薛 嬙 鄧曉慧 宋麗清 田 巍

胰島素抵抗及胰島β細(xì)胞功能的進行性下降是2型糖尿病的主要發(fā)病機制，這一過程通常伴隨有血脂曲線的異常，包括血清總膽固醇(total cholesterol，TC)、甘油三酯(triglyceride, TG)、低密度脂蛋白膽固醇(low-density lipoprotein cholesterol，LDL-C)水平升高及高密度脂蛋白膽固醇(high-density lipoprotein cholesterol，HDL-C)水平降低。研究報道2型糖尿病患者伴脂代謝紊亂發(fā)生率在 60%～70%之間，遠遠高于我國流行病學(xué)調(diào)查 18 歲以上人群血脂異常的患病率18.6%[1]。脂代謝紊亂不僅是高血糖、肥胖、高血壓等糖尿病慢性并發(fā)癥的獨立危險因素[2]。而且越來越多的證據(jù)表明，血脂的異常改變與胰島素抵抗有關(guān)，還可能影響胰島素分泌及胰島β細(xì)胞的增殖、凋亡[3,4]。本研究通過檢測老年2型糖尿病(type 2 diabetes metabolize,T2DM)患者的血脂、空腹血糖及胰島素水平，評估胰島素抵抗及胰島β細(xì)胞功能，探討老年T2DM患者血脂與胰島素抵抗及胰島β細(xì)胞分泌功能的相關(guān)性。

對象與方法

1.研究對象：選擇2016年4月～2018年3月于北京積水潭醫(yī)院住院治療2型糖尿病患者。入選標(biāo)準(zhǔn)：患者年齡≥65歲；符合1999年世界衛(wèi)生組織(WHO)糖尿病診斷及分型標(biāo)準(zhǔn)；性別不限；所有患者近半年未接受胰島素治療；能配合抽血化驗；自愿參加本研究，并簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：有自發(fā)酮癥傾向；嚴(yán)重心臟、肺、腦、肝臟、腎臟、精神等疾病，近期有感染及應(yīng)激情況，心臟、肝臟、腎臟功能不全；既往無服用嚴(yán)重影響糖代謝及脂代謝藥物；各種惡性腫瘤。共120例受試者進入本研究，其中男性72例(60.0%)，女性48例(40.0%)，患者平均年齡75.86±6.64歲，平均糖尿病病程7.29±6.00(1～28)年。TC水平升高的患者40例，占33.33%；TG水平升高的患者71例，占59.17%；HDL-C水平降低的患者79例，占65.83%；LDL-C水平升高的患者75例，占62.50%。

2.研究方法：收集患者一般資料。受試者空腹8h以上，清晨留取靜脈血樣。應(yīng)用羅氏ROCHECobas 6000 全自動生化免疫分析儀測定空腹血糖(fasting plasma glucose, FBG)及空腹胰島素(fasting insulin, FINS)、TC、TG、LDL-C、HDL-C，所用試劑均為相應(yīng)配套試劑。統(tǒng)一由專門人員測量研究對象的身高(cm)、體重(kg)，計算體重指數(shù)(body mass index, BMI) =體重/身高2(kg/m2)。使用穩(wěn)態(tài)模型評估法(homeostasis model aseessment，HOMA)評估胰島素抵抗(homa insulin-resistance，HOMA-IR)及胰島β細(xì)胞功能(homa islet beta cell function index，HOMA-β)：HOMA-IR=FBG(mmol/L)×FINS(mIU/L)/22.5；HOMA-β=20×FINS(mIU/L)/[FBG(mmol/L)-3.5]×100%。

結(jié) 果

1.血脂與BMI、FBG、胰島素抵抗及胰島β細(xì)胞功能的相關(guān)性分析：雙變量相關(guān)分析結(jié)果顯示(表1)，TC與FBG呈正相關(guān)(r=0.528，P=0.002)，與HOMA-IR呈正相關(guān)(r=0.541，P=0.001)；TG與BMI呈正相關(guān)(r=0.513，P=0.005)，與FBG呈正相關(guān)(r=0.403，P=0.042)；LDL-C與BMI呈正相關(guān)(r=0.415，P=0.037)，與FBG呈正相關(guān)(r=0.503，P=0.003)，與HOMA-IR呈正相關(guān)(r=0.694，P=0.001)；沒有血脂成分與HOMA-β相關(guān)。

表1 血脂與BMI、FBG、胰島素抵抗及胰島β細(xì)胞功能的相關(guān)性*

*對HOMA-IR及HOMA-β進行對數(shù)轉(zhuǎn)換后進行計算

2.LDL-C水平與BMI、FBG、胰島素抵抗及胰島β細(xì)胞功能的關(guān)系：以LDL-C為2.6mmol/L作為界值將患者分為兩組，即LDL-C≥2.6mmol/L 組和LDL-C<2.6mmol/L 組(對照組)，進一步分析LDL-C與胰島素抵抗及胰島β細(xì)胞功能的關(guān)系發(fā)現(xiàn)LDL-C≥2.6mmol/L的患者BMI、FBG及HOMA-IR明顯高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05,表2)。多元線性回歸分析結(jié)果顯示，校正了性別、年齡、糖尿病病程、BMI的影響后，LDL-C與HOMA-IR的相關(guān)性比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.006)。

表2 LDL-C與BMI、FBG、胰島素抵抗及胰島β細(xì)胞功能的相關(guān)性*

*對HOMA-IR及HOMA-β進行對數(shù)轉(zhuǎn)換后進行計算

討 論

T2DM發(fā)病的早期表現(xiàn)是胰島素抵抗，導(dǎo)致胰島素抵抗的機制目前尚不清楚，可能包括胰島素信號轉(zhuǎn)導(dǎo)障礙、炎性介質(zhì)、脂肪源性細(xì)胞因子表達異常等[5]。早期機體對胰島素的敏感度降低，導(dǎo)致胰島β細(xì)胞超負(fù)荷分泌胰島素，從而導(dǎo)致高胰島素血癥。隨著病程的進展，胰島素抵抗進一步加重，胰島β細(xì)胞分泌功能失代償，β細(xì)胞甚至衰竭、凋亡，最終導(dǎo)致T2DM的發(fā)生、發(fā)展。胰島素抵抗還是導(dǎo)致T2DM合并脂代謝紊亂的中心環(huán)節(jié)[6]。脂代謝紊亂是糖尿病并發(fā)癥的原發(fā)性病理生理基礎(chǔ)，Meta分析表明他汀類藥物通過降低LDL-C的水平可以降低糖尿病患者心血管事件的發(fā)生率及病死率,而且越來越多的研究表明，LDL-C水平升高是糖尿病發(fā)病的危險獨立影響因素，LDL-C不僅參與胰島素抵抗，而且影響胰島β細(xì)胞的增殖、凋亡及胰島素分泌[7～9]。一項對分離出人和小鼠胰島細(xì)胞的功能研究顯示，LDL-C不僅可使葡萄糖刺激的胰島素分泌減少，還可抑制胰島β細(xì)胞的增殖[10]。而胰島素抵抗及胰島β細(xì)胞進行性下降正是T2DM發(fā)生的重要機制。因此，LDL-C是否可作為預(yù)防或延緩T2DM的發(fā)生的靶點，正愈來愈受到人們的關(guān)注。

本研究結(jié)果顯示，在未接受胰島素治療的老年T2DM患者中，TC與HOMA-IR相關(guān)，LDL-C與BMI、FBG及HOMA-IR相關(guān)，且LDL-C≥2.6mmol/L的患者BMI、FBG及胰島素抵抗指數(shù)HOMA-IR明顯高于對照組患者。這提示LDL-C與老年肥胖、血糖水平及糖尿病發(fā)病有關(guān)，且LDL-C≥2.6mmol/L時老年糖尿病患者發(fā)生肥胖、空腹血糖升高及胰島素抵抗明顯高于LDL-C<2.6mmol/L患者。這一結(jié)果也與《中國 2 型糖尿病防治指南》提出未合并冠心病的 2 型糖尿病患者LDL-C應(yīng)控制在 2.6mmol/L以下的建議相一致[11]。血脂代謝紊亂影響血糖及導(dǎo)致胰島素抵抗的可能機制有：(1)LDL-C可抑制葡萄糖的氧化和利用及胰島素介導(dǎo)的葡萄糖的清除，導(dǎo)致血糖升高[12]。(2)TC、LDL-C等血脂成分在脂肪組織沉積，導(dǎo)致脂肪細(xì)胞體積增大、數(shù)量增多，使胰島素受體數(shù)目相對減少和活性相對降低；同時LDL-C升高可干擾胰島素與周圍組織中受體的結(jié)合，使胰島素的生物學(xué)效應(yīng)降低，最終導(dǎo)致胰島素抵抗[13]。(3)高膽固醇血癥及LDL-C升高可引起血清可溶性P-選擇素水平升高，后者通過影響細(xì)胞代謝及介導(dǎo)免疫炎性反應(yīng)可導(dǎo)致并且加重胰島素抵抗，進一步影響機體血糖水平[14]。國內(nèi)研究發(fā)現(xiàn)脂代謝紊亂明顯的降低了2型糖尿病患者早期的胰島素分泌功能，其中TC和LDL-C主要是加重了胰島素抵抗，與本研究結(jié)果基本一致[15]。

此外，本研究還發(fā)現(xiàn)LDL-C≥2.6mmol/L時老年患者發(fā)生肥胖比例升高。肥胖患者由于脂肪細(xì)胞體積肥大和數(shù)量增加引起肝內(nèi)脂肪變性，導(dǎo)致肝臟分泌激素的功能發(fā)生異常，從而不同程度的影響了胰島素的效應(yīng)，降低機體對胰島素敏感度導(dǎo)致胰島素抵抗[16]。通過本研究可發(fā)現(xiàn)將老年患者的LDL-C水平控制在2.6mmol/L以下則有利于延緩2型糖尿病的發(fā)生。而對于老年糖尿病患者，將LDL-C水平控制在2.6mmol/L以下可改善胰島素抵抗，有利于血糖的控制及延緩相關(guān)并發(fā)癥出現(xiàn)。然而，本研究結(jié)果未發(fā)現(xiàn)LDL-C與胰島β細(xì)胞功能指數(shù)HOMA-β相關(guān)，可能與老年人的胰島β細(xì)胞功能隨年齡增長會有不同程度下降有關(guān)。

HDL-C降低是T2DM患者血脂的另一大特點。國內(nèi)研究結(jié)果表明，HDL-C水平直接影響新診斷T2DM患者的胰島β細(xì)胞功能[17]。Bardini等[18]研究指出在正常糖耐量個體中，HDL-C水平與胰島素生成指數(shù)及胰島素分泌敏感指數(shù)無相關(guān)性，但在糖代謝受損的患者中，HDL-C水平與胰島素生成指數(shù)及胰島素分泌敏感指數(shù)高度相關(guān)，提示HDL-C水平與β細(xì)胞功能受損相關(guān)。另一項研究發(fā)現(xiàn)HDL-C可通過調(diào)節(jié)膽固醇代謝進一步影響胰島素分泌過程[19]。然而，本研究結(jié)果未發(fā)現(xiàn)HDL-C與HOMA-IR及HOMA-β的相關(guān)性，這可能是由于本研究所選受試者均為老年糖尿病患者并與老年患者血脂代謝特點有關(guān)。同時本研究樣本量相對較小，可能影響研究結(jié)果。HDL-C與老年T2DM患者的胰島素抵抗及胰島β細(xì)胞功能的相關(guān)性仍有待于開展大樣本量實驗的研究。

綜上所述，本研究結(jié)果顯示，在非胰島素治療的老年T2DM患者中，LDL-C與肥胖及胰島素抵抗相關(guān)。而HDL-C與胰島素抵抗及胰島素分泌的相關(guān)性仍有待于進一步大型研究的結(jié)果證實。此外，本研究未發(fā)現(xiàn)老年T2DM患者的血脂成分與胰島β細(xì)胞功能相關(guān)，這可能與老年患者本身胰島β細(xì)胞功能下降有關(guān)。