郭代紅，，賈王平，王嘯宇，寇 煒，馬 亮，陳 超，趙粟裕（解放軍總醫(yī)院藥學(xué)部臨床藥學(xué)中心，北京 100853）

馬來酸桂哌齊特注射液（簡(jiǎn)稱桂哌齊特）是用于治療心腦血管疾病的哌嗪類鈣離子通道阻滯劑[1]，1974 年法國(guó)狄朗藥廠開發(fā)上市，后因長(zhǎng)期大劑量口服該藥致嚴(yán)重粒細(xì)胞缺乏癥于20世紀(jì)90年代初在法國(guó)、意大利等各國(guó)相繼撤市。2002年國(guó)內(nèi)四環(huán)制藥有限公司在提高原料及制劑工藝標(biāo)準(zhǔn)后獲國(guó)內(nèi)新藥注冊(cè)并上市，但其可能的血液系統(tǒng)潛在風(fēng)險(xiǎn)一直存在爭(zhēng)議；2012 年CFDA 新批3 廠生產(chǎn)，同時(shí)要求進(jìn)行上市后安全性評(píng)價(jià)。據(jù)美國(guó)臨床試驗(yàn)研究網(wǎng)站顯示，2012年10 月啟動(dòng)該藥在中國(guó)61 家醫(yī)院1.8 萬名患者的上市后安全性評(píng)價(jià)真實(shí)世界研究，但至2017 年仍未見研究結(jié)果發(fā)表。我們借助信息化技術(shù)快捷開展回顧性主動(dòng)監(jiān)測(cè)，獲取11 665例使用桂哌齊特住院患者9種ADR 準(zhǔn)確發(fā)生率及相關(guān)因素，并試行實(shí)施了多中心自動(dòng)監(jiān)測(cè)與實(shí)時(shí)追蹤監(jiān)測(cè)的探索性研究。本文通過對(duì)該藥專項(xiàng)研究過程的回顧性分析，總結(jié)梳理開展重點(diǎn)品種自動(dòng)監(jiān)測(cè)的信息化安全性再評(píng)價(jià)規(guī)范流程。

1 課題實(shí)施概況

根據(jù)國(guó)家藥品評(píng)價(jià)中心委托課題要求，基于我們自行研發(fā)的“醫(yī)療機(jī)構(gòu)ADE 主動(dòng)監(jiān)測(cè)與智能評(píng)估警示系統(tǒng)”（active surveillance and assessment system of adverse drug events，ADE-ASAS）[2-3]，用時(shí)半年完成了11 665 例桂哌齊特相關(guān)血系、肝與腎相關(guān)ADR 的回顧性安全性主動(dòng)監(jiān)測(cè)與評(píng)價(jià)研究，樣本量接近原定目標(biāo)的兩倍。順利結(jié)題后繼續(xù)圍繞桂哌齊特進(jìn)行拓展研究，包括實(shí)時(shí)追蹤監(jiān)測(cè)及相關(guān)變態(tài)反應(yīng)的回顧性自動(dòng)監(jiān)測(cè)，并同步實(shí)施多中心自動(dòng)監(jiān)測(cè)的探索性研究。研究技術(shù)路線詳見圖1。

2 基礎(chǔ)性準(zhǔn)備工作

2.1 藥品風(fēng)險(xiǎn)信號(hào)篩選

我們常規(guī)工作中定期發(fā)布的嚴(yán)重ADR 報(bào)告月度分析簡(jiǎn)報(bào)里，曾多次出現(xiàn)桂哌齊特致腎損傷、過敏反應(yīng)的典型案例；文獻(xiàn)及常規(guī)ADR監(jiān)測(cè)工作中，桂哌齊特相關(guān)ADR自發(fā)報(bào)告也涉及過敏反應(yīng)、血液系統(tǒng)、肝腎功能損害等嚴(yán)重ADR。本研究通過基于軍隊(duì)數(shù)據(jù)庫中541例、國(guó)家藥品評(píng)價(jià)中心數(shù)據(jù)庫中10 800例有效ADR報(bào)告開展的風(fēng)險(xiǎn)信號(hào)篩選[4-5]，為課題進(jìn)展提供了目標(biāo)藥物為桂哌齊特的自動(dòng)監(jiān)測(cè)研究待驗(yàn)證風(fēng)險(xiǎn)信號(hào)，分別是血小板、白細(xì)胞（中性粒細(xì)胞減少單列）、貧血、肝損害、腎損害、皮膚損害、過敏樣反應(yīng)、過敏性休克。

2.2 ADE-ASAS監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)源拓展

常規(guī)工作中運(yùn)行的是在用醫(yī)院信息系統(tǒng)（hospital information system，HIS）數(shù)據(jù)庫，患者電子醫(yī)療信息大多只包含最近一年內(nèi)數(shù)據(jù)，且會(huì)定期轉(zhuǎn)存進(jìn)入HIS歷史數(shù)據(jù)庫，而ADE-ASAS的前期研發(fā)、使用均是基于HIS在用數(shù)據(jù)庫完成的。課題實(shí)施前期我們首先進(jìn)行樣本納入量測(cè)算，結(jié)果顯示桂哌齊特單規(guī)格品種的一年用藥患者群無法滿足課題目標(biāo)樣本量。隨后經(jīng)過系列的申批，完成ADE-ASAS與HIS歷史數(shù)據(jù)庫的接口后，經(jīng)過預(yù)實(shí)驗(yàn)反復(fù)調(diào)試，使基于HIS 在用庫、歷史庫的自動(dòng)監(jiān)測(cè)預(yù)實(shí)驗(yàn)結(jié)果達(dá)成一致[6-7]。

圖1 研究技術(shù)路線流程圖 Fig 1 Flow chart of research technology route

2.3 ADE-ASAS監(jiān)測(cè)模塊拓展

ADE-ASAS 早期研發(fā)監(jiān)測(cè)模塊均是利用觸發(fā)器原理開發(fā)的量化指標(biāo)模塊[4-5]，但在實(shí)際用藥中，很多相關(guān)ADR 并沒有量化指標(biāo)可以監(jiān)測(cè)，只能查閱醫(yī)師提交的電子病歷。為此我們?cè)诹炕笜?biāo)模塊監(jiān)測(cè)同時(shí)，繼續(xù)開展基于文本識(shí)別技術(shù)的模塊研發(fā)，并結(jié)合機(jī)器學(xué)習(xí)循環(huán)改進(jìn)，獲得較好的監(jiān)測(cè)結(jié)果和陽性報(bào)警率[3]。

2.4 系統(tǒng)配置條件確定

量化指標(biāo)模塊：參照國(guó)家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心的《藥品不良反應(yīng)術(shù)語使用指南》[8]，設(shè)置ADE-ASAS中血小板、白細(xì)胞、中性粒細(xì)胞的減少、貧血、肝損害、腎損害各模塊的事件配置條件[2]。

文本識(shí)別模塊：皮膚損害采用貝葉斯網(wǎng)絡(luò)作為文本分類識(shí)別的規(guī)則，過敏性休克與過敏樣反應(yīng)模塊采用決策樹法進(jìn)行文本分類識(shí)別，基于已經(jīng)建立的特征詞集庫進(jìn)行自動(dòng)監(jiān)測(cè)[3]。

3 安全性評(píng)價(jià)研究

本研究樣本來源為相關(guān)各醫(yī)院在指定時(shí)間段內(nèi)使用桂哌齊特（320 mg/10 mL/支，80 mg/2 mL/支）的所有住院患者電子醫(yī)療信息。采用真實(shí)世界回顧性和實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)方法，借助自行研發(fā)的ADE-ASAS開展研究。

3.1 基于ADE-ASAS量化指標(biāo)模塊的風(fēng)險(xiǎn)信號(hào)驗(yàn)證

回顧性自動(dòng)監(jiān)測(cè)結(jié)果顯示[9-10]，桂哌齊特在臨床規(guī)范用藥情況下的整體風(fēng)險(xiǎn)性較小。11 665例用藥人群中，血小板減少發(fā)生率0.12%、貧血發(fā)生率0.34%、白細(xì)胞減少發(fā)生率0.20%，無重合病例；其中發(fā)生粒細(xì)胞減少有17例，均屬輕微，未達(dá)粒細(xì)胞缺乏標(biāo)準(zhǔn)；肝損害、腎損害發(fā)生率分別為0.87%、1.45%；兩種不同規(guī)格的桂哌齊特在用藥人群間ADR發(fā)生率無顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。用藥者的年齡、用藥時(shí)長(zhǎng)是5種ADR發(fā)生的共有高風(fēng)險(xiǎn)因素；罹患感染是血系A(chǔ)DR發(fā)生的危險(xiǎn)因素；高血壓是腎損害ADR發(fā)生的影響因素。根據(jù)患者情況個(gè)體化調(diào)整用藥劑量是必要的，特別是對(duì)于有基礎(chǔ)腎病的患者。ADR關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià)時(shí)應(yīng)考慮抗凝、調(diào)血脂等經(jīng)常聯(lián)用藥物的共同作用；當(dāng)桂哌齊特為非主要治療藥物時(shí)可優(yōu)先停用并密切觀察患者情況。

實(shí)時(shí)追蹤連續(xù)三個(gè)月的自動(dòng)監(jiān)測(cè)研究中，入組患者1395例，血小板減少、貧血、白細(xì)胞減少、肝損害、腎損害的發(fā)生率分別為0.22%、0.43%、0.29%、0.65%、1.08%，與同期回顧性監(jiān)測(cè)及前期大樣本監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)一致[11]。多中心回顧性集中監(jiān)測(cè)的上述指標(biāo)發(fā)生率分別為0.20%、0.37%、0.41%、1.37%、0.82%，與前期大樣本監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)比較一致[12]。值得一提的是實(shí)時(shí)追蹤監(jiān)測(cè)期間各量化指標(biāo)有異常變化趨勢(shì)45 例，其中最終進(jìn)展為輕度ADR的10例，嚴(yán)重ADR 1例，占比29.73%，進(jìn)展為ADR用時(shí)1 ～ 6 d不等；說明借助ADE-ASAS預(yù)警模式，提前確認(rèn)潛在風(fēng)險(xiǎn)信號(hào)并及時(shí)干預(yù)處置，應(yīng)該可以減少29.73%的ADR發(fā)生[11]。詳見表1。

表1 各量化指標(biāo)模塊自動(dòng)監(jiān)測(cè)結(jié)果的橫向比較Tab 1 Horizontal comparison of automatic monitoring results of each quantitative index module

3.2 基于ADE-ASAS文本識(shí)別模塊的風(fēng)險(xiǎn)信號(hào)驗(yàn)證

前期風(fēng)險(xiǎn)信號(hào)篩選顯示，自發(fā)報(bào)告中皮膚損害、過敏樣反應(yīng)、過敏性休克均有出現(xiàn)。11 052例住院患者的信號(hào)驗(yàn)證結(jié)果，共出現(xiàn)一般性皮膚損害ADR 15例，過敏樣反應(yīng)2例，無過敏性休克病例。桂哌齊特引起皮膚類ADR和過敏樣反應(yīng)的發(fā)生率分別為0.14%與0.018%，分別在偶見和罕見范圍[13]。

4 梳理研究全過程形成規(guī)范流程

回顧研究過程可以看出，本研究首先通過自發(fā)ADR 報(bào)告數(shù)據(jù)挖掘篩選風(fēng)險(xiǎn)信號(hào)；然后經(jīng)過預(yù)實(shí)驗(yàn)確定自動(dòng)監(jiān)測(cè)系統(tǒng)納入與排除條件配置后，開展回顧性自動(dòng)監(jiān)測(cè)研究驗(yàn)證風(fēng)險(xiǎn)信號(hào)，組織哨點(diǎn)醫(yī)院開展多中心自動(dòng)監(jiān)測(cè)拓展驗(yàn)證風(fēng)險(xiǎn)信號(hào)，并通過實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)研究明確用藥風(fēng)險(xiǎn)防控效能，最終獲得桂哌齊特安全性評(píng)價(jià)研究結(jié)果。研究中借以展開數(shù)據(jù)挖掘的對(duì)象有兩個(gè)，分別是ADR自發(fā)報(bào)告及電子醫(yī)療信息，前者用于風(fēng)險(xiǎn)信號(hào)篩選，后者則是對(duì)風(fēng)險(xiǎn)信號(hào)進(jìn)行驗(yàn)證；而隨著ADE-ASAS 相關(guān)監(jiān)測(cè)技術(shù)與模塊的不斷拓展完善，及數(shù)據(jù)源的遞次擴(kuò)展而逐漸推進(jìn)，在獲得精準(zhǔn)參考數(shù)據(jù)同時(shí)，也逐漸形成了信號(hào)篩選-信號(hào)測(cè)試-信號(hào)驗(yàn)證-拓展驗(yàn)證的信息化主動(dòng)監(jiān)測(cè)規(guī)范流程，詳見圖2。

5 討論

5.1 大樣本藥物安全性評(píng)價(jià)研究提供了藥政監(jiān)管可靠數(shù)據(jù)和建議

圖2 信息化主動(dòng)監(jiān)測(cè)規(guī)范流程Fig 2 Process specif i cation of information-based active monitoring

圍繞醫(yī)院HIS數(shù)據(jù)庫開展藥物評(píng)價(jià)，獲取基于大樣本真實(shí)世界證據(jù)（real world evidence，RWE）的研究結(jié)果，尤其適用于低發(fā)生率嚴(yán)重ADR 的藥物安全性評(píng)價(jià)，為上市后藥品監(jiān)管提供科學(xué)參考。本研究獲取使用桂哌齊特患者8 種相關(guān)ADR 發(fā)生率及相關(guān)因素分析的結(jié)果，以大樣本RWE 驗(yàn)證了文獻(xiàn)中報(bào)道的導(dǎo)致桂哌齊特國(guó)外撤市的嚴(yán)重粒細(xì)胞缺乏，很可能源于當(dāng)時(shí)生產(chǎn)工藝局限所致氮氧化物雜質(zhì)的推論，及規(guī)范用藥、個(gè)體化調(diào)整用量安全準(zhǔn)則的適用性。而對(duì)比國(guó)家新藥上市五年再注冊(cè)前應(yīng)提交安全性評(píng)價(jià)的規(guī)定，此藥國(guó)內(nèi)上市近15 年未見大樣本安全性研究數(shù)據(jù)，進(jìn)而導(dǎo)致相關(guān)安全性爭(zhēng)議時(shí)有波瀾。因此藥品監(jiān)管關(guān)于新藥再注冊(cè)的安全性評(píng)價(jià)資料，極有必要是大樣本真實(shí)世界研究的結(jié)果。

5.2 借助信息化監(jiān)測(cè)技術(shù)開展真實(shí)世界研究能夠快捷驗(yàn)證自發(fā)報(bào)告風(fēng)險(xiǎn)信號(hào)

2016年12月7日美國(guó)會(huì)批準(zhǔn)通過《21世紀(jì)治愈法案》，批準(zhǔn)利用RWE取代傳統(tǒng)臨床試驗(yàn)進(jìn)行擴(kuò)大適應(yīng)證的研究，隨后歐洲多國(guó)衛(wèi)生技術(shù)評(píng)估機(jī)構(gòu)已廣泛認(rèn)可RWE在確定新藥價(jià)值方面的重要性；2019年4月3日衛(wèi)健委發(fā)文《關(guān)于開展藥品使用監(jiān)測(cè)和臨床綜合評(píng)價(jià)工作的通知》（簡(jiǎn)稱《通知》），要求綜合利用藥品臨床實(shí)踐“真實(shí)世界”數(shù)據(jù)等資料進(jìn)行定性、定量數(shù)據(jù)整合分析。傳統(tǒng)的ADR 主動(dòng)監(jiān)測(cè)工作費(fèi)時(shí)費(fèi)力，而利用計(jì)算機(jī)信息化手段、人工智能技術(shù)，能夠圍繞醫(yī)院HIS 中海量信息進(jìn)行高效快準(zhǔn)的數(shù)據(jù)挖掘。本研究借助ADE-ASAS 與醫(yī)院HIS 歷史數(shù)據(jù)庫對(duì)接開展藥物安全性評(píng)價(jià)，具有顯著的大樣本真實(shí)世界研究特色；研究前期的反復(fù)預(yù)實(shí)驗(yàn)、因藥而異確定ADEASAS最佳設(shè)置條件與方案、多中心集中監(jiān)測(cè)的前期培訓(xùn)是研究順利的保證。研究結(jié)果回顧性和實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)結(jié)果基本一致，說明ADE-ASAS的功能與穩(wěn)定性較好；研究中借助數(shù)據(jù)挖掘技術(shù)次第開展信號(hào)篩選-信號(hào)測(cè)試-信號(hào)驗(yàn)證-拓展驗(yàn)證系列研究，并逐漸形成了有序的自動(dòng)監(jiān)測(cè)規(guī)范流程，也是《通知》要求利用不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)、藥品臨床實(shí)踐“真實(shí)世界”數(shù)據(jù)資料開展藥品安全性定量分析的切實(shí)體現(xiàn)。

5.3 基于信息化監(jiān)測(cè)的ADE-ASAS用于藥物評(píng)價(jià)研究具備高適用性

信息化ADR 監(jiān)測(cè)軟件開發(fā)，要考慮能用、好用、有用，具體說就是考慮國(guó)情適應(yīng)現(xiàn)狀、提供用者優(yōu)良體驗(yàn)、用之所獲體現(xiàn)價(jià)值，并通過持續(xù)應(yīng)用不斷的進(jìn)行適應(yīng)性調(diào)整改進(jìn)。我們基于觸發(fā)器原理和文本識(shí)別技術(shù)研發(fā)的ADE-ASAS，充分考慮臨床藥學(xué)工作者的需求和國(guó)內(nèi)HIS各自獨(dú)立的現(xiàn)狀，使之既可回顧性研究、亦可實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)預(yù)警，為藥學(xué)技術(shù)人員開展大樣本用藥人群真實(shí)世界藥物風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)提供高效支撐工具，同時(shí)也能夠助力藥學(xué)監(jiān)護(hù)，實(shí)現(xiàn)重點(diǎn)監(jiān)測(cè)目標(biāo)“止于未動(dòng)”、“預(yù)防為主”的臨床用藥風(fēng)險(xiǎn)預(yù)警作用，避免發(fā)生或發(fā)展成嚴(yán)重ADR。ADE-ASAS 研發(fā)至今已近8 年，持續(xù)應(yīng)用中不斷發(fā)現(xiàn)問題解決問題，從多個(gè)角度完成了應(yīng)用效能和穩(wěn)定性等功能驗(yàn)證。本研究圍繞單個(gè)品種展開的一系列實(shí)施過程顯示，該系統(tǒng)獲得監(jiān)測(cè)結(jié)果用時(shí)短，數(shù)據(jù)準(zhǔn)確可溯源，多中心安裝使用順利，凸 顯其用于信息化藥物評(píng)價(jià)研究中高效率、低成本、精準(zhǔn)化、可溯源的使用價(jià)值。

綜上，以專項(xiàng)課題實(shí)施為牽引，經(jīng)過持續(xù)的完善、拓展、實(shí)踐，ADE-ASAS功能與穩(wěn)定性日趨成熟，為藥物安全性評(píng)價(jià)“信號(hào)篩選-信號(hào)測(cè)試-信號(hào)驗(yàn)證-拓展驗(yàn)證”的遞進(jìn)式數(shù)據(jù)挖掘研究模式提供高效率支持，以低成本投入獲得精準(zhǔn)的大樣本真實(shí)世界藥物安全性數(shù)據(jù)，并逐漸形成了有序的自動(dòng)監(jiān)測(cè)規(guī)范流程?；谛畔⒒O(jiān)測(cè)技術(shù)的智能評(píng)價(jià)不僅可用于藥物安全性評(píng)價(jià)研究，為各級(jí)藥品監(jiān)管決策提供科學(xué)依據(jù)，也可以支持一線臨床藥師實(shí)施重點(diǎn)品種監(jiān)測(cè)和評(píng)估，實(shí)現(xiàn)ADE的實(shí)時(shí)預(yù)警與處置，提升藥學(xué)監(jiān)護(hù)效能。