn)評估VEGF靶向治療腎細(xì)胞癌患者的療效結(jié)果具有高度一致性，但當(dāng)單個器官存在2個以上目標(biāo)病灶時，使用RECIST 1.1標(biāo)準(zhǔn)評估的目標(biāo)病灶數(shù)明顯減少[3]。另一個導(dǎo)致目標(biāo)病灶減少的主要原因是淋巴結(jié)測量標(biāo)準(zhǔn)的改變，RECIST 1.1標(biāo)準(zhǔn)將短軸直徑大于15 mm的淋巴結(jié)納入可測量的目標(biāo)病灶，而RECIST 1.0標(biāo)準(zhǔn)對于淋巴結(jié)沒有明確規(guī)定，這對于入組臨床試驗的患者，特別是出現(xiàn)寡轉(zhuǎn)移者,明顯受限[5]。這也是導(dǎo)致RECIST 1.1標(biāo)準(zhǔn)下基線測量值明顯下降的原因。腎細(xì)胞癌出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移時，通常先出現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，依據(jù)RECIST 1.0標(biāo)準(zhǔn)，由于淋巴結(jié)未作為目標(biāo)病灶，沒有可測量的目標(biāo)病灶，這會影響此類患者繼續(xù)進行臨床試驗[3]。故RECIST 1.1標(biāo)準(zhǔn)將淋巴結(jié)納入評估標(biāo)準(zhǔn)是非常必要的[12]。對于目標(biāo)病灶較少者可參照RECIST 1.1標(biāo)準(zhǔn)[13-14]。此外，使用特定藥物系統(tǒng)性治療的腎細(xì)胞癌患者與其他腫瘤患者的研究結(jié)果也相符[12]。因此，在RECIST 1.0標(biāo)準(zhǔn)評估腎細(xì)胞癌客觀反應(yīng)率低的情況下，建議使用RECIST 1.1標(biāo)準(zhǔn)于研究端點[11]。

在接受治療的過程中，少數(shù)患者先前的目標(biāo)病灶會出現(xiàn)新的病灶或進展。如新的增大低密度淋巴結(jié)、肝臟或肺部半固體結(jié)節(jié)發(fā)展成固體伴強化[8]。對于實體瘤物態(tài)的變化，在RECIST標(biāo)準(zhǔn)下無法行有效評估。有文獻報道在RECIST評估疾病進展后給予索拉非尼治療也能起到一定療效，相較于接受治療前，治療后的腫瘤生長速率出現(xiàn)降低[11-12]。大部分接受索拉非尼治療的患者在終止治療后腫瘤生長速率出現(xiàn)增高[12-13]。

本研究的局限性在于：其為回顧性研究，病例數(shù)相對較少，且為單中心多種靶向藥物治療；病灶的影像學(xué)評估僅由一位影像學(xué)醫(yī)師完成，測量時容易產(chǎn)生誤差；由于費用問題,本研究很少有腎細(xì)胞癌患者在治療過程中接受PET/CT檢查，限制了對該技術(shù)的評估，以及對RECIST 1.0與RECIST 1.1標(biāo)準(zhǔn)潛在差異的評估[5,7-8,14]。

總之，RECIST 1.0與RECIST 1.1標(biāo)準(zhǔn)評估VEGF靶向治療轉(zhuǎn)移性腎細(xì)胞癌患者的療效，2個標(biāo)準(zhǔn)總體上是高度一致的[2-3,11]。由于RECIST 1.0與1.1療效評估上的一致性，而RECIST 1.1標(biāo)準(zhǔn)所需的目標(biāo)病灶測量值更少，可以節(jié)省在測量時所花費的時間[3]。根據(jù)RECIST 1.0與RECIST 1.1標(biāo)準(zhǔn)進行評估，患者的中位疾病進展時間無差異[15-16]。將腫瘤形態(tài)學(xué)變化與RECIST 1.1標(biāo)準(zhǔn)相結(jié)合的評估，目前其臨床意義還沒有明確，尚需要進一步研究完善。