龐慧 縱振坤 付強 劉怡 郝林

中國國家卒中篩查調(diào)查數(shù)據(jù)顯示，2002～2013年腦卒中發(fā)病率迅速上升，但腦卒中所致死亡率趨于平穩(wěn)。2014年40歲以上人群腦卒中發(fā)病率為2.06%，40～74歲人群從2002年的189/10萬增加到2013年的379/10萬，每年增長8.3%。雖然男性腦卒中發(fā)病率高于女性，但是腦卒中人群中男女比率從2002年1.57降為2013年1.36[1]。腦卒中危險因素中貢獻最大的是高血壓，其次是家族史、血脂異常、房顫、糖尿病、缺乏鍛煉、吸煙及肥胖。H型高血壓定義為高血壓合并高同型半胱氨酸血癥（hyperhomocysteinemia，HHcy）（HHcy≥10 μmol/L）[2]。 我國約有 3/4 高血壓患者合并HHcy，高血壓與HHcy通過協(xié)同作用顯著升高腦卒中的發(fā)病風(fēng)險[2]。

本研究探索H型高血壓合并腦卒中患者復(fù)發(fā)的性別差異，分析不同性別腦卒中復(fù)發(fā)相關(guān)因素的獨立作用及其間的交互作用。通過構(gòu)建及完善腦卒中二級預(yù)防風(fēng)險分層評估體系，針對腦卒中復(fù)發(fā)危險因素積極地進行早期干預(yù)預(yù)防，減少腦卒中復(fù)發(fā)，為腦卒中患者綜合管理策略的制定提供臨床研究證據(jù)。

資料與方法

一、研究對象

納入徐州市中心醫(yī)院心內(nèi)科和徐州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院神經(jīng)外科自2012年5月至2013年12月收治的H型高血壓合并腦卒中患者1407例，符合美國心臟病學(xué)會/美國卒中協(xié)會發(fā)布的腦卒中一級預(yù)防指南的診斷[3]。排除伴有活動性感染、慢性炎癥性疾病、惡性腫瘤、造血系統(tǒng)疾病、肝腎功能衰竭、嚴(yán)重免疫系統(tǒng)疾病者。本研究方案經(jīng)徐州市中心醫(yī)院倫理委員會討論通過，所有入選者均簽署了知情同意書。

二、基線資料獲取及隨訪

借助醫(yī)院的電子病歷管理系統(tǒng)，通過查閱病歷獲得患者的基本臨床資料，包括體質(zhì)量指數(shù)（body mass index，BMI）、收縮壓（systolic blood pressure，SBP）、舒張壓（diastolic blood pressure，DBP），以及既往病史包括冠心病、糖尿病、高脂血癥、心房顫動（房顫）。實驗室檢查結(jié)果包括空腹血糖（fasting plasma glucose，F(xiàn)PG）、甘油三酯（triglyceride，TG）、總膽固醇（total cholesterol，TC）、 高密度脂蛋白膽固醇（high density lipoprotein cholesterol，HDL-C）、 同型半胱氨酸（homocysteine，Hcy）等。利用住院、門診復(fù)查、電話隨訪、郵寄調(diào)查表或拜訪等方式獲得腦卒中復(fù)發(fā)的時間及具體情況。

三、統(tǒng)計學(xué)分析

采用SPSS21.0軟件進行統(tǒng)計學(xué)分析。符合正態(tài)分布的計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（Mean±SD）表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗。計數(shù)資料以率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗。采用Kaplan-Meier法繪制生存曲線，并通過Log-rank檢驗比較2組曲線之間的差異，如糖尿病組與無糖尿病組、房顫組與無房顫組、年齡≥60歲組與年齡＜60歲組等。采用多因素Cox比例風(fēng)險回歸模型檢測腦卒中復(fù)發(fā)的預(yù)測因子，計算風(fēng)險比（hazard ratio，HR）及 95%的置信區(qū)間 （confidence interval，CI）。 采用雙側(cè)檢驗， 以 P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

結(jié) 果

一、基線資料的性別差異

1407例H型高血壓合并腦卒中患者中，男性936例，女性 471例。中位隨訪時間 4.9（3.9～5.1）年，腦卒中復(fù)發(fā) 277例（19.7%），女性中 86例復(fù)發(fā)（18.3%），男性中 191 例復(fù)發(fā)（20.4%），腦卒中復(fù)發(fā)率性別差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。與各自未復(fù)發(fā)組相比，復(fù)發(fā)組男性Lg Hcy水平明顯升高，女性則是年齡、FPG水平以及糖尿病、房顫患病率明顯升高（P＜0.05）。其余指標(biāo)包括 BMI、血壓、血脂等，男性、女性的腦卒中復(fù)發(fā)組與未復(fù)發(fā)組之間差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。 具體信息見表 1。

二、Kaplan-Meier生存分析

Kaplan-Meier生存分析顯示，男性（Log-rank檢驗，P=0.017，圖 1A）腦卒中 FPG≥7.0 mmol/L 組復(fù)發(fā)率均比FPG＜7.0 mmol/L組明顯升高，腦卒中Hcy≥19 μmol/L 組復(fù)發(fā)率比 Hcy＜19 μmol/L 組明顯升高（Log-rank 檢驗，P=0.010，圖 1B）。女性腦卒中糖尿病組的復(fù)發(fā)率比無糖尿病組明顯升高（Log-rank檢驗，P=0.005，圖2A），房顫組比無房顫組顯著升高（Log-rank 檢驗，P=0.001，圖 2B），年齡≥60 歲組比年齡＜60 歲組明顯升高（Log-rank 檢驗，P=0.012，圖2C），女性腦卒中復(fù)發(fā)率FPG≥7.0 mmol/L組均比FPG＜7.0 mmol/L組明顯升高（Log-rank檢驗，P=0.003，圖 2D）。

表1 基線資料的性別差異

圖1 Kaplan-Meier曲線分析男性不同危險因素的腦卒中復(fù)發(fā)率；圖2 Kaplan-Meier曲線分析女性不同危險因素的腦卒中復(fù)發(fā)率

三、多因素Cox回歸分析腦卒中復(fù)發(fā)危險因素的性別差異

Cox多因素回歸模型納入的協(xié)變量包括患者年齡、BMI、煙酒嗜好、SBP、DBP、FPG、TG、TC、HDL-C、Hcy、冠心病、糖尿病、高脂血癥、房顫。校正年齡、BMI、煙酒嗜好、血壓、血脂、血糖等變量的多因素Cox回歸模型結(jié)果顯示，男性患者糖尿病、血漿Hcy水平升高是腦卒中復(fù)發(fā)的獨立危險因素，女性患者腦卒中復(fù)發(fā)的獨立危險因素則是為房顫、高齡、FPG水平升高。另外，性別分別與糖尿?。℉R=1.305，95%CI：1.116～1.526，P=0.001）、房顫（HR=1.921，95%CI：1.378～2.679，P＜0.001）存在交互作用，說明女性合并糖尿病或者房顫顯著增加腦卒中的復(fù)發(fā)風(fēng)險。本研究人群中合并糖尿病者的腦卒中復(fù)發(fā)率，女性為43例（25.0%），男性為 61例（22.8%）；合并房顫的腦卒中復(fù)發(fā)率，女性為7例（46.7%），男性為9例（32.1%）。具體信息見表2。

表2 腦卒中復(fù)發(fā)危險因素的多因素Cox回歸分析

四、糖尿病對腦卒中復(fù)發(fā)影響性別差異的亞組分析

多因素Cox回歸模型結(jié)果顯示，男性中糖尿病分別與BMI、Hcy存在交互作用，女性中糖尿病分別與 SBP、DBP、Hcy存在交互作用。 男性中 BMI≥22.5 kg/m2與Hcy≥11.0 μmol/L是腦卒中復(fù)發(fā)的獨立危險因素，女性中 SBP≥160.0 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）、DBP≥110.0 mmHg、Hcy≥11.0 μmol/L對于腦卒中復(fù)發(fā)具有獨立的預(yù)測價值。說明男性糖尿病者合并高BMI或血漿Hcy水平升高，能夠顯著增加腦卒中風(fēng)險；女性糖尿病者合并SBP、DBP、Hcy水平升高時，腦卒中風(fēng)險明顯增加。具體信息見表3。

討 論

H型高血壓是腦卒中發(fā)生與復(fù)發(fā)的重要危險因素，并且在我國高血壓患者中所占比例較高。分析H型高血壓對于腦卒中影響的性別差異對認(rèn)識、控制及管理H型高血壓至關(guān)重要，從而實現(xiàn)腦卒中的有效預(yù)防。本研究納入H型高血壓腦卒中患者1407例，中位隨訪時間4.9年，腦卒中復(fù)發(fā)率男性（20.4%）略高于女性（18.3%）。

糖尿病是心腦血管疾病重要的危險因素之一，其中女性糖尿病患者心腦血管疾病發(fā)生風(fēng)險遠(yuǎn)高于男性，并且一半以上的糖尿病患者死于心腦血管并發(fā)癥[4,5]。雖然過去20年腦卒中負(fù)擔(dān)顯著降低，但是近年來隨著糖尿病發(fā)病率的不斷攀升，給腦卒中發(fā)病風(fēng)險的控制帶來極大的挑戰(zhàn)。2013年中國慢性病以及危險因素監(jiān)測研究報告中顯示，成人糖尿病患病率為10.9%，男性11.7%，女性10.2%[6]。該報告中來自吉林德惠市的4052例人群調(diào)查顯示，糖尿病患病率為11.2%，略高于整體水平[7]。2004～2014年英國全國范圍人群調(diào)查顯示，糖尿病患者腦卒中住院率顯著增加[8]。日本Ohasama研究發(fā)現(xiàn)，年齡≥60歲人群腦卒中發(fā)生風(fēng)險均顯著升高，但是糖尿病患者僅在年齡60～74歲亞組腦卒中發(fā)生風(fēng)險增加[9]。1998～2014年德國ESPro研究數(shù)據(jù)顯示，糖尿病人群無論男女腦卒中及缺血性卒中發(fā)病率均逐年降低，但在非糖尿病人群則無明顯改善，這可能與糖尿病患者接受以St.Vincent宣言為指導(dǎo)的歐洲糖尿病保健模式的綜合管理密切相關(guān)[10]。

表3 糖尿病與腦卒中復(fù)發(fā)危險因素的多因素Cox回歸分析

本研究結(jié)果中Kaplan-Meier生存分析顯示，不論男女FPG≥7.0 mmol/L腦卒中復(fù)發(fā)率均顯著高于FPG＜7.0 mmol/L者。另外，女性合并糖尿病患者腦卒中復(fù)發(fā)率顯著高于未合并糖尿病者。多因素Cox回歸模型結(jié)果顯示，腦卒中復(fù)發(fā)的獨立危險因素男性包括糖尿病，女性包括FPG水平升高。糖尿病雖然不是女性腦卒中復(fù)發(fā)的獨立危險因素，但是女性與糖尿病的正協(xié)同作用顯著增加腦卒中的復(fù)發(fā)風(fēng)險。糖尿病患者腦卒中發(fā)病風(fēng)險升高2～3倍，年輕人腦卒中發(fā)病率更高[11]。糖尿病對于腦卒中的影響，有研究認(rèn)為糖尿病主要損傷腦小血管，也有研究認(rèn)為糖尿病僅與大動脈卒中發(fā)生密切相關(guān)，與小動脈卒中、心源性卒中無關(guān)[12,13]。另外，糖尿病還能導(dǎo)致腦卒中患者死亡率明顯升高，其中缺血性卒中死亡風(fēng)險升高2倍。有文獻報道，糖尿病病程、頸動脈狹窄與糖尿病主要不良心臟事件發(fā)生密切相關(guān)[14]。加拿大一項關(guān)于25 495例糖尿病合并缺血性卒中患者的臨床研究發(fā)現(xiàn)，男性心梗再入院率高于女性，并且男性總體死亡率也比女性高[15]。蛋白尿、心率變異性降低、年齡≥45歲、高血壓、男性、血管病、高血脂、吸煙、糖尿病病程以及胰島素使用等均與糖尿病患者腦卒中發(fā)生風(fēng)險升高密切相關(guān)[16-18]。纖維蛋白原含量的升高是糖尿病合并急性缺血性卒中神經(jīng)損傷的獨立危險因素[19]。

糖尿病不僅是腦卒中發(fā)生的獨立危險因素，還能夠通過與其他危險因素的共同作用促進腦卒中的發(fā)生。糖尿病與吸煙對于中國成人腦卒中的發(fā)病具有相加交互作用[20]。CHANCE研究發(fā)現(xiàn)，代謝綜合征合并糖尿病是缺血性卒中/短暫性腦缺血發(fā)作患者腦卒中復(fù)發(fā)的獨立危險因素[21]。在老年女性人群中，高血壓能夠與糖尿病通過協(xié)同作用升高腦卒中的發(fā)生風(fēng)險[22]。本研究的數(shù)據(jù)顯示，男性糖尿病者能夠通過與BMI或Hcy的協(xié)同作用顯著增加腦卒中發(fā)病風(fēng)險，女性糖尿病者則是通過與SBP、DBP、Hcy的協(xié)同作用增加腦卒中發(fā)病風(fēng)險。腦卒中不僅能夠造成神經(jīng)系統(tǒng)損傷，還增加糖尿病風(fēng)險，同時導(dǎo)致糖尿病人群醫(yī)療資源消耗與不良事件發(fā)生率顯著升高，包括肺炎、尿路感染、死亡率，以及重癥監(jiān)護室入住率、住院天數(shù)[23]。ALSWH研究發(fā)現(xiàn)，45～50歲女性腦卒中、糖尿病、心臟疾病共患風(fēng)險顯著高于其中一種疾病的單發(fā)風(fēng)險，并且初發(fā)卒中者比初發(fā)糖尿病或者心臟疾病者更易于伴發(fā)共患病中其他疾病。超重、肥胖、高血壓、運動量不足、吸煙、既往合并其他慢性疾?。ㄈ缇窦膊?、哮喘、癌癥、骨質(zhì)疏松、關(guān)節(jié)炎）等危險因素均能夠明顯增加卒中、糖尿病及心臟疾病的共患風(fēng)險[24]。

綜上所述，高血壓、高血糖、血脂異常、肥胖等危險因素既是H型高血壓腦卒中二級預(yù)防的獨立危險因素，又能夠通過彼此之間的交互作用進一步促進腦卒中的復(fù)發(fā)，并且上述危險因素對于腦卒中復(fù)發(fā)的影響是存在性別差異的。因此，針對不同性別的H型高血壓腦卒中患者進行個體化危險分層的同時，強化綜合管理，才能最大限度地降低腦卒中復(fù)發(fā)。