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走進諾貝爾獎

2019-06-20 06:18楊先碧
青少年科技博覽(中學版) 2019年2期
關鍵詞:噬菌體免疫系統(tǒng)癌細胞

楊先碧

化學獎

在生命數(shù)十億年的發(fā)展歷程中,進化的作用至關重要。進化是一種偉大的自然力量,科學家則希望在實驗室里模仿生命的進化方法,實現(xiàn)生物大分子(主要是蛋白質(zhì))的快速進化。這種掌控生物分子進化的方法,被稱為定向進化。

美國科學家弗朗西絲·阿諾德、喬治·史密斯和英國科學家格雷戈里·溫特,因為在定向進化研究領域的開創(chuàng)性貢獻,獲得了201 8年諾貝爾化學獎。

酶的定向進化

酶是一種重要的蛋白質(zhì)。作為一類生物催化劑,它可讓各種生物化學反應快速進行。如果沒有酶,我們很難進行消化和吸收食物、修復細胞、消炎排毒等。如果失去了酶,生命也就走向了終點。

酶不僅是生命延續(xù)的重要工具,現(xiàn)在人們還將它用于生產(chǎn)生活用品。比如,醬油、食醋、酒的生產(chǎn)是在酶的作用下完成的;洗衣粉中加入酶,可以提高清潔效率;酶制劑在醫(yī)學臨床上的應用也越來越普遍。

由于應用廣泛,酶的提取和合成就成了重要的研究課題。然而這談何容易,要知道生物大分子是自然界最復雜的分子。在1990年以前,科學家在人工設計新蛋白質(zhì)分子方面,一直沒有獲得太大進展。

半路出家的阿諾德打破常規(guī)思維,她不想以傳統(tǒng)的化學方法來設計蛋白質(zhì)分子,而是要借助進化的力量。阿諾德原是學機械與航空航天工程專業(yè)的,讀碩士研究生時轉(zhuǎn)向蛋白質(zhì)工程研究。

阿諾德對進化的力量充滿了好奇。如今地球的每一寸空間都充滿著多樣化的生命,這都是構成生命的蛋白質(zhì)在進化歷程中被優(yōu)化、改變和更新的結果。

進化的本質(zhì)是基因突變和自然選擇。阿諾德則是在實驗室中,通過改變微生物培養(yǎng)液中各種化學成分濃度的方法,讓能產(chǎn)生酶的微生物發(fā)生隨機的基因突變,再用合適的方法加以篩選,找出自己所需的目標微生物。

以往工業(yè)生產(chǎn)中所用到的酶,通常是在自然界中(土壤、水、生物等)進行篩選,缺點是周期長,效率也偏低。酶的定向進化技術則是從基因水平對微生物進行改造,從而快速獲得酶,或是進化出性能更好的新酶。

阿諾德的定向進化方法,可讓工業(yè)界以更環(huán)保節(jié)能的方式生產(chǎn)酶,對化工生產(chǎn)、制藥、綠色能源開發(fā)等方面都有著十分重要的意義。

抗體的定向進化

抗體是生物體內(nèi)能夠抵御外敵入侵的蛋白質(zhì),是生命防線中的重要成員。

抗體主要有兩類,一類是正常抗體,比如A型血人的體內(nèi)有對抗B型血輸入的抗體;還有一類是免疫抗體,可抵御有毒有害的致病微生物??茖W家研究比較多的是可以治病救人的免疫抗體。

該怎么判別某基因能否產(chǎn)生新的抗體呢?科學家一直在找一個“好演員”,希望它能夠把這種基因很好地展示出來。1985年,史密斯率先發(fā)現(xiàn)了這個“好演員”,它就是噬菌體。就像名字一樣,噬菌體是一種能夠感染和吞食細菌的病毒。

科學家將可能產(chǎn)生新抗體的基因插入到噬菌體的基因中,結果基因編碼的蛋白質(zhì)和噬菌體的外殼蛋白質(zhì)融合在一起,展示在噬菌體的外殼上。因此,科學家把這種技術叫作噬菌體展示技術。由于新培育的蛋白質(zhì)被清晰地展示在噬菌體表面,科學家就很容易找到適合作新抗體的蛋白質(zhì),也能反推出產(chǎn)生這種新抗體的決定性基因。

由于噬菌體生命周期短,繁殖快,這樣就能讓科學家快速地找到新抗體。通常只需要兩星期,科學家就能找到某個抗體對應的基因,這就讓科學家對新抗體的挑選余地很大。

經(jīng)過近30多年的發(fā)展和完善,噬菌體展示技術已開始造福人類。

噬菌體展示技術模擬了自然免疫系統(tǒng),使我們有可能模擬體內(nèi)抗體生成過程,讓抗體能夠加速進行定向進化,大大促進了免疫藥物的研發(fā)和生產(chǎn)速度。如今,這種技術被廣泛應用于抗原抗體庫的建立、藥物設計、疫苗研究、病原檢測和基因治療等。

噬菌體展示技術不僅在抗體研究領域作用很大,還能用于酶及活性的研究。許多科學家都在利用史密斯開發(fā)出的噬菌體展示技術,其中具有顯著成效的是溫特。

在獲知噬菌體展示技術后,溫特開展了大量的抗體定向進化研究。他不斷地將實驗室中獲得的特定基因插入到噬菌體基因中,然后分析噬菌體產(chǎn)生的新蛋白質(zhì),從中篩選出新的抗體。他因此成了第一個利用抗體定向進化技術發(fā)明新藥的人。這個藥物是阿達木單抗(單克隆抗體),從2002年開始正式用于治療類風濕關節(jié)炎、銀屑病和炎癥性腸病。

定向進化是人類對生命認知的一次重大變革,它對未來地球生命將產(chǎn)生重大而深遠的影響。如果用好這些工具,不但可以讓生命家園更加美好,而且可以讓我們健康長壽。當然,我們也得警惕定向進化被人利用,設計出不利于人類的奇特生物,那很可能改變地球生態(tài),給人類帶來難以想象的災害。

生理學或醫(yī)學獎

包括人體在內(nèi)的各種生命體內(nèi)都有一套完備的免疫系統(tǒng),它是抵御外敵入侵的重要防線。如果免疫系統(tǒng)不給力或被攻破,那我們的身體就會出現(xiàn)各種各樣的病癥,甚至面臨死亡的威脅。美國科學家詹姆斯·艾利森和日本科學家本庶佑,找到了免疫系統(tǒng)被腫瘤細胞攻擊時不給力的原因,并提出了相應的解決辦法,幫助癌癥患者增強抗癌的免疫活力,他們因此獲得2018年諾貝爾生理學或醫(yī)學獎。

抗癌尖兵被捆綁

人們之所以會患癌癥,那是因為體內(nèi)出現(xiàn)了由癌細胞構成的惡性腫瘤。癌細胞是個壞家伙,它們曾經(jīng)也是健康的,但遭受各種刺激后“變壞”了。它們不但沒有正常的生理機能,還擠占健康細胞的生存空間。癌細胞比健康細胞分化快得多,生長會加速并失去控制,甚至向身體其他部位轉(zhuǎn)移,最終導致人體出現(xiàn)單個或多個關鍵器官衰竭而死亡。

我們不是還有對付壞家伙的免疫系統(tǒng)嗎?科學家曾經(jīng)認為癌細胞很兇猛,免疫系統(tǒng)斗不過它們而潰敗。事實上,科學家后來發(fā)現(xiàn),癌細胞不但很兇猛,還很狡猾。一些癌細胞還會在特殊化學物質(zhì)掩護和協(xié)助下大舉進攻。這些化學物質(zhì)粘在免疫細胞上,捆綁住免疫系統(tǒng)內(nèi)的抗癌“尖兵”(T細胞、白細胞等),讓它們無力自拔。

免疫系統(tǒng)的基本屬性是區(qū)分“自我”和“非自我”的能力,由此攻擊和消除入侵的病原體和其他危險性毒素。也有人把免疫系統(tǒng)比作一輛汽車,觸發(fā)全面免疫反應的蛋白質(zhì)是油門,而抑制免疫反應的蛋白質(zhì)就是剎車??茖W家要做的就是適當加大免疫系統(tǒng)的油門,并在需要的時候松開剎車。

發(fā)現(xiàn)癌細胞的“幫兇”

艾利森發(fā)現(xiàn)了捆綁抗癌“尖兵”T細胞(一種淋巴細胞)的“膠水”CTLA-4。它是一種抗原類蛋白質(zhì),有著非常拗口的全稱:細胞毒T淋巴細胞相關抗原4。有意思的是,艾利森還為自己的轎車申辦了號碼為CTLA-4的車牌。

CTLA-4是一種刺激免疫系統(tǒng)發(fā)生作用的抗原,但是它對免疫系統(tǒng)的調(diào)節(jié)不是增強,而是削弱,因此也被稱為負調(diào)節(jié)抗原。

CTLA-4其實不是天生的壞家伙,只是在癌細胞出現(xiàn)時,它們會被利用捆綁T細胞,協(xié)助癌細胞攻擊T細胞。因為它們不但和T細胞結合,還可和白細胞結合。

對于某些疾病來說,CTLA-4還是一種重要的藥物。比如,某些患者天生免疫系統(tǒng)攻擊性過強,這種疾病叫自身免疫性疾病。這些患者的免疫系統(tǒng)不但會攻擊外來入侵的病原體或癌細胞,還會攻擊自身的健康細胞,會誤殺“自己人”。此時,服用CTLA-4藥物會讓患者的免疫系統(tǒng)恢復正常。

在發(fā)現(xiàn)CTLA-4后,艾利森認為,如果清除人體內(nèi)的部分CTLA-4,解除T細胞受到的束縛,將有助于全力對抗癌細胞。隨后,艾利森和合作者利用小鼠進行實驗,開發(fā)出針對CTLA-4的抗體。研究結果證實他的設想是正確的,并逐步發(fā)展成可應用于人體的新療法。

2010年公布的一項臨床試驗結果表明,接受CTLA-4抗體治療的黑色素瘤患者壽命延長,比沒接受治療的患者延長了4個月。這是第一個可以延長黑色素瘤患者生存期的療法,醫(yī)學界為之震驚。由此,艾利森被美國《時代》雜志評為2017年全球最具影響力的百人之一。

另一個癌細胞的“幫兇”

人體不幸遭遇的癌癥有1 00多種,因此癌細胞的“幫兇”可不止CTLA-4這一個。幾乎與艾利森發(fā)現(xiàn)CTLA-4的同時,本庶佑發(fā)現(xiàn)了捆綁T細胞上的另一種“膠水”PD-1。它也有一個頗具學術特色的全稱:程序性細胞死亡蛋白一1。它也對T細胞和白細胞等免疫細胞起到一定的抑制作用,防止免疫系統(tǒng)過強而誤傷健康細胞。 在201 2年進行的一項臨床試驗中,阻擊PD-1的藥物用于不同類型癌癥病患的治療,效果非常好,尤其是在治療肺癌、腎癌和黑色素瘤方面。近年來的研究進一步指出,針對CTLA-4與PD-1的聯(lián)合治療或許能夠帶來更好的效果,這已在黑色素瘤患者身上有所體現(xiàn)。

由于艾利森和本庶佑發(fā)現(xiàn)的都是讓T細胞避免和特殊化學物質(zhì)結合,因此這種治療方法又被稱為“免疫檢查點療法”。

癌癥是人類最可怕的疾病之一,每年全球新增1800萬癌癥患者,有960萬人因此而死亡。艾利森和本庶佑等人開創(chuàng)的癌癥新療法給人們帶來了新的希望。這類增強免疫系統(tǒng)的療法統(tǒng)稱為癌癥免疫療法,它將改變?nèi)藗兘邮芊派浏煼ā⒒瘜W藥劑療法、手術治療等痛苦體驗,讓人類自身更加堅強地去對抗癌癥。

本庶佑是一個安靜的人,但是,當他講話時,聲音中會有一股力量,讓人感覺到一種從內(nèi)心深處涌出的熱情。本庶佑說,他純粹出于揭開免疫學謎題的渴望開始了該領域的研究。他慶幸自己生活在一個分子生物學正大步前進的時代。

“免疫檢查點療法的發(fā)現(xiàn),只是一個故事的開端。我們需要很多人的力量,推動這種療法達到令人滿意的水平?!北臼诱f。

物理學獎

近100年來,激光是繼核能、電腦、半導體之后,人類的又一重大發(fā)明,被稱為“最快的刀”“最準的尺”“最亮的光”。激光從發(fā)明以來,科學家就在不斷提升其性能、開發(fā)其新功能,取得了一個又一個令人矚目的成果。

美國科學家阿瑟·阿什金、法國科學家熱拉爾·穆魯以及加拿大科學家唐娜·斯特里克蘭,也是激光研究領域的佼佼者,他們因善于駕馭激光而獲得了2018年諾貝爾物理學獎。

把激光打造成鑷子

抓取單個細胞、細菌、分子等尺寸很小的東西,是一件十分困難的任務,難度超過我們的想象。這不僅是因為這些東西小到我們?nèi)庋劭床坏?,還因為連普通光學顯微鏡也看不到,得依賴電子顯微鏡。更令人煩惱的是,這些小東西并不是乖乖待在那里等你去抓取,而是不停地亂竄。這樣,科學家就難以對它們進行深入的研究。

1987年,阿什金發(fā)現(xiàn)了一種方法,可以讓這些不安分守己的小家伙束手就擒。這種方法就是利用激光作鑷子,科學家稱之為光鑷。需要說明的是,光鑷只是一個抓取工具,它本身沒有顯微作用。也就是說,光鑷實際上是安裝在顯微鏡上的輔助研究設備。

雖然名為光鑷,但是它和日常使用的鑷子相比,無論外表還是使用原理都大不相同。實際上,光鑷并非用兩道激光來夾東西,而是用一道強度適宜的激光束形成一個陷阱(更加學術的說法是三維勢阱)。如果在以激光束形成光場的中心劃定一個幾微米方圓的區(qū)域,你將會觀察到,一旦微小物體進入這個區(qū)域就會自動迅速地墜落到光場中心,就像獵物墜入陷阱一樣。因此,科學家形象地稱之為光阱,相應的技術被稱作光學捕捉。

發(fā)明光鑷之后,阿什金用它捕捉到了一個活細菌,而且沒有給它帶來任何傷害。他可以固定這個細菌進行細菌內(nèi)研究,也可以移動它到指定位置,研究細菌和生活環(huán)境的關系。在沒有光鑷之前,科學家很難固定細胞、細菌和病毒等微小“活物”,通常得先“弄死”(滅殺)它們?,F(xiàn)在有了這種光鑷,這些難題迎刃而解。研究人員可以抓取分子,把它們移動到想要的地方,并對它們展開操作,非常實用。如今,光鑷已經(jīng)是許多生物或醫(yī)學實驗室的標配儀器設備。除了應用于生物學,它在物理學、化學、材料學等領域也有廣泛的應用。

讓激光變強變快

現(xiàn)在醫(yī)院用激光做手術已經(jīng)司空見慣。比如,近視眼患者會去醫(yī)院做激光手術,對角膜進行修正。然而,激光手術用的激光并非普通的由激光器發(fā)出來的激光,而是經(jīng)過處理后的激光。因為普通激光功率相對較小、脈沖波長相對較大,對角膜的切割精度較低、切割范圍過大,甚至可能誤傷角膜周圍的眼組織。啁啾(zhou jiu)脈沖放大技術出現(xiàn)之后,激光眼科手術變得可能了。

1985年,穆魯和斯特里克蘭發(fā)現(xiàn)了一種方法,可以讓激光的脈沖波長縮短,功率增強。他們把這種方法命名為啁瞅脈沖放大,英文簡稱CPA。所謂啁啾,是因為在初期通信研究中,脈沖信號變到音頻時會發(fā)出一種聲音,聽起來像鳥叫的啁瞅聲,故而得名。

穆魯?shù)热税l(fā)明的啁瞅脈沖放大技術,就是讓激光的脈沖發(fā)生快速變化。與眾不同的是,他們采用了一種欲擒故縱的方法。他們本意是要放大激光的功率,以獲得更強的激光。但是。這個大家都知道的思路并沒有帶來理想中的效果。實驗小組的研究助理威廉姆斯提供了新的思路:是否可以先縮小再放大呢?后來的研究證明,這個思路是正確的。當時,正在攻讀博士學位的斯特里克蘭在導師穆魯?shù)闹笇?,順利完成了這個實驗,而威廉姆斯因為沒有參與實驗而與諾貝爾獎無緣。

為什么要經(jīng)過拉伸、放大、壓縮這樣一個過程,直接對激光放大不是很簡便嗎?的確,最初科學家就是不斷地放大激光,然后再加以壓縮,以獲得更強更快的激光。激光器在1960年問世后,在短短5年時間內(nèi),更高功率的激光器不斷出現(xiàn),但此后20年,激光器的功率便徘徊不前,因為過大的功率會將激光器核心部件的放大元件燒毀,導致整臺儀器報廢。

更強更快不僅是體育界的口號,也是激光科學家的追求目標。多年來,眾多科學家一味想提升功率,很少有人逆向思維:要是先縮小激光功率,會怎樣呢?穆魯?shù)热司筒扇〉倪@種思路。他們先將激光拉伸,拉伸之后功率變小,就可以順利地通過放大元件,將放大之后的拉伸激光再壓縮,就可以獲得短脈沖、高功率激光束了。

超強激光在核物理、粒子物理等物理學分支中得到廣泛應用,利用這項技術,物理學家制造出超高速相機,利用飛秒量級的脈沖對原子和分子進行拍照,得以更好地洞察微觀世界中的秘密。

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