張 宏， 王艷戎， 羅 蘭， 李子成

(1.四川化工職業(yè)技術(shù)學(xué)院 化學(xué)工程系，四川 瀘州 646099；2.瀘州職業(yè)技術(shù)學(xué)院 科技產(chǎn)業(yè)處，四川 瀘州 646000；3.四川大學(xué) 化工學(xué)院， 成都 610065)

0 引 言

N-(3-氯-4-(3-氟芐氧基)苯基)-6-溴喹唑啉-4-胺是靶向抗腫瘤藥物拉帕替尼(Lapatinib)的重要中間體之一[1-2]。Lapatinib是由GSK公司開發(fā)研制，經(jīng)全球眾多研究機構(gòu)近年來的努力，拉帕替尼的合成工藝正向著綠色、環(huán)保、高效、可循環(huán)的方向發(fā)展[3]。本文通過優(yōu)化文獻方法，以2-氨基苯腈為起始原料，經(jīng)碘代、縮合、Dimroth重排閉環(huán)反應(yīng)，制備N-(3-氯-4-(3-氟芐氧基)苯基)-6-溴喹唑啉-4-胺，其結(jié)構(gòu)經(jīng)LC-MS、1H-NMR確定，同時對相關(guān)碘代試劑的反應(yīng)條件進行評價，增強2-氨基苯腈碘化效果，提高2-氨基-5-碘苯腈收率。

1 實驗部分

1.1 主要設(shè)備和試劑

設(shè)備：LCMS-液質(zhì)聯(lián)用儀(Shimadzu 2010A，島津)。

試劑：2-氨基苯腈(99.5%，上海氟德化工)；間氟芐基氯(99.5%，阿法埃莎(中國)化學(xué)有限公司)；2-氯-4-硝基苯酚(99.0%，百靈威科技有限公司)；一氯化碘(99.0%，上海邁瑞爾化學(xué)技術(shù)有限公司)；N,N-二甲基甲酰胺二甲縮醛(99.3%，北京欣賽維化學(xué)科技有限公司)；薄層層析用硅膠(GF254，青島海洋化工廠)；其余試劑均為阿拉丁試劑，使用前經(jīng)過二次除水(必要時)。

1.2 N-(3-氯-4-(3-氟芐氧基)苯基)-6-溴喹唑啉-4-胺合成路線

Williamson醚化反應(yīng)是該系列反應(yīng)的關(guān)鍵步驟之一。相關(guān)研究顯示，化合物(2)3-氯-4-(3-氟芐氧基)苯胺是以間氟芐醇或鹵代間氟芐基苯為初始原料，首先在堿性體系下，以KI為催化劑，通過Williamson縮合成醚。堿性試劑可以選用有機堿(三乙胺、二異丙基乙胺、二乙胺)和無機堿(Na2CO3、NaHCO3、KHCO3、K2CO3)，以收率作為評價指標(biāo)的單因素實驗中發(fā)現(xiàn)，K2CO3-KI體系下的產(chǎn)物(1)收率最高，副反應(yīng)較少，因此堿性試劑選用K2CO3。溶劑體系可以選用DMF、CH3CN、丙酮、乙酸乙酯。但DMF沸點較高，常規(guī)蒸餾和減壓旋蒸都不易回收循環(huán)利用；CH3CN體系雖成醚效果較好，但毒性較大、成本昂貴；乙酸乙酯體系的成醚效果較差；丙酮體系對無機堿性催化體系(K2CO3-KI)的溶解效果優(yōu)于乙酸乙酯，成醚效果較好，且價格便宜，沸點低，回收精制后可循環(huán)使用[4-5]。

隨后將硝基(—NO2)加氫還原成胺基(—NH2)。還原試劑可采用H-試劑(NaH)、催化加氫(Pd/C)、金屬還原(Fe粉/NH4Cl)等多種方法，由此可見還原劑的選擇及活性是化合物(2)合成的關(guān)鍵點。NaH易燃且不易保存；貴金屬Pd/C催化劑成本較高，并且需要肼鹽做供氫體；Fe/NH4Cl還原反應(yīng)后會產(chǎn)生大量鐵泥，后處理工藝繁瑣。為此，選擇活性較高、易后處理的Zn/NH4Cl還原硝基的體系。

從經(jīng)濟高效、適宜工業(yè)生產(chǎn)的角度出發(fā)，結(jié)合眾多學(xué)者研究成果，化合物(2)的合成途徑[6-7]：以2-氯-4-硝基苯酚和間氟芐基氯為初始原料，K2CO3-丙酮體系下進行Williamson成醚反應(yīng)生成化合物(1)3-氯-4-(3-氟苯甲氧基)硝基苯，在Zn/NH4Cl還原體系下，由化合物(1)制備得到化合物(2)。

化合物(4)合成途徑：以2-氨基苯腈為原料，ICl為碘化劑合成化合物(3)2-氨基-5-碘苯腈，于DMF-DME體系下生成化合物(4)N′-(4-碘-2-氰基苯基)-N,N-二甲基甲酰胺[9-10]。

一般而言，碘代過程通常使用高價碘代試劑(ICl、N-碘代丁二酰亞胺、碘乙酸等)，無需添加額外的助氧化劑，但碘化過程收率并不理想，碘代試劑通常具有高毒、高腐蝕性，對環(huán)境弊端較大。根據(jù)綠色環(huán)保的化學(xué)理念，眾多研究者對碘代-催化體系、助氧化劑、溶劑進行多方面的探討[11,13]，如I2-H5PV2MO10O40-O2/CH3CN-HOAc碘化體系；KI(KIO3)/NaNO2/H2SO4-CH3CN碘化體系；I2-H2O2-磺化MCM-41介孔分子篩/HCl碘化體系；NH4I/H2O2/PhMe碘化體系等。在以ICl為碘代試劑進行反應(yīng)的同時，對I2-O2/Zn(NO3)2·6H2O/H2O碘化體系，I2/NO2/乙酸乙酯-乙腈碘化體系，NH2I/H2O2碘化體系進行評價(以2-氨基-5-碘苯腈的轉(zhuǎn)化率、選擇性為主要指標(biāo))。

化合物(2)、(4)通過Dimroth 重排閉環(huán)反應(yīng)，得到目標(biāo)產(chǎn)物化合物(5)，合成過程無SOCl2、POCl3、水合肼等嚴重污染的毒性物質(zhì)，更加安全環(huán)保，適宜一鍋法反應(yīng)。所設(shè)計的合成途徑如圖1所示。

1.3 HPLC檢測方法

色譜柱Ultimate?XB-C18；流動相[12]：V(pH4.0乙酸銨緩沖液∶CH3CN)=70∶30；流速1.0 mL/min；檢測波長260 nm；柱溫35 ℃；進樣量15 μL。

2 合成方法與結(jié)果

2.1 化合物(1)的制備

在150 mL三口燒瓶中，加入2.60 g(15 mmol)2-氯-4-硝基苯酚，2.85 g(18 mmol)K2CO3，0.30 g(1.8 mmol)KI，75 mL丙酮，開啟攪拌，15 min后加入2.16 g(15 mmol)間氟芐基氯，加熱回流，TLC點板監(jiān)控反應(yīng)進程(展開體系V(乙酸乙酯∶石油醚)=1∶2)，6.5 h后停止加熱，自然降溫過濾，丙酮洗滌濾餅3次(20 mL/次)，合并濾液，減壓蒸干溶劑，真空干燥，得到淺黃色固體4.01 g，HPLC檢測純度95.2%，收率92.0%。LC-MS：283[M+H]+，1H-NMR (DMSO，300 MHz)：8.36(d,J=2.6 Hz, 1H), 8.25(J=9.2 Hz, 2.7 Hz, 1H), 7.42(m, 2H), 7.33(m, 2H), 7.24(t, 1H), 5.43(s, 2H)。

圖1 N-(3-氯-4-(3-氟苯甲氧基)苯基)-6-碘喹唑啉-4-胺合成路線

2.2 化合物(2)的制備

Zn粉活化：稱取10 g未活化鋅粉置于50 mL 18 mol/L的鹽酸溶液中，玻璃棒快速攪拌3 min后，混合液轉(zhuǎn)移至G3砂芯漏斗內(nèi)抽濾，蒸餾水洗滌濾餅至中性，CH3CH2OH洗滌2次，將濾餅置于真空干燥箱，25 ℃干燥4 h。活化后的Zn粉不宜長時間保存，一般使用前取相應(yīng)量進行活化。

化合物(2)制備：1.2 g NH4Cl溶于少量水中，與50 mL乙醇混合后在攪拌條件下加入7.2 g活化后的Zn粉，用10%的鹽酸調(diào)節(jié)體系pH至4，加熱至45 ℃，攪拌30 min后，分3次(1.00 g/次)加入化合物(1)，加熱回流，TLC點板監(jiān)測反應(yīng)進程，2～3 h即可完全反應(yīng)。趁熱過濾，乙醇洗滌濾餅3次(20 mL/次)，合并濾液，50 mL飽和食鹽水反洗有機相，CH2Cl2-乙酸乙酯萃取，收集有機相，減壓旋干，固相真空干燥，得到黃色固體2.48 g，HPLC檢測純度93.6%，收率86.9%。LC-MS：253[M+H]+；1H-NMR (DMSO, 300 MHz): 7.47～7.35(m, 1H), 7.29～7.24(m, 2H), 7.18～7.12(t, 1H), 6.93(d,J=8.6 Hz, 1H), 6.64(d,J=2.7 Hz, 1H), 6.49～6.44(J=8.7Hz, 2.5Hz, 1H), 5.08(s, 2H), 4.95(s, 2H)。

2.3 化合物(3)的制備

2.3.1 ICl-HOAC碘代體系

150 mL燒瓶內(nèi)加入3.54 g(30 mmol)2-氨基苯腈完全溶于50 mL HOAc。將5.00g(30.8 mmol)ICl溶于20 mL HOAc中，在N2保護下，通過恒壓滴液漏斗緩慢滴入燒瓶內(nèi)，室溫攪拌，4.5 h停止反應(yīng)，向反應(yīng)液中加入150 mL飽和食鹽水，過濾，蒸餾水洗滌濾餅3次。濾餅于真空干燥箱干燥后，苯/石油醚(V=1∶3)體系下進行重結(jié)晶，得到3.92 g片狀晶體，純度90.3%，轉(zhuǎn)化率48.2%。1H-NMR (DMSO, 300 Hz):7.71(d,J=2.2 Hz, 1H), 7.55(dd, 1H), 6.65(d,J=8.7 Hz, 1H), 6.24(s, 2H)。

2.3.2 I2-O2/Zn(NO3)2·6H2O/H2O碘化體系(Ⅰ)

150 mL燒瓶內(nèi)加入30 mmol 2-氨基苯腈,5 mmol Zn(NO3)2·6H2O，15 mmol單質(zhì)I2，60 mL H2O。首先在N2保護下[14-15]，攪拌加熱至有回流產(chǎn)生，將N2切換至O2-N2(體積比4∶1)混合氣體，反應(yīng)過程中通過HPLC對化合物(3)的轉(zhuǎn)化情況進行跟蹤分析。反應(yīng)結(jié)束后，加入適量6%硫代硫酸鈉水溶液進行反應(yīng)淬滅，反應(yīng)液中加入150 mL飽和食鹽水，過濾，將濾餅溶于HOAc中，適量蒸餾水反洗有機相，分液，將HOAc旋蒸脫除，苯/石油醚(V=1∶3)體系下進行重結(jié)晶片狀結(jié)晶，化合物(3)的轉(zhuǎn)化率、目標(biāo)產(chǎn)物選擇性隨反應(yīng)時間的變化見表1。由表1數(shù)據(jù)可知，0～10 h內(nèi)化合物(3)的轉(zhuǎn)化率快速增長至44.7%，10～20 h化合物(3)轉(zhuǎn)化率增長幅度降低，隨著反應(yīng)時間的進行，副反應(yīng)增多，產(chǎn)物的選擇性逐步降低。此反應(yīng)體系與ICl-HOAc碘化體系對比，化合物(3)轉(zhuǎn)化率沒有明顯提升，反應(yīng)時長增加約4.3倍，故此碘化體系不太適用于2-氨基苯腈的碘化反應(yīng)。

表1 碘化體系(Ⅰ)反應(yīng)情況

O2作為助氧化劑與I2進行碘化反應(yīng)，其機理可能是O2/Zn2+/硝酸根協(xié)同促使單質(zhì)I2形成I8+高價碘活性中間體[16]，如圖2所示。

2.3.3 I2/NO2/乙酸乙酯-乙腈碘化體系(Ⅱ)

為便于實驗操作和NO2計量，從安全角度出發(fā)，將NO2通入(質(zhì)量分數(shù))15%NaOH溶液中，制備6.5 mol%的氮氧化物鈉鹽，進行后續(xù)的碘化反應(yīng)。

2NO2+2NaOH?NaNO3+NaNO2+H2O

圖2 碘化過程機理推測

向250 mL帶聚四氟乙烯內(nèi)襯的高壓反應(yīng)釜內(nèi)加入30 mmol 2-氨基苯腈，15 mmol單質(zhì)I2，80 mL 6.5 mol%的NO2-NaOH溶液，30 mL CH3CN-HOAc混合溶劑(體積比3∶1)。反應(yīng)釜首先用N2置換3次，之后通入N2至壓力達到0.5 MPa，攪拌加熱至有回流產(chǎn)生，將N2切換至O2-N2(體積比4∶1)混合氣體，反應(yīng)過程中通過HPLC對化合物(3)的轉(zhuǎn)化情況進行跟蹤分析，化合物(3)的轉(zhuǎn)化率、選擇性隨反應(yīng)時間的變化見表2。

表2 碘化體系(Ⅱ)反應(yīng)情況

由表2數(shù)據(jù)可知，反應(yīng)8 h化合物(3)的轉(zhuǎn)化率達到49.9%，反應(yīng)16 h后轉(zhuǎn)化率達到58.2%，雖然耗時較高，但相比于ICl體系，轉(zhuǎn)化率增長了10%左右。同樣，反應(yīng)時間的延長，副反應(yīng)增多，生成產(chǎn)物的選擇性逐步降低。從綠色環(huán)保反應(yīng)角度出發(fā)，碘化體系(Ⅱ)的環(huán)境負荷低于ICl-HOAc。

2.3.4 NH2I/H2O2碘化體系(Ⅲ)

150 mL燒瓶內(nèi)加入30 mmol 2-氨基苯腈，80 mL甲苯。開啟攪拌至氨基苯腈完全溶解，在加入30 mmol NH2I，在N2保護下，加熱至產(chǎn)生回流，將300 mmol H2O2通過恒壓滴液漏斗勻速滴入燒瓶內(nèi)，滴加完畢后，繼續(xù)在N2保護情況下進行碘化反應(yīng)。反應(yīng)過程中通過HPLC對化合物(3)的轉(zhuǎn)化情況進行跟蹤分析，其轉(zhuǎn)化率、選擇性隨反應(yīng)時間的變化見表3。

由表3數(shù)據(jù)可知，反應(yīng)4h化合物(3)的轉(zhuǎn)化率僅有9.4%，反應(yīng)66h后轉(zhuǎn)化率達到47.8%，與ICl-HOAc體系相似，反應(yīng)78h，化合物(3)的轉(zhuǎn)化率基本穩(wěn)定在63%左右，此體系碘化反應(yīng)時間很長，相比于ICl體系，轉(zhuǎn)化率增長了15%左右，但過程的副反應(yīng)較少，90 h的產(chǎn)物選擇性還在90%以上。就綠色化學(xué)而言，碘化體系(Ⅲ)的環(huán)境負荷顯著低于ICl-HOAc，碘化反應(yīng)中催化劑種類較少，反應(yīng)條件溫和易達到，如果能有效降低碘化反應(yīng)所需時間，該路線基本符合工業(yè)化大生產(chǎn)的要求。

表3 碘化體系(Ⅲ)反應(yīng)情況

2.4 化合物(4)的制備

將2.20 g化合物(3)加入至6 mL N,N-二甲基甲酰胺二甲基縮醛(DMF-DMA)中，加熱回流1.5 h，減壓蒸出過量的DMF-DMA，得到化合物(4)直接進行下一步Dimroth重排閉環(huán)反應(yīng)。

2.5 化合物(5)的制備

將化合物(4)，2.0 g(7.97 mmol)化合物(2)，20 mL HOAc加熱回流1.5 h后，停止加熱，自然降溫。60 mL飽和食鹽水反洗反應(yīng)液，CH2Cl2-乙酸乙酯萃取，合并有機相，旋蒸除溶劑，固相經(jīng)真空干燥，得到黃色固體3.58 g，HPLC檢測純度91.0%，收率81.4%。LC-MS：507[M+H]+；熔點：222.0～224.0 ℃，1H-NMR(DMSO, 300 Hz)：9.86(s, 1H), 8.97(s, 1H), 8.65(s, 1H), 8.16(d,J=8.7 Hz, 1H),8.08(s,1H),7.79(d,J=9.0 Hz,1H),7.57(d,J=8.6 Hz, 1H), 7.48(m,1H), 7.35～7.27(m, 3H), 7.21(t, 1H), 5.30(s, 2H)。

3 結(jié) 語

本文以2-氯-4硝基苯酚和間氟芐氯通過Williamson縮合成醚，Zn/NH4Cl還原制備化合物(2)，反應(yīng)的總收率為79.9%。此步驟的還原體系Zn/NH4Cl，Zn粉經(jīng)過活化處理，提高了還原效率。該體系較Pd/C體系、Raney Ni-水合肼體系、NaH體系相比，在盡量保證產(chǎn)品收率的前提下，降低生產(chǎn)成本，未經(jīng)活化的Zn/NH4Cl易于長期保存。

以ICl為碘化劑，對2-氨基苯氰進行進行碘代反應(yīng)合成化合物(3)，化合物(3)在DMF-DME體系下進行胺-醛縮合得到化合物(4)，化合物(4)與化合物(2)在HOAc體系下進行Dimroth 重排閉環(huán)反應(yīng)制得目標(biāo)產(chǎn)物化合物(5)，單步收率84.1%。該過程為拉帕替尼制備過程中的Suzuki偶聯(lián)反應(yīng)提供原料，基本符合投入工業(yè)化生產(chǎn)的要求。

然而，反應(yīng)過程中應(yīng)用的碘代劑ICl對環(huán)境有一定的負荷，遇水易分解，碘代效果不理想，故由2-氨基苯氰制備化合物(5)反應(yīng)總收率僅為40.5%。因此對三種新碘化體系進行評價：I2-O2/Zn(NO3)2·6H2O/H2O碘化體(Ⅰ)系，I2/NO2/乙酸乙酯-乙腈碘化體系(Ⅱ)，NH2I/H2O2碘化體系(3)。碘化體系(Ⅰ)不適合2-氨基苯氰的碘化反應(yīng)；碘化體系(Ⅱ)的產(chǎn)物轉(zhuǎn)化率有所提升，但選擇性不理想；碘化體系(3)反應(yīng)耗時較長，但產(chǎn)物的轉(zhuǎn)化率和選擇性較為理想，反應(yīng)90 h，2-氨基苯腈轉(zhuǎn)化率63%，選擇性91.2%，較為符合綠色化學(xué)的要求。