趙智慧，王勇，羅勤，金旗，熊長明，倪新海，何建國，柳志紅

慢性血栓栓塞性肺動脈高壓（CTEPH）屬于肺動脈高壓分類中的第四大類[1]，由機(jī)化血栓致使管腔狹窄或閉塞，引起肺血管阻力進(jìn)行性升高，最終導(dǎo)致右心衰竭，甚至死亡。既往研究顯示，未經(jīng)治療的CTEPH 患者如肺動脈平均壓（mPAP）＞30 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa） 3 年存活率僅有10%，預(yù)后極差[2]。肺動脈血栓內(nèi)膜剝脫術(shù)（PEA）是目前唯一可治愈CTEPH 的方法，國外僅有57%患者接受PEA[3]，國內(nèi)可開展此項手術(shù)的醫(yī)院很少[4]，而靶向藥物治療CTEPH 的作用有限[5]。2001 年Feinstein 等[6]首次報道了球囊肺動脈成形術(shù)（BPA）用于不能行PEA 的CTEPH的治療，經(jīng)過17 年的發(fā)展和改進(jìn)，BPA 越來越顯示出其良好的應(yīng)用前景。因此，2015 年歐洲心臟病協(xié)會（ESC）肺動脈高壓診斷與治療指南推薦對于不能行PEA 或者風(fēng)險/獲益比較高的患者可以考慮行BPA[1]，而BPA 治療在國內(nèi)卻鮮有報道，現(xiàn)對本中心行BPA治療的CTEPH 患者的安全性和有效性進(jìn)行分析。

1 資料與方法

1.1 研究對象

連續(xù)入選2018 年5 月至2018 年10 月入住中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院阜外醫(yī)院肺血管病中心行BPA 治療的CTEPH 患者22 例。CTEPH 的診斷標(biāo)準(zhǔn)為：經(jīng)過3 個月以上規(guī)范抗凝治療后，肺通氣/灌注顯像、肺動脈增強(qiáng)CT 或肺動脈造影等影像學(xué)手段證實存在慢性血栓，右心導(dǎo)管檢查平均肺動脈壓（mPAP）≥25 mmHg，肺動脈楔壓≤15 mmHg，且除外其他病變，如血管炎、肺動脈肉瘤等?；颊呷脒x標(biāo)準(zhǔn)為：因禁忌無法行PEA、外科手術(shù)風(fēng)險較高或不愿意行PEA 的CTEPH 患者。本研究通過倫理委員會審批，所有患者均簽署知情同意書。

1.2 研究方法

局部麻醉后，經(jīng)右側(cè)股靜脈穿刺置管，行右心導(dǎo)管檢查，應(yīng)用Swan-Ganz 導(dǎo)管測定肺小動脈楔壓，應(yīng)用豬尾導(dǎo)管于徑路上各部位取血并測量BPA 術(shù)前和術(shù)后右心房壓和肺動脈壓力等血流動力學(xué)參數(shù)，并行肺動脈造影檢查。采用間接Fick 氏法計算肺循環(huán)血流量（心排出量）、肺血管阻力、心臟指數(shù)等參數(shù)。

造影后，對肺動脈段及遠(yuǎn)端血管行BPA，指引導(dǎo)管進(jìn)入病變肺動脈，0.014 英寸導(dǎo)絲穿過狹窄或閉塞血管，根據(jù)狹窄血管直徑選用適合管徑的球囊，球囊直徑為2.0～3.5 mm，壓力4～14 atm （1 atm=101.325 kPa），持續(xù)6～15 s，根據(jù)局部肺血管血流改善情況適時停止球囊擴(kuò)張。

收集患者的性別、年齡、體重指數(shù)和癥狀持續(xù)時間等一般資料，記錄患者術(shù)前和術(shù)后6 分鐘步行距離（6MWD），采用羅氏公司的電化學(xué)發(fā)光法檢測BPA 前后血漿中N 末端B 型利鈉肽原（NT-proBNP）的表達(dá)水平。

1.3 統(tǒng)計學(xué)分析

統(tǒng)計學(xué)分析采用SPSS22.0 統(tǒng)計分析軟件。連續(xù)性變量以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，分類變量用例數(shù)或百分?jǐn)?shù)表示。采用配對t 檢驗來比較BPA 術(shù)前及術(shù)后各指標(biāo)的差異。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

計劃對22 例CTEPH 患者行BPA 治療，實際完成21 例，其中男性11 例，女性10 例，平均年齡（59.24±8.69）歲（47～76 歲）。體重指數(shù)（23.5±3.8）kg/m2，癥狀持續(xù)時間（1.95±1.76）年，WHO 心功能分級Ⅲ級11 例（52.4 %），Ⅱ級10 例（47.6 %）?；颊咂骄倚姆繅簽椋?.85±2.67）mmHg， mPAP 為（48.52±12.38）mmHg，肺動脈楔壓（8.32±2.56）mmHg，心臟指數(shù)（3.22±0.91） L/（min·m2），肺血管阻力（11.89±4.85）Wood 單位，混合靜脈血氧飽和度（68.03±5.66）%， NT-proBNP 為（1 186.21±1 364.99）pg/ml。

21 例患者平均擴(kuò)張（3.24±1.92）支（1～9 支）肺段動脈，（3.9±2.0）支（1～9 支）亞段動脈（代表性圖片如圖1 所示），所有患者無并發(fā)癥發(fā)生。計劃行BPA 的1 例患者在肺動脈造影后，導(dǎo)絲通過狹窄血管時出現(xiàn)咳嗽，隨即咯血，最低血氧飽和度下降致80 %，患者出現(xiàn)端坐呼吸，給予麻醉機(jī)吸氧，局部明膠海綿止血，靜脈應(yīng)用止血藥物?；颊呖┭Ｖ?，放棄行BPA。安返病房，7 天后穩(wěn)定出院。

如表1 所示，21 例行BPA 患者術(shù)后，肺動脈壓力下降，心功能改善，NT-proBNP 下降，6MWD顯著增加（P 均＜0.05）。

圖1 BPA 球囊擴(kuò)張前和擴(kuò)張后肺血管造影

表1 21 例BPA 患者術(shù)前、術(shù)后相關(guān)指標(biāo)的變化（±s）

3 討論

目前，PEA 是國際公認(rèn)唯一可治愈CTEPH 的方法。盡管PEA 能使大部分CTEPH 患者術(shù)后血液動力學(xué)和癥狀明顯改善，甚至部分達(dá)到治愈，但并非所有患者均能手術(shù)，并從中獲益。對于不能行PEA 的CTEPH 患者，嘗試應(yīng)用靶向藥物。目前僅有鳥苷酸環(huán)化酶激動劑—利奧西呱被FDA 批準(zhǔn)用于這類患者。由于經(jīng)濟(jì)原因，我國大部分患者還不能受益于該藥。

BPA 是在透視下利用指引導(dǎo)絲穿過狹窄或閉塞肺動脈，加壓球囊以擴(kuò)張栓塞處肺動脈，改善肺血流灌注以降低肺動脈壓力和肺血管阻力的方法。美國學(xué)者Feinstein 等[6]于2001 年首次報道了18 例無法行PEA 的CTEPH 患者接受BPA 治療的安全性和療效，患者平均年齡51.8 歲（14～75 歲），平均接受2.6 次手術(shù)（1～5 次），平均擴(kuò)張6 根罪犯血管（1～12支）。經(jīng)過平均36 個月（0.5～66 個月）的隨訪，患者平均心功能分級從3.3 級恢復(fù)到1.8 級（P＜0.001），6MWD 從209 碼增加到497 碼（P＜0.0001），肺動脈平均壓由（43.0±12.1） mmHg 降至（33.7±10.2）mmHg（P=0.007）。然而11 例患者出現(xiàn)再灌注肺水腫，3 例需要機(jī)械通氣。因并發(fā)癥發(fā)生率較高，此后鮮有相關(guān)報道。2012 年，日本Mizoguchi 等[7]和Kataoka 等[8]同期發(fā)表文章報道了改良的BPA 的安全性和有效性，分次對多支肺動脈血管進(jìn)行球囊擴(kuò)張，取得了很好的療效，此后該項技術(shù)在日本、歐美得到推廣。Ogawa 等[9]于2017 發(fā)表了迄今最大的多中心臨床注冊研究，納入308 例接受BPA的CTEPH 患者，回顧性地分析BPA 療效和并發(fā)癥。7 個醫(yī)學(xué)中心進(jìn)行了共1 408 次BPA。mPAP 從（43.2±11.0） mmHg 降至隨訪時（24.3±6.4） mmHg。1 年和2 年隨訪總體生存率為96.8%，3 年生存率為94.5 %。手術(shù)中并發(fā)癥發(fā)生511 次（36%），5.5 %的并發(fā)癥需要機(jī)械通氣。肺損傷、咯血和肺動脈穿孔并發(fā)癥分別為17.8%、14%和2.9%。12 例（3.9%）患者于BPA 后30 天內(nèi)死亡，主要死因為右心衰竭、多臟器衰竭和膿毒癥。并發(fā)癥的發(fā)生，受限于肺動脈病變類型，手術(shù)器械選擇和術(shù)者操作技術(shù)經(jīng)驗等因素，各機(jī)構(gòu)報道的手術(shù)并發(fā)癥不一，肺損傷或再灌注肺損傷的發(fā)生率為7.0%～31.4%，咯血發(fā)生率5.6%～19.6%。有研究報道再灌注肺水腫發(fā)生率為44%，嚴(yán)重患者需要?dú)夤懿骞芑蝮w外膜肺氧合治療。根據(jù)Kawakami 等[10]單中心報道，BPA 并發(fā)癥的發(fā)生率與受累血管病變類型有關(guān)，分別為1.6%～43.2%。

本中心完成的21 例患者肺動脈球囊擴(kuò)張前后，肺動脈壓力下降，心功能改善，NT-proBNP 下降，6MWD 顯著增加，無并發(fā)癥發(fā)生，顯示了BPA 良好的安全性和有效性，而且我們手術(shù)相關(guān)費(fèi)用平均只有人民幣（18 496.48±3 901.04）元。我們的治療體會是：借助前期豐富的肺血管病介入治療經(jīng)驗[11-13]；術(shù)前心力衰竭的綜合治療，改善患者的全身狀況；術(shù)前、術(shù)中確定血管病變類型，評估并發(fā)癥風(fēng)險；采用小球囊分次擴(kuò)張技術(shù)，這些都是保證BPA 安全性和有效性的有效措施。

眾多研究表明，BPA 對于無法行外科手術(shù)治療的CTEPH 患者是安全有效的[14]。本中心的樣本例數(shù)雖然較少，但從有限病例住院期間的短期療效來看，CTEPH 患者術(shù)后心功能改善，活動耐量增強(qiáng)，心力衰竭指標(biāo)NT-proBNP 明顯降低，6MWD 增加，隨著患者持續(xù)的抗凝及靶向藥物治療，相信患者整體狀況會進(jìn)一步得到改善。盡管目前BPA 取得了很好的效果，但仍然存在很多問題，諸如CTEPH患者的選擇，BPA 的手術(shù)時機(jī)、手術(shù)實施次數(shù)和實施間期，BPA 開通血管的程度和廣度，新影像技術(shù)在BPA 術(shù)前、術(shù)中和術(shù)后的應(yīng)用，PEA 或靶向藥物治療與BPA 的橋接，BPA 的遠(yuǎn)期效果和預(yù)后評估等，需進(jìn)一步完善BPA 技術(shù)，并深入開展更多的前瞻性、多中心、大樣本研究，進(jìn)一步驗證BPA 治療CTEPH 的安全性和有效性，以期為CTEPH 患者帶來福音。