肖瑞希，陳華國，周 欣*

（貴州師范大學(xué) 貴州省山地環(huán)境信息系統(tǒng)與生態(tài)環(huán)境保護(hù)重點實驗室，貴州省藥物質(zhì)量控制及評價技術(shù)工程實驗室，天然藥物質(zhì)量控制中心，貴州 貴陽 550001）

當(dāng)機體內(nèi)的胰島素分泌相對或絕對不足時，會導(dǎo)致血糖超出正常范圍，引發(fā)高血糖。糖尿病是高血糖臨床表現(xiàn)之一，它是以慢性高血糖為主要特征的一組內(nèi)分泌代謝性疾病[1]，長期的糖尿病易導(dǎo)致眼、腎、心血管等各種部位的并發(fā)癥[2]。糖尿病有I型糖尿病、II型糖尿病、妊娠糖尿病3 種主要類型[1]，其中II型糖尿病占糖尿病病例的90%[3]，主要以高血糖引起的胰島素抵抗和相對胰島素缺乏為特征。目前尚未發(fā)現(xiàn)根治糖尿病的方法，患者需要長期采用西藥治療、控制飲食并適當(dāng)運動，但是傳統(tǒng)西藥治療對機體有一定的毒副作用[4]。因此，找出并利用具有降血糖活性的天然物質(zhì)已成預(yù)防和治療糖尿病的研究熱門。

多糖廣泛存在于自然界，是由超過10 個糖苷鍵連接單糖而成的天然高分子多聚物，參與生物體各項生命活動，是保證生物體生命活動正常運轉(zhuǎn)的物質(zhì)之一。植物多糖來源廣泛，具有毒性低、副作用小的特點。我國植物資源豐富，為植物多糖的研究、利用提供了有利的條件，現(xiàn)已有大量的研究表明植物多糖具有抗腫瘤、降血糖、抗氧化、免疫調(diào)節(jié)等多種重要生物活性[5]，其中對植物多糖降血糖作用的研究已取得巨大的進(jìn)展，本文主要總結(jié)近幾年國內(nèi)外40余種降血糖植物多糖的種類及其降血糖機制。

1 植物多糖降血糖的種類

目前，具有降血糖生物活性的植物多糖已被廣泛發(fā)現(xiàn)，按其所屬門類可分為被子植物門、裸子植物門、紅藻門、藍(lán)藻門及綠藻門等，其中包括百合科黃精屬、菊科蒼木屬、五加科有參屬等不同科屬類的植物（表1）。

表1 具有降血糖活性的植物多糖Table 1 Plant polysaccharides with hypoglycemic activity

續(xù)表1

續(xù)表1

2 植物多糖降血糖機制

正常情況下，機體的血糖由胰島α細(xì)胞分泌的胰高血糖素與胰島β細(xì)胞分泌的胰島素保持平衡。當(dāng)胰島素分泌相對或絕對不足時，血糖水平超出正常范圍，血糖平衡破壞，就可能引起糖尿病。胰島素分泌不足和胰島素抵抗是引起糖尿病的兩大主要原因，胰島素抵抗指胰島素促進(jìn)葡萄糖攝取和利用的效率下降。研究表明：各種科屬類植物多糖的降血糖機制具有多樣性，不同種屬之間無顯著差別，其機制包含：抑制胰島β細(xì)胞凋亡；通過抗氧化、抗炎、保護(hù)胰島β細(xì)胞結(jié)構(gòu)和功能等方式促進(jìn)胰島素的分泌；改善胰島素與靶細(xì)胞特異性結(jié)合，通過增強胰島素敏感性改善胰島素抵抗；通過調(diào)節(jié)關(guān)鍵酶活性、促進(jìn)糖吸收利用和代謝以及信號通路等途徑調(diào)節(jié)血糖含量。

2.1 促進(jìn)胰島素分泌

胰島素是體內(nèi)唯一能降低血糖水平的激素，胰島β細(xì)胞是體內(nèi)分泌胰島素的細(xì)胞，當(dāng)胰島β細(xì)胞結(jié)構(gòu)和功能受損時，會導(dǎo)致胰島素分泌相對不足，引起糖尿病。研究表明植物多糖可通過抑制胰島β細(xì)胞凋亡、保護(hù)和修復(fù)胰島β細(xì)胞以促進(jìn)胰島素分泌[49]。

2.1.1 抑制胰島β細(xì)胞凋亡

細(xì)胞凋亡是細(xì)胞自主有序的死亡，由基因嚴(yán)格控制，其中B淋巴細(xì)胞瘤-2（B-cell lymphoma-2，Bcl-2）、Caspase-3在細(xì)胞凋亡中起重要作用[50]。Bcl-2是抑制細(xì)胞凋亡蛋白，Caspase-3是促細(xì)胞凋亡蛋白。研究表明，植物多糖可通過上調(diào)Bcl-2和抑制Caspase-3的表達(dá)抑制胰島β細(xì)胞的凋亡，刺激胰島素分泌，調(diào)節(jié)血糖水平。

桑葉多糖[51-52]能上調(diào)STZ誘導(dǎo)糖尿病大鼠的抗凋亡性蛋白Bcl-2的mRNA表達(dá)，抑制促凋亡蛋白Caspase-3活化，刺激胰島細(xì)胞分泌胰島素，增加胰島素含量，降低血糖水平。黃精多糖[6]能降低STZ糖尿病大鼠的空腹血糖水平和糖化血清蛋白含量，下調(diào)Caspase-3表達(dá)，增加血清胰島素含量，改善胰島細(xì)胞形態(tài)，降低血糖水平。

2.1.2 保護(hù)并修復(fù)胰島β細(xì)胞

除了胰島β細(xì)胞的凋亡外，胰島β細(xì)胞的結(jié)構(gòu)和功能受損同樣也會引起胰島素分泌的不足。研究表明，植物多糖可通過抗氧化、抗炎等途徑保護(hù)和修復(fù)胰島β細(xì)胞。

2.1.2.1 抗氧化

SOD、過氧化氫酶（catalase，CAT）、谷胱甘肽過氧化物酶（glutathione peroxidase，GSH-Px）等自由基抗氧化酶在胰島β細(xì)胞內(nèi)表達(dá)相對較低，造成胰島素對活性氧（reactive oxygen species，ROS）和活性氮（reactive nitrogen species，RNS）等自由基敏感[53]。一旦ROS、RNS等自由基過量，存在于細(xì)胞環(huán)境中的多余自由基可破壞細(xì)胞大分子（如DNA、蛋白質(zhì)和脂質(zhì)等），引起氧化應(yīng)激，導(dǎo)致胰島β細(xì)胞結(jié)構(gòu)及功能受損，引起胰島素分泌不足。SOD、CAT和GSH-Px活性等指標(biāo)可反映氧自由基的清除能力，進(jìn)而反映胰島β細(xì)胞的受損程度。

苦瓜多糖[54]通過改善STZ誘導(dǎo)大鼠的體質(zhì)量和高血糖、高脂血癥，上調(diào)抗氧化酶（GSH-Px、SOD和CAT）活力、下調(diào)MDA含量，恢復(fù)其總抗氧化能力，減輕氧化應(yīng)激導(dǎo)致的腎臟損傷，改善血糖水平。仙人掌多糖[55]能增強SOD、GSH-Px和CAT的活性，并降低STZ誘導(dǎo)的糖尿病大鼠血清、肝臟、腎臟和胰腺中的MDA水平，保護(hù)并修復(fù)胰島β細(xì)胞，具有抗氧化和降血糖的作用。黑果枸杞果實多糖[42]能顯著降低糖尿病小鼠的血糖含量，增強糖尿病小鼠血清和肝臟SOD活性，降低其血清和肝臟MDA含量，通過促進(jìn)機體對SOD等抗氧化酶的生物合成，增強機體抗氧化能力及清除氧化產(chǎn)物的能力，減輕或阻止自由基對胰島β細(xì)胞的損傷，促進(jìn)胰島β細(xì)胞的修復(fù)與再生，并能促進(jìn)葡萄糖轉(zhuǎn)變?yōu)楦翁窃?，因此具有降血糖的作用，且抗氧化能力?yōu)于鹽酸二甲雙胍。

2.1.2.2 抗炎

炎癥細(xì)胞因子如IL-1、TNF-α、IL-6和IL-8等的表達(dá)會引發(fā)炎癥，是胰島β細(xì)胞功能受損的原因之一[53]。研究表明植物多糖可降低炎癥因子的表達(dá)，保護(hù)胰島β細(xì)胞，控制血糖含量。

當(dāng)歸多糖[30]可以降低IL-6和TNF-α的表達(dá)，表現(xiàn)出抗炎作用，保護(hù)胰島β細(xì)胞，降低血糖含量。太子參多糖[56]可通過降低TNF-α、提高IL-10的水平保護(hù)胰島β細(xì)胞，減輕胰島素抵抗，降低血糖含量。

2.2 改善胰島素與靶細(xì)胞特異性結(jié)合，增強胰島素敏感性

脂肪、骨骼肌和肝臟細(xì)胞都是胰島素作用的靶細(xì)胞，胰島素通過與靶細(xì)胞表面的胰島素受體（insulin receptor，InsR）特異性結(jié)合而發(fā)揮作用。InsR的數(shù)量以及與靶細(xì)胞特異性結(jié)合的親和力都能呈現(xiàn)一定的降血糖作用。

仙人掌果多糖[57]可通過增加STZ誘導(dǎo)的糖尿病大鼠胰島β細(xì)胞數(shù)量刺激胰島素的分泌，從而降低血糖水平，并降低血清中TC和TG含量，調(diào)節(jié)血脂代謝。丹皮多糖[58]能提高肝細(xì)胞低親和力和InsR最大結(jié)合容量，使胰島素敏感性指數(shù)增加，提高InsR數(shù)量、改善受體環(huán)節(jié)的胰島素抵抗，顯著降低STZ誘導(dǎo)的糖尿病大鼠空腹血糖含量，改善糖耐量異常及血脂異常。

2.3 調(diào)節(jié)關(guān)鍵酶活性

糖類吸收、利用和代謝以及胰島素與受體結(jié)合都需要一定的關(guān)鍵酶才能發(fā)揮作用。機體內(nèi)有的關(guān)鍵酶可促進(jìn)糖類的消化吸收、利用及代謝，有的會妨礙胰島素與受體結(jié)合。目前，植物多糖可通過調(diào)節(jié)葡萄糖吸收、利用、代謝關(guān)鍵酶活性以及蛋白酪氨酸磷酸酶1B（protein tyrosine phosphatase-1B，PTP-1B）的表達(dá)調(diào)節(jié)血糖含量，改善糖代謝紊亂，減輕胰島素抵抗[49]。

2.3.1 抑制α-淀粉酶和α-葡萄糖苷酶活性

α-淀粉酶和α-葡萄糖苷酶是機體中碳水化合物消化和吸收的兩個最關(guān)鍵的酶。α-淀粉酶可分解長鏈碳水化合物；α-葡萄糖苷酶可水解葡萄糖苷鍵，釋放出葡萄糖，它們是直接參與淀粉及糖原代謝途徑必不可少的酶。因此，抑制α-淀粉酶和α-葡萄糖苷酶的活性可以抑制碳水化合物水解釋放葡萄糖，減緩小腸對葡萄糖的吸收[53]。

山茶花多糖[24]和馬尾藻多糖[48]都可以通過抑制α-淀粉酶和α-葡萄糖苷酶活性緩解胰島素抵抗，從而降低血糖含量。打瓜干皮多糖[20]對淀粉和蔗糖負(fù)荷小鼠均有降血糖作用，且對α-葡萄糖苷酶有明顯的抑制作用。Chen Chun等[59]證實辣木葉多糖具有抑制α-淀粉酶和α-葡萄糖苷酶活性的作用，并具有治療糖尿病的潛力。

2.3.2 提高糖代謝關(guān)鍵酶活性，促進(jìn)肝糖原合成，抑制糖異生

肝臟是葡萄糖代謝的主要器官之一[60]，當(dāng)血糖不平衡時，可通過肝糖原的合成和分解維持機體血糖平衡。葡萄糖激酶（glucokinase，GK）是糖代謝中的關(guān)鍵酶，催化葡萄糖轉(zhuǎn)化為6-磷酸葡萄糖，促進(jìn)肝糖原的合成。葡萄糖6-磷酸酶（glucose-6-phosphatase，G6Pase）是肝臟糖異生的關(guān)鍵酶，催化6-磷酸葡萄糖轉(zhuǎn)化為葡萄糖。葡萄糖運轉(zhuǎn)體2（glucose transporter，GLUT2）是肝臟最主要的葡萄糖轉(zhuǎn)運體，運送葡萄糖進(jìn)出肝臟，與GK協(xié)調(diào)作用促使胰島素分泌，參與機體血糖調(diào)節(jié)[61]。

白簕中性均一多糖[62]通過提高GLUT2和GK表達(dá)，降低G6Pase表達(dá)，促進(jìn)葡萄糖在肝臟中的轉(zhuǎn)化，抑制糖異生，降低STZ誘導(dǎo)的I型糖尿病小鼠的血糖水平。薏苡仁多糖[63]能通過增加肝臟GK活力和促進(jìn)肝糖原合成，調(diào)節(jié)糖尿病大鼠的糖代謝異常，降低血糖水平。

2.3.3 下調(diào)PTP-1B的表達(dá)

PTP-1B與蛋白酪氨酸激酶（protein tyrosine kinases，PTK）共同維持著酪氨酸蛋白磷酸化的平衡。InsR或其底物上的酪氨酸殘基會被PTP-1B去磷酸化，對胰島素信號轉(zhuǎn)導(dǎo)進(jìn)行負(fù)調(diào)節(jié)；組織細(xì)胞中PTP-1B過多表達(dá)會降低PTK的活性，使InsR無法與胰島素結(jié)合，引起胰島素抵抗，導(dǎo)致血糖水平升高[64]。

桑葉多糖[65]能改善STZ誘導(dǎo)的糖尿病大鼠的口服葡萄糖耐量，恢復(fù)糖原合成酶（glycogen synthase，GS）活性。胰島素信號通路中InsR底物2、PI3K、蛋白激酶A（protein kinase A，PKA）表達(dá)上調(diào)，降低PTP-1B表達(dá)、激活PI3K-Akt途徑可以有效調(diào)節(jié)糖代謝。

2.4 調(diào)節(jié)信號通路

2.4.1 PI3K/Akt信號通路

葡萄糖通過協(xié)助擴散方式透過細(xì)胞膜脂質(zhì)雙層結(jié)構(gòu)進(jìn)入細(xì)胞，但其擴散方式需要細(xì)胞膜上的GLUT載體蛋白轉(zhuǎn)運才能完成。當(dāng)PI3K/Akt信號通路被激活后，GLUT4從細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)移到細(xì)胞膜，可增加葡萄糖的攝取[66]。

PI3K是由調(diào)節(jié)亞基p85和催化亞基p110所組成的異二聚體。Akt又稱蛋白激酶B，是PI3K信號通路下游的重要靶蛋白。Akt有3 個亞型，其中Akt2主要參與胰島素效應(yīng)組織中葡萄糖的穩(wěn)態(tài)調(diào)節(jié)，在胰島素敏感的組織如脂肪、骨骼肌和肝臟中都有較高的表達(dá)[67]。因此，激活PI3K/Akt信號通路可調(diào)節(jié)血糖水平。

茶多糖[68]可以降低Ⅱ型糖尿病小鼠的TC和LDL-C含量，使TG和高密度脂蛋白膽固醇含量恢復(fù)正常水平；改善肝臟和腎臟組織中SOD、GPX-Px活性，保護(hù)細(xì)胞；上調(diào)PI3K、磷酸化-Akt（p-Akt）、GLUT4表達(dá)，激活PI3K/Akt信號通路，發(fā)揮降血糖的作用。鐵皮石斛多糖[25]通過調(diào)節(jié)肝臟和肌肉中的糖原合成激酶-3β、GS和GLUT4促進(jìn)糖原合成；增強肝臟中的葡萄糖代謝酶、丙酮酸激酶、己糖激酶、磷酸烯醇丙酮酸羧激酶活性；改善糖代謝障礙，上調(diào)PI3K/Akt信號通路，降低STZ誘導(dǎo)的糖尿病小鼠的血糖水平。2.4.2 MAPK信號通路

絲裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MAPK）是信號從細(xì)胞表面?zhèn)鲗?dǎo)到細(xì)胞核內(nèi)部的重要傳遞者，參與細(xì)胞增殖、分化、存活和凋亡等活動。它分為4 個亞族：細(xì)胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶（extracellular regulated protein kinases，ERK）、p38、Jun氨基末端激酶（Jun N-terminal kinase，JNK）和ERK5。其中JNK和p38 MAPK信號通路在炎癥和細(xì)胞凋亡的應(yīng)激反應(yīng)中起關(guān)鍵作用，植物多糖可調(diào)節(jié)此信號通路，抑制胰島細(xì)胞凋亡，提高胰島素水平[69]。

桑葚多糖[70]通過下調(diào)p-JNK、p-p38和Caspase-3蛋白的表達(dá)，抑制胰島細(xì)胞的凋亡，降低STZ誘導(dǎo)的糖尿病小鼠的空腹血糖和血紅蛋白A1c水平，并提高胰島素水平。

2.4.3 cAMP-PKA信號通路

環(huán)磷酸腺苷（cyclic adenosine monophosphate，cAMP）是一種環(huán)狀核苷酸，具有調(diào)節(jié)細(xì)胞代謝的作用，但是需要依賴PKA下游靶蛋白磷酸化發(fā)揮作用。cAMP-PKA信號通路的激活可以刺激胰島β細(xì)胞分泌胰島素[71]。

研究證實綠茶多糖[72]在體外可上調(diào)胰高血糖素樣肽-1受體、PKA、胰十二指腸同源框因子（pancreatic and duodenal homeobox 1，PDX-1）、INS-1、INS-2、GLUT2和GK的轉(zhuǎn)錄，并通過在胰島素調(diào)節(jié)細(xì)胞系RIN-5F細(xì)胞中加入SQ22536（AC抑制劑）和H-89（PKA抑制劑）檢測胰島素的分泌，證實綠茶多糖通過cAMP-PKA通路刺激胰島素的分泌，從而降低血糖水平。

2.5 其他降血糖作用機制

2.5.1 拮抗胰高血糖素

胰高血糖素和胰島素是保持機體內(nèi)血糖平衡的兩大激素，刺激胰島素的分泌可有效控制血糖水平，拮抗胰高血糖素的產(chǎn)生也是控制機體血糖含量的手段之一。

蘆薈多糖[73]可能是通過降低胰高血糖素水平、促進(jìn)糖原的合成及抑制糖異生降低四氧嘧啶糖尿病大鼠和小鼠的血糖水平，而并非是通過刺激胰島β細(xì)胞分泌胰島素從而起到降血糖的作用。同時它還可以促進(jìn)糖尿病小鼠損傷的胰島組織結(jié)構(gòu)修復(fù)，抑制胰島細(xì)胞空泡變性及纖維化。

2.5.2 胰十二指腸同源框因子

PDX-1是同源盒家族中的一員，其主要功能為指導(dǎo)胰腺的發(fā)育和分化，促進(jìn)胰島β細(xì)胞增殖，抑制胰島β細(xì)胞凋亡，調(diào)節(jié)胰島素基因及幾個重要的胰島β細(xì)胞特異性基因的轉(zhuǎn)錄，對于胰島β細(xì)胞功能的穩(wěn)定性及糖尿病的發(fā)生、發(fā)展有一定意義[74]。

桑葉多糖[52]可以改善高脂肪飲食和STZ誘導(dǎo)的糖尿病大鼠胰島素的分泌，增加胰島素含量，其機制可能是恢復(fù)糖尿病大鼠胰島細(xì)胞中PDX-1蛋白的核定位和增加PDX-1的mRNA和蛋白的表達(dá)。

3 結(jié) 語

糖尿病是威脅全球人類健康的疾病之一，長期罹患糖尿病可導(dǎo)致各種并發(fā)癥。然而，至今尚未發(fā)現(xiàn)能根治糖尿病的方法，目前主要采用西藥治療，但各種合成抗糖尿病西藥如噻唑烷二酮類、美格列奈類、雙胍類等具有較嚴(yán)重的副作用。因此，毒性低、副作用小的植物多糖被廣泛研究。研究發(fā)現(xiàn)，具有降血糖作用的植物多糖種類多樣，包含不同科、屬類植物，其降血糖機制也具有多樣性，不同種、屬之間無顯著差別；其可通過抑制胰島β細(xì)胞凋亡，保護(hù)修復(fù)胰島細(xì)胞，調(diào)節(jié)糖代謝關(guān)鍵酶活性，促進(jìn)葡萄糖的吸收、利用，促進(jìn)肝糖原的合成，減少糖異生以及調(diào)節(jié)信號通路等途徑達(dá)到降血糖目的。

但是，目前植物多糖在糖尿病方面的研究主要集中在降血糖作用及機制，對糖尿病引發(fā)的各種并發(fā)癥研究較缺乏，進(jìn)一步了解植物多糖對并發(fā)癥的抑制作用及機制可能會減少糖尿病帶來的傷害，這對糖尿病及降血糖藥物的研究都具有一定的意義。