吳超群，李小芳，鄭 宇，周邦華，陽(yáng)志銳

(1.凱里學(xué)院大健康學(xué)院，貴州 凱里 556011， 2.成都中醫(yī)藥大學(xué) 藥學(xué)院 中藥材標(biāo)準(zhǔn)化教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室 四川省中藥資源系統(tǒng)研究與開(kāi)發(fā)利用重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室—省部共建國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室培育基地，四川 成都 610072)

中藥經(jīng)皮給藥系統(tǒng)是指在中醫(yī)藥理論的指導(dǎo)下，將中藥飲片或中藥復(fù)方經(jīng)適宜的提取、分離、純化所得的有效成分、有效部位或提取物與適宜的基質(zhì)制成的通過(guò)皮膚敷貼給藥，使藥物透過(guò)皮膚、毛細(xì)血管進(jìn)入血循環(huán)，進(jìn)而發(fā)揮局部或全身治療作用的一種給藥系統(tǒng)。微乳凝膠(Microemulsion-based Gels，MBGs)是一種新型的經(jīng)皮給藥制劑，可增加藥物的生物利用度，提高穩(wěn)定性，延長(zhǎng)作用時(shí)間，使血藥濃度更穩(wěn)定，且其制備簡(jiǎn)單，在藥劑學(xué)領(lǐng)域受到了極大重視，具有廣泛的應(yīng)用前景。

1 MBGs的概述

微乳凝膠( Microemulsion-based Gels，MBGs) 是一種新型的透皮給藥系統(tǒng)，MBGs在微乳體系的基礎(chǔ)上進(jìn)一步制備的分子凝膠劑，將載藥微乳液加入到凝膠基質(zhì)(高分子聚合物、嵌段聚合物以及纖維素衍生物)中以形成透明、均質(zhì)、穩(wěn)定的凝膠網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)，微乳液分散于網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)中[1]。MBGs一般由載藥微乳、凝膠基質(zhì)以及其他附加劑。常用的附加劑有保濕劑、抗氧劑、pH調(diào)節(jié)劑、促透皮吸收劑、防腐劑。

MBGs將微乳與凝膠劑結(jié)合，形成新劑型微乳凝膠，微乳分散于凝膠的三維網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)中，增加了體系穩(wěn)定性。MBGs具有著微乳與凝膠的優(yōu)勢(shì)，微乳能改善藥物的溶出度，降低皮膚的擴(kuò)散屏障、增加藥物的經(jīng)皮滲透量[2]；MBGs又能克服微乳經(jīng)皮給藥粘附性差，延展性差，持久性差的問(wèn)題。MBGs具有著生物相容性和穩(wěn)定性好，制備簡(jiǎn)單、方便清洗等優(yōu)勢(shì)，可作為難溶于水、易揮發(fā)的藥物經(jīng)皮給藥的新載體。

2 MBGs的制備工藝研究

MBGs的制備工藝分為兩個(gè)部分，一是微乳的制備，二是凝膠骨架的成型。微乳制備過(guò)程中的關(guān)鍵是選擇合適的制備處方(油相、水相、表面活性劑)。

2.1 微乳的制備研究

微乳的制備主要有三種方法：相變溫度法、HLB值法、鹽度掃描法。其中最常用的是HLB值法[3]。在微乳的制備中，表面活性劑的選擇通常是根據(jù)微乳的類(lèi)型進(jìn)行選擇，如表面活性劑的HLB值為4～7時(shí)，形成的微乳是W/O型；HLB值為8～18時(shí)，形成的微乳是O/W型。其次選擇合適的助表面活性劑以降低表面張力，調(diào)節(jié)表面活性劑的HLB值。最后繪制偽三元相圖，確定微乳處方的最佳比例。李蕊[4]等通過(guò)考察了翻白草總黃酮在不同油相、表面活性劑、助表面活性劑中的溶解度，選擇了肉豆蔻酸異丙酯 (IPM)作為油相，RH40作為表面活性劑，PEG400作為助表面活性劑；通過(guò)偽三元相圖的繪制，確定最有處方為IPM-RH40-PEG400(2∶2∶1)；通過(guò)藥載比的優(yōu)化，確定了翻白菜總黃酮的最大藥載比為8%。

2.2 MBGs的制備

MBGs的制備方法主要有三種：①將凝膠基質(zhì)加入已制備的微乳液中，充分溶脹且攪拌均勻；②將凝膠基質(zhì)加入水，充分溶脹，與已制備的微乳液混合，攪拌均勻；③將凝膠基質(zhì)加入微乳液的水相充分溶脹，再按微乳制備方法制備MBGs[5]。姜豐[6]等采用偽三元相圖優(yōu)化香茅醇微乳處方，采用單因素試驗(yàn)與正交試驗(yàn)優(yōu)化香茅醇-MBGs的處方工藝，體外抗菌試驗(yàn)顯示其對(duì)白色念珠菌和金黃色葡萄球菌均具有殺傷作用，且起效快。

2.3 MBGs的經(jīng)皮釋放機(jī)制

經(jīng)皮吸收主要包括釋放、滲透以及吸收入血液循環(huán)三個(gè)階段。其中，藥物的釋放是經(jīng)皮吸收的關(guān)鍵階段。MBGs結(jié)合了微乳和凝膠劑的優(yōu)勢(shì)，相比普通的乳劑或凝膠劑，MBGs經(jīng)皮給藥后藥物的滲透速率與累計(jì)釋藥量顯著增加。藥物在MBGs中的釋放分為兩個(gè)部分，第一個(gè)部分是溶解在凝膠基質(zhì)中的藥物釋放，第二個(gè)部分是溶解在微乳中的藥物先從內(nèi)相擴(kuò)散到外相，再?gòu)哪z的三維網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)中滲透出，透過(guò)角質(zhì)層進(jìn)入皮膚[7]。MBGs中藥物的經(jīng)皮釋放行為多數(shù)情況符合零級(jí)動(dòng)力學(xué)方程。何愛(ài)萍[8]等采用Franz擴(kuò)散池裝置，以半透膜與離體小鼠皮膚為體外模型考察活血止痛-MBGs的體外釋放和經(jīng)皮吸收特性，研究表明活血止痛-MBGs的體外釋放符合Higuchi方程,經(jīng)皮滲透行為符合零級(jí)動(dòng)力學(xué)方程。

2.4 MBGs的質(zhì)量控制

MBGs是一種新型的凝膠制劑，其質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià)可按2015版《中國(guó)藥典》第四部通則0114凝膠劑項(xiàng)下相關(guān)規(guī)定進(jìn)行，主要項(xiàng)目包括了外觀性狀、pH檢查、黏度檢查、含量均一性等。此外，微乳粒徑的大小影響了微乳凝膠系統(tǒng)中藥物透皮吸收速率，微乳粒徑越小，藥物的透皮吸收越好[9]。通常采用馬爾文激光粒度、透射電鏡(TEM)、差式掃描(DSC)、X-射線衍射法考察微乳與MBGs粒徑分布、粒子形態(tài)、以及制備過(guò)程中藥物晶型的變化。雪上一枝蒿總生物堿-MBGs的形態(tài)學(xué)試驗(yàn)顯示黃原膠為凝膠基質(zhì)，微乳能在凝膠中完整存在，其形態(tài)結(jié)構(gòu)未受影響[10]。載藥微乳凝膠的體外釋放量以及穩(wěn)態(tài)釋放速率是MBGs的質(zhì)量評(píng)價(jià)重點(diǎn)，主要采用的測(cè)定方法是擴(kuò)散池和透析法。

2.5 MBGs在中藥經(jīng)皮給藥系統(tǒng)中的應(yīng)用實(shí)例

凝膠劑作為MBGs的主要載體技術(shù)，目前已有苦參凝膠、復(fù)方土荊皮凝膠、腫痛凝膠等21個(gè)中藥凝膠制劑被國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)上市[11]，但凝膠劑載藥量小，且對(duì)藥物的藥理作用及分子量要求嚴(yán)格，存在局限性。將微乳技術(shù)與凝膠劑相結(jié)合制備MBGs，借助微乳技術(shù)，改善凝膠劑中藥物的性質(zhì)，促進(jìn)藥物經(jīng)皮吸收，為中藥經(jīng)皮給藥系統(tǒng)提供了新選擇。但目前MBGs經(jīng)皮給藥系統(tǒng)的研究仍處于初級(jí)階段，表1中列舉了部分中藥有效成分或部位-MBGs的研究應(yīng)用實(shí)例。

表1 中藥有效成分或有效部位-MBGs研究應(yīng)用實(shí)例

3 結(jié)語(yǔ)

中藥的成分復(fù)雜多樣，單體成分尚不能完全代表其有效物質(zhì)，且中藥制劑通常是由多種成分共同發(fā)揮治療作用。因此與中醫(yī)藥理論相結(jié)合，構(gòu)建具有中醫(yī)藥特色的MBGs經(jīng)皮給藥系統(tǒng)。表面活性劑和助表面活性劑具有一定的毒性和刺激性，微乳作為MBGs的藥物載體，表面活性劑引起的安全問(wèn)題值得關(guān)注。建立中藥MBGs質(zhì)量安全性的評(píng)價(jià)體系，多方面對(duì)中藥MBGs進(jìn)行質(zhì)量控制，以期為其臨床研究提供依據(jù)。