江承歡，姚 峰，蔣 偉，張?zhí)K川*

（江漢大學(xué) a.醫(yī)學(xué)院，湖北 武漢 430056；b.附屬醫(yī)院，湖北 武漢 430015）

慢性心力衰竭是指由于各種原因?qū)е碌男呐K收縮和（或）舒張功能障礙，以體循環(huán)、肺循環(huán)淤血為突出特征的臨床綜合征［1］。嚴(yán)重的慢性心力衰竭患者經(jīng)常規(guī)利尿劑、擴(kuò)血管藥、ACEI 類、β受體阻滯劑和強(qiáng)心藥等積極治療后，心力衰竭癥狀和體征無明顯改善，稱為難治性心衰［2］。有研究表明，臨床采用持續(xù)靜脈泵入呋塞米和小劑量多巴胺能一定程度改善難治性心衰患者的癥狀［3］。但長期使用或加大劑量使用袢利尿劑（如呋塞米、托拉塞米），患者尿量無明顯增加，心衰體征持續(xù)存在，患者癥狀不緩解，即出現(xiàn)“利尿劑抵抗”［4］。一個(gè)重要原因是常規(guī)利尿劑的應(yīng)用使腎臟對(duì)水和鈉鹽成比例地排出，使患者出現(xiàn)低鈉血癥或加重了患者的低鈉血癥［5］；同時(shí)這部分患者會(huì)出現(xiàn)干渴，從而刺激其更多飲水，也會(huì)加重體液潴留。因此，心力衰竭治療中，利尿的同時(shí)避免出現(xiàn)或加重低鈉血癥對(duì)于避免利尿劑抵抗、改善心衰癥狀尤為重要。托伐普坦是一種新的非肽類血管加壓素V2 受體拮抗劑，通過抑制腎臟集合管對(duì)水重吸收，增加腎臟對(duì)自由水的排出，并且不出現(xiàn)明顯鈉、鉀電解質(zhì)的丟失，同時(shí)可升高血漿中鈉離子濃度，能有效糾正低鈉血癥，減輕水腫［6］。本研究評(píng)估口服托伐普坦聯(lián)合常規(guī)抗心衰治療對(duì)難治性心衰患者的臨床效果，為難治性心力衰竭患者提供更有效的治療方案。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2017年6月-2018年6月江漢大學(xué)附屬醫(yī)院心血管內(nèi)科收治的慢性心力衰竭患者52 例，均符合中華醫(yī)學(xué)會(huì)心血管病學(xué)分會(huì)制定的慢性心衰的診斷標(biāo)準(zhǔn)［7］，并同時(shí)符合如下標(biāo)準(zhǔn)：NYHA 心功能分級(jí)III～I(xiàn)V 級(jí)；在合理使用利尿劑、擴(kuò)血管藥、ACEI 類、β受體阻滯劑和增加心肌收縮力等積極治療后，心衰的癥狀和體征仍得不到有效改善。排除標(biāo)準(zhǔn)：相關(guān)藥物過敏及藥物禁忌者；依從性差，不能規(guī)律用藥者；合并嚴(yán)重的肝、腎功能不全者，合并急性心肌梗死、急性心肌炎、嚴(yán)重心臟瓣膜病、感染性心內(nèi)膜炎、急性心包積液等；近期新發(fā)急性腦血管病者。入選患者隨機(jī)分為觀察組和對(duì)照組，觀察組27 例，男 14 例，女 13 例，年齡 31～82 歲，（66.5 ± 11.5）歲；對(duì)照組共 25 例，男 12 例，女 13 例，年齡 30～86 歲，（68.73 ± 12.5）歲。兩組患者一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

1.2 方法

對(duì)照組給予常規(guī)的抗心衰治療，包括低鹽飲食、吸氧、心電監(jiān)護(hù)、限水、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制（ACEI）或血管緊張素受體拮抗劑（ARB）、改善腎臟灌注（多巴胺注射液持續(xù)靜脈泵入，2～5 μg/kg/min），減輕心臟容量負(fù)荷（呋塞米注射液持續(xù)靜脈泵入，總劑量小于1 000 mg/d），控制心室率（β受體阻滯劑），血管擴(kuò)張劑等藥物以及低蛋白血癥患者輸注白蛋白等積極對(duì)癥治療［8］。觀察組在上述基礎(chǔ)上加用托伐普坦片（浙江大冢制藥有限公司，商品名：蘇麥卡）口服治療，托伐普坦片以每日15 mg 為起始劑量，若尿量增加不明顯可增加至每日30 mg，若血鈉含量偏高，則減至每日7.5 mg。兩組患者觀察治療時(shí)間為1 周，1 周后進(jìn)行療效評(píng)定。采集治療前2 d 內(nèi)某1 次空腹靜脈血檢測NT-proBNP 水平、血清Na 離子濃度、血肌酐濃度、左室射血分?jǐn)?shù)作為治療前數(shù)據(jù)；采集治療后2～7 d 后空腹靜脈血檢測的上述指標(biāo)和左室射血分?jǐn)?shù)作為治療后數(shù)據(jù)。

1.3 臨床效果評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)和觀察指標(biāo)

1）兩組患者治療后呼吸困難、肺淤血、下肢水腫等癥狀消失，心功能改善2 個(gè)等級(jí)或以上則療效顯著；呼吸困難、肺淤血、下肢水腫等癥狀明顯改善，心功能改善1 個(gè)等級(jí)為有效；呼吸困難、肺淤血、下肢水腫無明顯改善甚至惡化，心功能評(píng)級(jí)無改善甚至惡化為無效［9］；總有效率=（（顯效例數(shù)+ 有效例數(shù)）/總例數(shù)）× 100%。

2）對(duì)比兩組患者治療前后血肌酐、血清NT-proBNP 水平、血清鈉離子濃度及左室射血分?jǐn)?shù)，評(píng)估其安全性和有效性。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

應(yīng)用SPSS19.0 統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)量資料采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)，P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 治療有效率比較

結(jié)果見表1。表1 表明經(jīng)過1 周治療后，觀察組總有效率70.37%，對(duì)照組總有效率60.00%，兩組總有效率比較差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

表1 兩組患者治療1 周后有效率對(duì)比Tab.1 Comparison of effective rate between two groups after one week of treatment /n

2.2 觀察指標(biāo)對(duì)比

表2 對(duì)比分析了兩組患者治療前后NT-proBNP、LVEF、血清Na 離子、血清肌酐水平。兩組病人治療后患者的血清NT-proBNP 水平均下降，觀察組治療后NT-proBNP 水平下降較對(duì)照組更明顯，兩組組間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；對(duì)照組治療后較治療前血清Na 離子水平降低，觀察組治療后較治療前患者血清Na 離子水平升高，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），同時(shí)兩組組間比較，觀察組較對(duì)照組血清Na 離子水平顯著升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；對(duì)照組治療后左室射血分?jǐn)?shù)較治療前差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P= 0.85 ＞0.05），觀察組治療后左室射血分?jǐn)?shù)較治療前略升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），兩組組間比較，觀察組較對(duì)照組左室射血分?jǐn)?shù)升高更明顯，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。兩組患者血肌酐都無明顯升高，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。腎功能方面，兩組治療前后差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。詳見表2。

表2 兩組患者治療1 周后觀察指標(biāo)對(duì)比（）Tab.2 Comparison of observation indexes between two groups after one week of treatment

表2 兩組患者治療1 周后觀察指標(biāo)對(duì)比（）Tab.2 Comparison of observation indexes between two groups after one week of treatment

注：與同組治療前比較，a 表示P＜0.05；與對(duì)照組治療后比較，b 表示P＜0.05。

組別 例數(shù)觀察組27對(duì)照組肌酐/（μmol·L-1）111.93± 24.13 115.93± 12.24 114.07± 18.74 119.07± 10.31 25時(shí)間治療前治療后治療前治療后血清鈉/（mmol·L-1）135.23± 3.23 140.20± 2.90a b 137.60± 2.86 133.30± 1.70a NT-proBN/（pg·mL-1）867 4.40± 411.52 324 0.30± 272.34a b 846 9.70± 532.89 534 5.30± 358.14a LVEF/%28.09± 2.23 41.80± 3.40a b 27.59± 2.10 31.80± 4.22

3 討論

心腎綜合征、藥物性腎損害、血容量不足、嚴(yán)重的低鈉低蛋白血癥所致的利尿劑抵抗及心衰患者體內(nèi)RASS 系統(tǒng)激活是心力衰竭患者出現(xiàn)利尿劑抵抗的常見原因［10］。而解決利尿劑抵抗是診治難治性心力衰竭的重要部分，因此改善利尿治療顯得尤為重要。多巴胺是去甲腎上腺素的前體物質(zhì)，能在體液潴留的情況下刺激腎小管D1/D5 突觸后受體和D2 突觸前受體，小劑量多巴胺可通過擴(kuò)張腎動(dòng)脈血管床，增加腎小球?yàn)V過率，提高腎血流量而發(fā)揮利尿作用［11］。呋塞米通過主動(dòng)分泌作用于髓袢升支粗段的Na+-K+-2Cl-聯(lián)合轉(zhuǎn)運(yùn)體從而抑制氯化鈉的重吸收，促進(jìn)鈉和水的排出。通常情況下臨床上對(duì)于難治性心衰患者采用聯(lián)合呋塞米和多巴胺靜脈持續(xù)給藥可以增加利尿效果［12］；但是當(dāng)利尿到一定程度時(shí)患者血容量相對(duì)不足，鈉鹽過度的排出出現(xiàn)低鈉血癥或者合用ACEI 類藥物時(shí)容易出現(xiàn)低血壓狀況，這些情況下極易出現(xiàn)利尿劑抵抗。而托伐普坦是一種新型的血管加壓素V2 受體拮抗劑，增加排尿的同時(shí)不激活RASS系統(tǒng)，藥理研究顯示其具有利尿作用且不出現(xiàn)明顯鈉、鉀電解質(zhì)的喪失［13］。高倩等［14］的研究進(jìn)一步表明托伐普坦能有效緩解難治性心力衰竭患者的體液潴留、治療低鈉血癥，改善利尿治療。趙瑾等［15］的研究表明該藥物可推薦用于等容量或高容量性低鈉血癥患者或容量負(fù)荷過重的心衰患者。因此，在常規(guī)抗心衰治療基礎(chǔ)上，聯(lián)合托伐普坦片可能是治療難治性心衰的有效方法。

本研究結(jié)果顯示，觀察組患者治療總有效率為70.37%，對(duì)照組治療總有效率為60.00%，觀察組總體有效率顯著高于對(duì)照組。觀察組無效患者8 例，對(duì)照組無效患者10 例，說明托伐普坦并不是對(duì)所有難治性心衰患者有效，可能與難治性心衰患者的病因有關(guān)，這也與段班燕等［16］的研究結(jié)果一致。同時(shí)觀察組患者用藥后一周患者血清鈉水平明顯升高，這與既往研究結(jié)果一致［17-18］。觀察組患者NT-proBNP較對(duì)照組明顯下降，左室射血分?jǐn)?shù)較對(duì)照組明顯升高，表明在常規(guī)抗心力衰竭治療基礎(chǔ)上予以托伐普坦片口服治療難治性心力衰竭，能取得相對(duì)滿意的臨床療效，這可能與托伐普坦片有利尿作用且不激活RASS 系統(tǒng)，并能升高血漿鈉離子濃度，避免利尿劑抵抗有關(guān)。同時(shí)觀察組患者使用托伐普坦后腎功能未見明顯損害，且無其他明顯的不良反應(yīng)發(fā)生，說明短期使用托伐普坦片安全性尚可。但本研究觀察時(shí)間較短，樣本量不多，尚需進(jìn)一步多中心大樣本臨床試驗(yàn)予以支持。