王麗萍，王淑，胡虹宇，王彥英，邵永玲，李冰，周丹

(濮陽市第三人民醫(yī)院產(chǎn)科，河南 濮陽457000)

絨毛膜羊膜炎是臨床上胎膜早破的主要并發(fā)癥，流行病學(xué)研究提示，絨毛膜羊膜炎的發(fā)病率可達(dá)233～452/10萬人左右[1]。在合并有細(xì)菌性陰道炎或者自身免疫力異常的患者中，絨毛膜羊膜炎的發(fā)生率可進(jìn)一步上升[2]?，F(xiàn)階段臨床上對于絨毛膜羊膜炎缺乏可靠的診斷學(xué)指標(biāo)，患者的生命體征、臨床癥狀及體征等雖然能夠有助于診斷，但其對于疾病早期的篩查價值較低。血清感染性指標(biāo)的研究，能夠在輔助診斷絨毛膜羊膜炎的過程中發(fā)揮一定的作用。白細(xì)胞介素-6（interleukin-6，IL-6）、白細(xì)胞介素-1（interleukin-1，IL-1）的表達(dá)變化能夠誘導(dǎo)患者體內(nèi)炎癥細(xì)胞的浸潤，增加炎癥反應(yīng)對于胎膜的損傷[3]；粒細(xì)胞集落刺激因子（granulocyte colony stimulating factor，G-CSF）的表達(dá)濃度變化，能夠誘導(dǎo)患者體內(nèi)的中性粒細(xì)胞或者單核細(xì)胞的激活，增加宮腔感染的風(fēng)險[4]；脂多糖結(jié)合蛋白（lipopolysaccharide binding protein，LBP）的變化，能夠促進(jìn)細(xì)菌脂多糖對于胎盤、胎膜組織的損傷，提高絨毛膜炎的發(fā)生率。為了進(jìn)一步評估IL-6、LBP、IL-1及 G-CSF在發(fā)生了絨毛膜炎的PROM患者中的表達(dá)情況，從而為疾病的血清學(xué)篩查提供理論前提，本次研究選取我院2015年2月-2017年5月收集的PROM組孕婦120例，探討了不同指標(biāo)的表達(dá)，報告如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取我院2015年2月-2017年5月收集的PROM組孕婦120例（PROM組）、同期正常足月妊娠孕婦60例（對照組）。PROM組，孕婦年齡 23～36 歲，平均 28.2±3.3 歲；孕次 1～4 次，平均 1.9±0.7 次；產(chǎn)次 0～2 次，平均 0.9±0.5 次。 對照組，孕婦年齡 22～36 歲，平均 28.0±3.7 歲；孕次 1～4次，平均 2.0±0.7 次；產(chǎn)次 0～2 次，平均 1.0±0.5 次。兩組患者的年齡、孕次、產(chǎn)次比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義，具有可比性。

納入標(biāo)準(zhǔn)：⑴PROM的診斷標(biāo)準(zhǔn)參考中華醫(yī)學(xué)會制定的標(biāo)準(zhǔn)[5]；⑵孕婦年齡22～36歲；⑶絨毛膜羊膜炎的診斷標(biāo)準(zhǔn)參考中華婦產(chǎn)科學(xué)的臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)；⑷納入孕婦均為單胎、頭位，在我院產(chǎn)科分娩；⑸本研究獲得孕婦本人的知情同意。

排除標(biāo)準(zhǔn)：⑴既往伴有婦科炎癥、傳染性疾??；⑵婦科腫瘤疾??；⑶近期使用抗菌藥物治療；⑷既往具有不良孕產(chǎn)史（先天畸形、宮內(nèi)死胎、宮內(nèi)生長受限等）；⑸宮頸機(jī)能不全；⑹產(chǎn)道畸形；⑺伴有妊娠合并癥（妊娠糖尿病、妊娠高血壓等）。

1.2 指標(biāo)檢測方法 采用全自動生化法檢測IL-6、

IL-1，檢測儀器為MAGLUMI全自動生化分析儀及其配套試劑。采用雙抗體夾心酶聯(lián)免疫吸附法檢測LBP及G-CSF，檢測儀器為美國Bio-Bad全自動酶標(biāo)儀，試劑盒購自南京建成生物工程研究所，嚴(yán)格按照試劑盒說明書操作。

2 結(jié)果

2.1 兩組孕婦的基礎(chǔ)資料比較 PROM組孕婦的取血孕周、分娩孕周、新生兒5min Apgar評分、新生兒體質(zhì)量均顯著的低于對照組（P＜0.05）；PROM組孕婦的宮頸擴(kuò)張、宮頸長度、絨毛膜羊膜炎發(fā)生率均顯著的高于對照組（P＜0.05）；見表 1。

表1 兩組孕婦的基礎(chǔ)資料比較

2.2 兩組孕婦的血清IL-6、LBP、IL-1及G-CSF水平比較 PROM組孕婦的血清IL-6、LBP、IL-1及G-CSF水平均顯著的高于對照組（P＜0.05）；見表2。2.3發(fā)生絨毛膜羊膜炎的PROM孕婦的血清IL-6、LBP、IL-1及G-CSF水平比較 發(fā)生絨毛膜羊膜炎的PROM組孕婦的血清IL-6、LBP、IL-1及GCSF水平均顯著的高于未發(fā)生絨毛膜羊膜炎的PROM 孕婦（P＜0.05）；見表 3。

3 討論

感染性因素、機(jī)械性應(yīng)力的刺激等，均能增加胎膜早破和早產(chǎn)的風(fēng)險。特別是在合并有陰道鏈球菌等病原體感染的人群中，胎膜早破的發(fā)生風(fēng)險更高[6]。長期的臨床觀察發(fā)現(xiàn)，胎膜早破導(dǎo)致的絨毛膜羊膜炎能夠顯著增加孕產(chǎn)婦不良臨床結(jié)局的發(fā)生風(fēng)險。絨毛膜羊膜炎的發(fā)生能夠增加新生兒窒息、腦癱癡呆的可能，增加產(chǎn)褥期感染、晚期產(chǎn)后出血的發(fā)生率[7，8]?，F(xiàn)階段臨床上缺乏對于絨毛膜羊膜炎發(fā)生的早期評價指標(biāo)，雖然包括C反應(yīng)蛋白（CRP）等能夠提高絨毛膜羊膜炎的篩查水平[9]，但一項匯集了118例絨毛膜羊膜炎的血清學(xué)診斷分析可見，CRP等炎癥性指標(biāo)診斷絨毛膜羊膜炎的特異度不足30%，漏診率較高，可達(dá)30%以上[10]。尋找可靠而有效的血清學(xué)診斷指標(biāo)，從而提高疾病的早期診斷水平，對改善絨毛膜羊膜炎患者的臨床預(yù)后具有重要的意義。

IL-6、IL-1作為白細(xì)胞介素家族成員，其能夠通過增加下游單核細(xì)胞的富集，促進(jìn)其對于絨毛膜間質(zhì)細(xì)胞的浸潤，從而導(dǎo)致絨毛膜羊膜炎的發(fā)生。IL-6、IL-1對于自然殺傷性T淋巴細(xì)胞的誘導(dǎo)激活作用，能夠?qū)е禄颊唧w內(nèi)的氧化應(yīng)激損傷、線粒體損傷的發(fā)生，促進(jìn)其對于宮腔內(nèi)胎兒及胎盤血管的毒性作用[11]；G-CSF作為重要的粒細(xì)胞趨化因子，其對于巨噬細(xì)胞或者單核細(xì)胞的激活，能夠增加炎癥因子的釋放，導(dǎo)致胎盤血管內(nèi)皮細(xì)胞的凋亡，增加了絨毛膜滋養(yǎng)層細(xì)胞的損傷風(fēng)險；LBP作為脂多糖，其對于細(xì)菌感染過程中致病顆粒的釋放具有重要的促進(jìn)作用，能夠增加瀑布式炎癥反應(yīng)范圍，促進(jìn)炎癥信號通路的激活[12]。

表2 兩組血清IL-6、LBP、IL-1及G-CSF水平比較（±s）

表2 兩組血清IL-6、LBP、IL-1及G-CSF水平比較（±s）

組別 n PROM組對照組120 60 t值 P值IL-6（ng/ml） LBP（ng/ml） IL-1（pg/ml） G-CSF（pg/ml）66.5±18.2 44.1±9.6 8.924＜0.001 115.1±22.9 66.4±12.0 15.433＜0.001 155.3±49.2 76.0±18.6 12.048＜0.001 104.3±34.1 80.4±22.0 4.936＜0.001

表3 發(fā)生絨毛膜羊膜炎的PROM孕婦的血清IL-6、LBP、IL-1及G-CSF水平比較（±s）

表3 發(fā)生絨毛膜羊膜炎的PROM孕婦的血清IL-6、LBP、IL-1及G-CSF水平比較（±s）

感染情況 n絨毛膜羊膜炎未發(fā)生絨毛膜羊膜炎t值P值43 77 IL-6（ng/ml） LBP（ng/ml） IL-1（pg/ml） G-CSF（pg/ml）78.4±15.5 59.7±12.7 7.138＜0.001 152.8±21.4 98.0±16.8 15.502＜0.001 183.4±44.3 138.2±38.0 5.883＜0.001 128.0±31.6 95.9±22.8 6.418＜0.001

本次研究發(fā)現(xiàn)胎膜早破孕產(chǎn)婦的宮頸擴(kuò)張較為明顯，宮口逐漸開大，同時患者的絨毛膜羊膜炎的發(fā)生率也明顯上升，胎膜早破并發(fā)絨毛膜羊膜炎主要由于病原體致病顆粒成分的釋放，從而誘導(dǎo)了體內(nèi)的炎癥反應(yīng)有關(guān)。在胎膜早破組孕產(chǎn)婦中，IL-6、LBP、IL-1 及 G-CSF 等血清學(xué)指標(biāo)的上升較為明顯，提示了不同的血清炎癥因子指標(biāo)均參與到了胎膜早破組孕產(chǎn)婦的早期感染過程，在發(fā)生胎膜早破時，由于陰道內(nèi)菌群的逆行性感染等因素，導(dǎo)致宮腔感染、胎兒宮內(nèi)感染等的風(fēng)險明顯上升，而上升的IL-6、LBP、IL-1及G-CSF則可以誘導(dǎo)單核細(xì)胞或者中性粒細(xì)胞的富集，增加感染的程度，并促進(jìn)不良孕產(chǎn)婦臨床結(jié)局的發(fā)生。白艷艷等[13]研究者認(rèn)為，在胎膜早破6～8h內(nèi)，即可出現(xiàn)顯著的IL-6等細(xì)胞炎癥因子的表達(dá)上升，同時胎膜早破的時間越長，血清中IL-6、IL-1等炎癥因子的上升越為明顯。在發(fā)生了絨毛膜羊膜炎的患者中，IL-6、LBP、IL-1 及 G-CSF 的表達(dá)水平上升較為明顯，提示相關(guān)指標(biāo)可能在早期診斷絨毛膜羊膜炎的過程中具有一定的參考價值，從原因上分析，IL-6、LBP、IL-1 及 G-CSF 等指標(biāo)的上升對于患者絨毛膜羊膜炎的發(fā)生促進(jìn)作用，主要與下列兩個方面因素有關(guān)[14，15]：⑴IL-6、IL-1 的上升能夠增加絨毛膜滋養(yǎng)細(xì)胞的線粒體損傷，促進(jìn)巨噬細(xì)胞對于滋養(yǎng)細(xì)胞的吞噬作用；⑵LBP及G-CSF的表達(dá)上升，能夠?qū)е禄颊唧w內(nèi)的炎癥因子在蛻膜或者胎膜部位的富集，增加炎癥介質(zhì)在胎盤組織中的播散。但部分研究者探討了相關(guān)病例，并不認(rèn)為G-CSF等的表達(dá)與絨毛膜羊膜炎具有一定的關(guān)聯(lián)，存在相關(guān)差異可能與胎膜早破的時間不同、部分患者有抗感染治療病史等有關(guān)。

綜上所述，IL-6、LBP、IL-1 及 G-CSF 在胎膜早破或者合并有絨毛膜羊膜炎的患者上升顯著，其可能作為臨床上診斷絨毛膜羊膜炎的潛在參考指標(biāo)。