魏明 湯敏 陳伶俐 張順財(cái) 蔡瑜

患者，女性，59歲，因“腹脹，腹痛20余d”入院?；颊?個(gè)月前因脾胃不和，頭暈等口服中藥方劑三劑。入院查體: 一般狀態(tài)可，生命體征平穩(wěn)，皮膚、鞏膜無黃染，淺表淋巴結(jié)未觸及腫大，心肺聽診正常。腹部稍膨隆，未見腹壁靜脈曲張、包塊及異常隆起，腹肌張力正常，右上腹輕度壓痛，肝區(qū)叩痛(-)，肝脾肋下未及，移動(dòng)性濁音(+) 。脊柱無畸形、壓痛，四肢關(guān)節(jié)活動(dòng)自如，雙下肢無水腫。入院診斷: 腹腔積液原因待查。

實(shí)驗(yàn)室檢查：血液生化和免疫檢查：(1) 肝功能：總膽紅素: 10.8 μmol/L，直接膽紅素: 5.5 μmol/L，ALT:33 U/L，AST: 37 U/L，γ-GT: 112 U/L，白蛋白: 32 g/L，前白蛋白: 0.13 g/L; CRP: 1.5 mg/L；(2) 凝血功能：凝血酶原時(shí)間: 12 s，國際標(biāo)準(zhǔn)化比值: 1.04，部分凝血酶原時(shí)間: 25.8 s; D-二聚體: 0.60 mg/L；(3) 血常規(guī)：紅細(xì)胞：4.07×1012/L，血紅蛋白118 g/L；白細(xì)胞: 3.42×109/L，中性粒細(xì)胞百分比：65.8%；血小板: 158×109/L；(4) T-SPOT：A: 8，B:1(5) 腎功能、肌鈣蛋白Ⅰ、尿液常規(guī)、糞便常規(guī)+隱血、甲狀腺功能、肝炎病毒標(biāo)志物、自身免疫性指標(biāo)、血清各項(xiàng)腫瘤標(biāo)記物均正常。腹水化驗(yàn)結(jié)果：(1) 腹水常規(guī)：黃色，微渾，蛋白定性試驗(yàn)(+)，比重1.020，紅細(xì)胞計(jì)數(shù)：7 000/mm3，白細(xì)胞計(jì)數(shù): 60/mm3，中性粒細(xì)胞: 12 %，淋巴細(xì)胞: 88 %，未找到異型細(xì)胞；(2) 腹水生化: 總蛋白: 27.52 g/L，白蛋白：9 g/L， 腺苷脫氨酶: 12 U/L，乳酸脫氫酶: 90 U/L； SAAG：23；(3) 腹水液基細(xì)胞學(xué): 未見明確腫瘤細(xì)胞；(4) 腹水抗酸染色: (-)；細(xì)菌涂片: 革蘭染色未見細(xì)菌；(5) 腹水腺苷脫氨酶 (ADA)：12 U/L。影像學(xué)輔助檢查：(1) 腹腔彩超: 肝臟大小，形態(tài)未見異常，門脈主干及左右支通暢，為向肝血流，流速曲線正常。脾靜脈及肝靜脈血流通暢。考慮肝靜脈血流通暢，腹水；(2) 心超：未見異常；(3) 胃鏡: 慢性胃炎；結(jié)腸鏡：未見明顯異常；(4) PET-CT全身腫瘤斷層顯像：腹盆腔積液，腹盆腔腹膜炎性病變可能，惡性病變不除外，請(qǐng)結(jié)合臨床；肝臟密度不均勻減低，考慮良性病變可能，請(qǐng)結(jié)合臨床，肝臟小囊腫；兩肺慢性炎性結(jié)節(jié)可能，兩肺少許慢性炎癥及小氣囊，心包膜增厚；(5)腹部+盆部CT平掃+增強(qiáng)：肝淤血，肝小靜脈閉塞綜合征可能，請(qǐng)結(jié)合臨床；腹盆部積液；雙腎囊腫，雙腎小結(jié)石(圖1)。

臨床診斷：腹腔積液原因待查?；颊吒顾畽z查結(jié)果，比重大于1.018，蛋白定性試驗(yàn)(+)，腹水白蛋白9 g/L，伴T-SPOT(+)；但是腹水SAAG大于11，細(xì)胞數(shù)少；故腹水性質(zhì)無法定性為滲出液還是漏出液。患者尿常規(guī)和腎功能均正常，經(jīng)過心超檢查，除外了腎源性和心源性腹水。腹水定性的矛盾處在于，PET-CT提示腹盆腔腹膜炎性病變可能，但腹水檢查為滲出液的證據(jù)不足；彩超未見肝臟質(zhì)地異常，未見門靜脈和肝靜脈血流異常，但是腹部增強(qiáng)CT提示了肝臟地圖樣、花斑樣肝淤血表現(xiàn)。追問患者病史，3個(gè)月前所服三副方劑都沒有土三七(具體成份見補(bǔ)充材料)。而肝臟病理檢測(cè)是診斷HSOS的金標(biāo)準(zhǔn)；常用的方法是肝穿刺活檢術(shù)；鑒于患者存在中等量腹水，無法行經(jīng)皮肝穿刺活檢術(shù)，更考慮患者PET-CT提示腹盆腔腹膜炎性病變可能；最終與患者充分溝通后，予以腹腔鏡下腹腔探查術(shù)+肝活檢術(shù)。

腹腔鏡下腹部探查術(shù)+腹腔鏡下肝活檢術(shù)：見中等量渾濁腹水，肝臟形態(tài)正常，色暗紅，局部有瘀斑。超聲刀取左外葉1 cm×1 cm肝組織，標(biāo)本送病理檢查。病理報(bào)告提示肝小靜脈阻塞(圖2)。

A：平掃期可見肝實(shí)質(zhì)密度稍減低、欠均；B&C：動(dòng)脈期肝實(shí)質(zhì)不均勻強(qiáng)化，呈花斑樣改變，以右葉為著，肝左動(dòng)脈遠(yuǎn)端分支纖細(xì)，肝右動(dòng)脈顯示差；D：隨時(shí)間延遲，肝內(nèi)斑片狀強(qiáng)化范圍逐漸擴(kuò)大

圖1腹部+盆腔平掃和增強(qiáng)CT圖像

治療措施：結(jié)合病史及輔助檢查，最終肝活檢結(jié)果，診斷肝竇阻塞綜合征明確，給予放腹水、利尿治療，輔以還原性谷胱甘肽護(hù)肝，并予低分子肝素皮下注射。經(jīng)過治療后，患者腹脹好轉(zhuǎn)，腹水逐漸消退。后改為口服利伐沙斑及對(duì)癥支持治療，現(xiàn)仍在隨訪中。

討論引起HSOS的常見病因?yàn)椋汗撬柙煅杉?xì)胞移植、放療、化療；應(yīng)用含吡咯里西啶類生物堿(PAs)成分的藥物或野生植物。PAs是一類在中草藥中廣泛存在的天然有毒生物堿，含有PAs的植物種類繁多，主要集中于菊科、豆科和紫草科中。該類成分可通過傳統(tǒng)草藥、茶劑、谷物、功能性食品或食物鏈的傳遞[1]。本例報(bào)道中，患者服用的中藥方劑，未發(fā)現(xiàn)有明確PAs成分的藥物在內(nèi)；但是肝臟活檢又明確提示肝局灶性瘀血，考慮是否因中藥產(chǎn)地和成分差異，導(dǎo)致肝毒性作用的存在(本文末補(bǔ)充材料中有該患者服用中藥方劑)。

影像學(xué)表現(xiàn)和病理檢查是診斷HSOS的主要依據(jù)。典型的CT影像學(xué)表現(xiàn)為：平掃時(shí)肝臟實(shí)質(zhì)呈彌漫性或局限性密度減低；增強(qiáng)動(dòng)脈期可見肝臟內(nèi)多發(fā)網(wǎng)狀纖細(xì)血管，肝總動(dòng)脈增粗扭曲，肝臟內(nèi)可見小斑片樣地圖樣強(qiáng)化，多數(shù)發(fā)生于右半肝，有時(shí)全肝無血管強(qiáng)化。MRI平掃時(shí)肝臟體積增大、腹腔積液，肝臟內(nèi)部信號(hào)欠均一，T2加權(quán)成像為斑片狀高信號(hào)，似“云絮”形狀，門靜脈周圍可見稍長T2信號(hào)，MRI增強(qiáng)檢查可見門脈期和動(dòng)脈晚期均表現(xiàn)出肝實(shí)質(zhì)不均一的花斑樣強(qiáng)化[2-3]。典型的HSOS腹部彩超表現(xiàn)為：肝臟腫大、腹水、肝臟內(nèi)血管網(wǎng)絡(luò)不清、三支肝靜脈內(nèi)徑變小血流變慢，下腔靜脈通暢[4]。但是本例患者無該特征性表現(xiàn)，可能和肝臟瘀血呈局灶性分布有關(guān)。但是腹部增強(qiáng)CT的表現(xiàn)非常典型，這為臨床診療工作提供了關(guān)鍵線索。

A: HE染色(1040)提示肝血竇內(nèi)紅細(xì)胞淤滯；B：HE染色(1040)肝血竇內(nèi)少量紅細(xì)胞淤滯；C：Masson′s染色：提示肝血竇部分少量纖維組織增生

圖2肝臟病理學(xué)檢查

HSOS的臨床表現(xiàn)、檢驗(yàn)結(jié)果無特異性，診斷與鑒別診斷困難，容易誤診，需與以腹水、肝大等為主要表現(xiàn)的疾病鑒別，如: 病毒性、自身免疫性、色素沉積性肝病、布加綜合征(Budd-Chiari Syndrome，BCS)等。BCS和HSOS均為肝靜脈阻塞，均表現(xiàn)為肝后性門靜脈高壓癥，臨床表現(xiàn)容易混淆，因此，需仔細(xì)鑒別二者。BCS在CT及MRI圖像上的典型影像是“蜘蛛網(wǎng)”征和肝尾狀葉不對(duì)稱增大。若通過以上方法仍無法鑒別，傾向于BCS時(shí)，可行肝靜脈和下腔靜脈造影術(shù)；若傾向于HSOS，則爭取獲得肝活檢標(biāo)本行病理檢測(cè)為最佳方案，肝組織病理學(xué)檢查是診斷HSOS的金標(biāo)準(zhǔn)；其病理特點(diǎn)為: 肝小靜脈閉塞、肝小靜脈偏心性狹窄、肝竇纖維化[5]。由于兩者病因不同，且誘發(fā)因素各具特點(diǎn)，造影、肝穿刺活檢均為有創(chuàng)檢查，因此，詳細(xì)采集病史對(duì)兩者的診斷和鑒別診斷起重要作用。

HSOS一旦發(fā)生，缺乏有效的治療方法。一般以對(duì)癥處理為主，如利尿、補(bǔ)充白蛋白等支持治療；可使用還原性谷胱甘肽護(hù)肝治療；低分子肝素對(duì)于是否可改善肝小靜脈的瘀血存在爭議[6-8]。一般而言，部分HSOS患者因持續(xù)門靜脈高壓導(dǎo)致肝硬化，部分死于肝衰竭，中重度患者需行肝移植治療才可挽救生命；僅有少數(shù)患者在去除致病因素后，閉塞情況迅速消失而康復(fù)。因此，注重藥品與食品的毒性與安全性已成為醫(yī)藥界首要關(guān)心的問題, 包括中草藥、植物等貌似天然、傳統(tǒng)的藥物亦不例外。

通過此病例我們得到以下啟示: (1) HSOS并不罕見，但因臨床表現(xiàn)、實(shí)驗(yàn)室、影像學(xué)檢查無特異性，容易誤診，需仔細(xì)詢問病史，尤其是化療藥物、中草藥和保健品使用史；(2) 肝臟組織病理學(xué)檢查是診斷HSOS的金標(biāo)準(zhǔn)，當(dāng)臨床懷疑HSOS時(shí)，需盡早在超聲或CT引導(dǎo)下行肝穿刺活檢術(shù)，必要時(shí)腹腔鏡下肝活檢術(shù)，盡早明確診斷，開展治療，并為等待肝源贏得時(shí)間；(3) 土三七因類似于三七，在我國誤用、誤食使用較為廣泛，此種中草藥含有PAs，因?qū)ζ涠拘缘男麄鹘逃粔颍壳巴寥邔?dǎo)致的HSOS仍呈上升趨勢(shì)。但非土三七中藥的毒性我們更應(yīng)足夠重視。(4) 臨床醫(yī)生必須重視含PAs類藥物的毒性作用，明確用量、用法、用藥時(shí)間，加大對(duì)此類藥物的研究，做好宣教；若有可疑應(yīng)用此類藥物時(shí)，應(yīng)檢查肝功能、彩超或者增強(qiáng)CT/MRI等影像學(xué)檢查，做到早發(fā)現(xiàn)、早停藥、早治療；(5) 盡量減少或避免PAS類藥物中毒事件的發(fā)生，減少醫(yī)源性損害，是本病防治的關(guān)鍵；使用中藥，需結(jié)合中醫(yī)藥學(xué)七情配伍、炮制減毒、辨證論治的特點(diǎn)進(jìn)行，又要對(duì)相關(guān)中藥的基原、化學(xué)、藥理、毒理以及藥 (毒) 代動(dòng)力學(xué)等全面系統(tǒng)的了解，才可以科學(xué)、合理用藥，保障用藥安全，讓中草藥更好地發(fā)揮作用。

補(bǔ)充材料

方劑1：山楂根30 g、老山樹參根30 g、香白芷8 g、巖榮崬15 g、鐵冬青12 g、雞臉花12 g、益精子15 g、熟地黃12 g、酒川芎15 g、毛花楊森30 g、炒白芍5 g、全當(dāng)歸3 g、邊條紅參5 g、北口芪 40 g

方劑2：清香劍25 g、山鳳椒25 g、白人參5 g、北口芪50 g、全當(dāng)歸4 g、炙甘草6 g、麥門冬6 g、五味子6 g、青皮絲6 g、四庫皮6 g、建神曲10 g、炒麥芍15 g、粉葛根12 g、炒白術(shù)6 g、炒薝術(shù)6 g、天麻3 g、炒澤瀉10 g、生姜3片、魯大棗3枚

方劑3：清香劍30 g、北山楂15 g、萊菔子15 g、北連翹10 g、建神曲10 g、云茯苓10 g、四庫皮10 g、金錢豹12 g、北口芪50 g、姜半夏10 g、炒麥芽15 g、炒谷芽15 g