何淑娟 夏君 胡光蕾

[摘要]目的：采取自身對(duì)照研究，評(píng)價(jià)局部外用30%超分子水楊酸聯(lián)合米諾環(huán)素治療丘疹膿皰型玫瑰痤瘡療效及耐受性，同時(shí)觀察其對(duì)皮膚屏障功能的影響。方法：選擇30例診斷為丘疹膿皰型玫瑰痤瘡患者，隨機(jī)選取半側(cè)面部作為實(shí)驗(yàn)側(cè)（E-side），在口服米諾環(huán)素（50mg，1次/d）基礎(chǔ)上，外用30%超分子水楊酸治療，間隔1周治療1次，共計(jì)4次，并聯(lián)合使用保濕劑（2次/d）;另一側(cè)作為對(duì)照側(cè)（C-side），單用保濕劑（2次/d）。分別于每次治療前及治療后1周由同一醫(yī)師對(duì)面部?jī)蓚?cè)分別進(jìn)行綜合評(píng)分，包括紅斑評(píng)分及丘疹膿皰評(píng)分。使用無(wú)創(chuàng)皮膚檢測(cè)儀分別測(cè)定面部?jī)蓚?cè)皮膚含水量、紅斑指數(shù)、經(jīng)皮水分丟失量;使用VISIA皮膚檢測(cè)儀對(duì)面部?jī)蓚?cè)分別進(jìn)行紅斑測(cè)定;每次治療前采集患者正側(cè)面部照片，并記錄用藥期間不良反應(yīng)。結(jié)果：共納入患者30例，其中21例完成了試驗(yàn)，實(shí)驗(yàn)側(cè)整體療效優(yōu)于對(duì)照側(cè)，與對(duì)照側(cè)比較，能更早地改善丘疹膿皰及紅斑。4周治療結(jié)束后實(shí)驗(yàn)側(cè)丘疹膿皰評(píng)分、VISIA紅斑分值、紅斑指數(shù)及TEWL改善均優(yōu)于對(duì)照側(cè)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。兩側(cè)治療4周后，角質(zhì)層含水量均有所上升，但較治療前無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。不良反應(yīng)主要表現(xiàn)為外用藥時(shí)一過(guò)性刺痛、發(fā)紅、用藥期間皮膚干燥、輕至中度脫屑，經(jīng)冷敷、加強(qiáng)保濕處理后，不良反應(yīng)均可消失。結(jié)論：30%超分子水楊酸聯(lián)合米諾環(huán)素治療玫瑰痤瘡，能夠最大程度地減輕患者慢性炎癥反應(yīng)，有助于丘疹膿皰及紅斑的改善，同時(shí)在治療早期階段可促進(jìn)皮膚屏障功能的修復(fù)，因此可成為臨床上治療玫瑰痤瘡的新選擇。

[關(guān)鍵詞]玫瑰痤瘡;米諾環(huán)素;水楊酸;皮膚屏障功能;紅斑

[中圖分類號(hào)]R758.73+3 ? ?[文獻(xiàn)標(biāo)志碼]A ? ?[文章編號(hào)]1008-6455（2019）07-0014-05

Clinical Efficacy of Supramolecular Salicylic Acid Combined with Minocycline in the Treatment of Rosacea

HE Shu-juan，XIA Jun，HU Guang-lei，HU Die，ZENG Wei-hui

（Department of Dermatology，the Second affiliated Hospital of Xian Jiaotong University，Xi`an 710000，Shaanxi，China）

Abstract： Objectives ?The trail was designed as a split-face study to evaluate the efficacy and skin tolerance of combined application of 30% salicylic acid and minocycline for papulopustular rosacea. The effect of 30% salicylic acid on skin barrier function of patients with rosacea was also evaluated. Methods ?Thirty patients diagnosed as papulopustular rosacea were enrolled to this study. All the patients were instructed to take oral minocycline 50mg per day， combined with the medical moisturizing cream， twice per day. 30% salicylic acid was applied to the randomly allocated half-side of face（E-side）for four times at 1 week interval. The other side was noted as C-side. Clinical evaluation， along with the red value taken by VISIA complexion analysis system， the score of skin moisture， erythema index and transdermal water loss（TEWL）taken by Skin non-invasive detector were obtained at baseline and one week after each salicylic acid treatment. Side effects during the treatment were also recorded. Results ?21 of the 30 subjects had completed this study. The overall curative effect on salicylic acid （SA） treatment side （E-side） is superior to control side （C-side）. Remarkable differences of the score of papules and pustules，VISIA red value， erythema index， and TEWL were observed by the end of the therapy between E-side and C-side （P<0.05）. The score of papules and VISIA red value decreased significantly on E-side at 2nd week while at 4th week on C-side （P>0.05）. All the side effects were mild and transient. Conclusion ?This study investigated that 50mg minocycline per day combined with 30% salicylic acid can minimize inflammation in rosacea patients and help facilitate the reduction of ?erythema， papules and pustules. Four-time weekly treatment with 30% salicylic acid can also improve skin barrier at early course of treatment. So salicylic acid could be a new choice for rosacea treatment.

Key words： rosacea; minocycline; salicylic acid; skin barrier function; erythema

玫瑰痤瘡是一種慢性皮膚炎癥性疾病，根據(jù)美國(guó)玫瑰痤瘡專家協(xié)會(huì)（NRSEC）制定的分類標(biāo)準(zhǔn)分為紅斑型、丘疹膿皰型、鼻贅型、眼型四種亞型[1]。臨床表現(xiàn)以暫時(shí)性或持久性紅斑、炎性丘疹膿皰、毛細(xì)血管擴(kuò)張最為多見，其病程長(zhǎng)，容易復(fù)發(fā)，且發(fā)病機(jī)制尚不明確，目前主要認(rèn)為有局部免疫系統(tǒng)功能紊亂、微生物感染、紫外線輻射、皮膚屏障功能破壞、神經(jīng)性失調(diào)等幾種機(jī)制[2]。針對(duì)不同可能的發(fā)病機(jī)制，其治療方法也十分繁多，被FDA認(rèn)證的有局部外用磺胺醋酰鈉、甲硝唑、壬二酸及α受體激動(dòng)劑及口服四環(huán)素類抗生素，此外，近年來(lái)局部外用鈣調(diào)磷酸酶抑制劑、伊維菌素、維甲酸類制劑及口服β受體拮抗劑、異維A酸等也被證實(shí)有一定的療效[3]，但均易復(fù)發(fā)，且存在不同程度的不良反應(yīng)。本研究旨在探討在傳統(tǒng)治療藥物米諾環(huán)素的基礎(chǔ)上加用30%新型超分子水楊酸對(duì)丘疹膿皰型玫瑰痤瘡的療效、安全性及對(duì)皮膚屏障功能的影響。

1 ?資料和方法

1.1 一般資料：入選30例確診為面部玫瑰痤瘡丘疹膿皰型患者，自愿參加本實(shí)驗(yàn)并簽署知情同意書。其中男3例，女27例，年齡20～59歲，平均（37.24±10.92）歲，病程3個(gè)月～13年，平均（26.86±35.93）個(gè)月。

1.2 納入及排除標(biāo)準(zhǔn)：納入標(biāo)準(zhǔn)：根據(jù)NRSEC制定的標(biāo)準(zhǔn)診斷為紅斑毛細(xì)血管擴(kuò)張期、丘疹膿皰期玫瑰痤瘡者;同意進(jìn)行半側(cè)臉對(duì)照試驗(yàn)者，年齡18～60歲;患者本人已簽署知情同意書。

排除標(biāo)準(zhǔn)：對(duì)研究制劑任何成分過(guò)敏者;妊娠或哺乳期婦女;口服避孕藥者;面部過(guò)敏性皮炎及其他急性炎癥者;年齡<18歲或>60歲者;有精神因素、吸煙、酗酒者;高溫或極端環(huán)境作業(yè)者;依從性差不能及時(shí)復(fù)診者。

1.3 治療方法：①患者給予口服米諾環(huán)素50mg，1次/d;外用醫(yī)學(xué)保濕劑，早晚各1次;②每隔1周到門診進(jìn)行藥物治療：于門診自行清潔面部，安靜休息15min，隨機(jī)選取半側(cè)面部作為實(shí)驗(yàn)側(cè)，另一側(cè)為對(duì)照側(cè)，于實(shí)驗(yàn)側(cè)外用30%超分子水楊酸。擠出適量凝膠，均勻涂于面部皮損處（避開眼周及唇周等敏感部位），輕柔劃圈按摩，停留5min后，觀察皮損處是否出現(xiàn)白霜反應(yīng)，如出現(xiàn)白霜反應(yīng)，用清水沖洗實(shí)驗(yàn)側(cè)，若未出現(xiàn)白霜反應(yīng)，使用保濕噴霧濕潤(rùn)皮膚表面后，繼續(xù)劃圈按摩以促進(jìn)藥物吸收，重復(fù)上述步驟2～3次，直至皮損處出現(xiàn)白霜反應(yīng)，用清水沖洗干凈后給予冰袋間斷冷敷0.5h;③治療期間停用一切化妝品及其他含有乙醇制劑、香料、色素等成分的護(hù)膚品，嚴(yán)格使用醫(yī)用保濕劑;療程共計(jì)4周。

1.4 觀察指標(biāo)：①醫(yī)師主觀評(píng)分：在每次治療前由同一醫(yī)師根據(jù)皮損情況（紅斑、丘疹、膿皰）對(duì)面部?jī)蓚?cè)分別進(jìn)行評(píng)分;②VISIA皮膚檢測(cè)儀測(cè)定面部?jī)蓚?cè)紅斑分值;③無(wú)創(chuàng)皮膚檢測(cè)儀（Cortex，Dermalab）測(cè)定面部?jī)蓚?cè)皮膚含水量（各取面部對(duì)稱部位固定8個(gè)點(diǎn)測(cè)量后取平均值）與紅斑指數(shù)（各取面部對(duì)稱部位固定5個(gè)點(diǎn)測(cè)量后取平均值），經(jīng)皮水分丟失量（TEWL，各取面部對(duì)稱部位固定4個(gè)點(diǎn)測(cè)量后取平均值）。

1.5 療效判定標(biāo)準(zhǔn)：總積分下降指數(shù)=（治療前-治療后）總積分/治療前總積分×100%。治愈：總積分下降指數(shù)>90%;顯效：總積分下降指數(shù)為51%～89%;好轉(zhuǎn)：總積分下降指數(shù)為20%～50%;無(wú)效：總積分下降指數(shù)<20%。治愈加有效率以治愈加顯效計(jì)。醫(yī)師主觀評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)見表1。

2 ?結(jié)果

2.1 患者基本情況：共納入30例患者，其中21例（女性19例、男性2例）完成了為期4周的試驗(yàn)，其余9例中有4例因不能按時(shí)就診，有2例因外用水楊酸后出現(xiàn)原有紅斑加重而拒絕半側(cè)臉治療、另外3例不明原因失訪而退出試驗(yàn)。實(shí)驗(yàn)側(cè)為左側(cè)面部者9例，右側(cè)面部12例。

2.2 治療效果：實(shí)驗(yàn)側(cè)整體療效優(yōu)于對(duì)照側(cè)，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，患者面部?jī)蓚?cè)療效對(duì)比見表2。

2.3 面部?jī)蓚?cè)丘疹膿皰及紅斑評(píng)分比較：實(shí)驗(yàn)側(cè)治療1周后丘疹膿皰評(píng)分和紅斑評(píng)分顯著下降;對(duì)照側(cè)治療1周后出現(xiàn)紅斑評(píng)分顯著下降，治療2周后丘疹膿皰評(píng)分出現(xiàn)顯著下降，說(shuō)明實(shí)驗(yàn)側(cè)較對(duì)照側(cè)在改善丘疹膿皰方面起效更快。4周治療結(jié)束后實(shí)驗(yàn)側(cè)丘疹膿皰評(píng)分低于對(duì)照側(cè)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Z=-2.646，P<0.05），兩側(cè)紅斑評(píng)分無(wú)明顯差異。見表3。全面部及兩側(cè)面部治療前及每次治療后效果對(duì)比見圖1。

2.4 兩側(cè)紅斑絕對(duì)分值、紅斑指數(shù)及TEWL比較：紅斑癥狀評(píng)估采用VISIA皮膚圖像檢測(cè)的紅斑絕對(duì)分值和無(wú)創(chuàng)皮膚檢測(cè)儀的紅斑指數(shù)兩個(gè)指標(biāo)，實(shí)驗(yàn)側(cè)在治療1周后VISIA紅斑分值、紅斑指數(shù)及TEWL出現(xiàn)顯著下降，對(duì)照側(cè)在治療1周后TEWL顯著下降，2周后出現(xiàn)紅斑分值顯著下降。4周治療結(jié)束后實(shí)驗(yàn)側(cè)VISIA紅斑分值及紅斑指數(shù)均低于對(duì)照側(cè)（Z=-2.138，P<0.05;Z=-3.876，P<0.01），說(shuō)明實(shí)驗(yàn)側(cè)在改善紅斑方面優(yōu)于對(duì)照側(cè)。同時(shí)，實(shí)驗(yàn)側(cè)TEWL低于對(duì)照側(cè)（Z=-2.624，P<0.01），說(shuō)明水楊酸治療有助于恢復(fù)皮膚屏障功能。見表4。

2.5 皮膚含水量比較：皮膚含水量評(píng)估采用了無(wú)創(chuàng)皮膚檢測(cè)儀測(cè)定角質(zhì)層含水量，在治療第4周結(jié)束后，實(shí)驗(yàn)側(cè)含水量為232.1±48.9，對(duì)照側(cè)含水量為243.0±47.5，較治療前無(wú)顯著性差異，兩側(cè)比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。

2.6 不良反應(yīng)：用藥期間，有1例患者口服米諾環(huán)素后出現(xiàn)輕微頭暈癥狀，經(jīng)休息后緩解，所有患者在使用水楊酸過(guò)程中均有短暫刺痛感，持續(xù)約2min后可自行消失;6例患者用藥期間皮膚干燥，2例患者外用藥后出現(xiàn)皮膚脫屑，囑加強(qiáng)外用醫(yī)學(xué)保濕劑后，癥狀可即刻緩解;2例患者出現(xiàn)外用藥后即刻局部紅斑加重，囑清洗藥物后加強(qiáng)間斷冷敷與保濕，癥狀可于24h內(nèi)完全緩解。在后續(xù)治療中減少按摩次數(shù)，縮短藥物在皮膚的停留時(shí)間后，不良反應(yīng)未再出現(xiàn)。

3 ?討論

玫瑰痤瘡為一種慢性損容性皮膚病，其中紅斑型和丘疹膿皰型最為常見，臨床表現(xiàn)為經(jīng)常出現(xiàn)的一過(guò)性發(fā)紅或局限于面中部的持久性紅斑，以及紅斑基礎(chǔ)上的炎性丘疹和膿皰。目前研究表明皮膚局部免疫功能失調(diào)、血管功能紊亂、微生物感染及紫外線照射等各種可能的發(fā)病機(jī)制共同導(dǎo)致了玫瑰痤瘡慢性炎癥反應(yīng)的發(fā)生，其組織病理學(xué)主要表現(xiàn)為表皮內(nèi)非特異性炎性浸潤(rùn)[2，4-6]。另外，近年來(lái)發(fā)現(xiàn)皮膚屏障功能在玫瑰痤瘡的發(fā)生、發(fā)展中起重要作用，皮膚屏障功能受損會(huì)導(dǎo)致外界刺激因子容易侵入表皮和真皮，加重炎癥反應(yīng)，反過(guò)來(lái)進(jìn)一步破壞皮膚屏障，使皮膚脂質(zhì)減少，經(jīng)皮膚水分丟失量（TEWL）增加，角質(zhì)層含水量減少，pH值升高[7-9]，導(dǎo)致惡性循環(huán)，因此人們?cè)絹?lái)越重視皮膚屏障修復(fù)對(duì)于治療玫瑰痤瘡的關(guān)鍵作用。

低劑量即亞抗菌劑量的四環(huán)素類藥物對(duì)于紅斑期及丘疹膿皰期玫瑰痤瘡有顯著療效，同時(shí)減少了不良反應(yīng)[10]，米諾環(huán)素為半合成的第2代四環(huán)素類抗生素，其毒性小，安全性高，臨床上常以100mg/d劑量用于治療玫瑰痤瘡，也有文獻(xiàn)報(bào)道使用45mg/d劑量治療玫瑰痤瘡[11]。在臨床觀察中，50mg/d米諾環(huán)素對(duì)于治療玫瑰痤瘡?fù)瑯泳哂休^好的療效，并且不良反應(yīng)發(fā)生率更低。因此，本試驗(yàn)采用50mg/d的米諾環(huán)素來(lái)觀察其對(duì)丘疹膿皰期玫瑰痤瘡的療效。

水楊酸即鄰羥基苯甲酸，是一種植物體內(nèi)產(chǎn)生的簡(jiǎn)單酚類化合物，局部外用水楊酸制劑被用來(lái)治療各種皮膚病。水楊酸具有脂溶性，能深入毛囊皮脂腺溶解脂質(zhì)，通過(guò)破壞細(xì)胞間連接達(dá)到角質(zhì)剝脫作用。有研究顯示，30%的水楊酸在剝脫角質(zhì)層細(xì)胞后24h內(nèi)，表皮基底細(xì)胞處于S期的細(xì)胞數(shù)量明顯增多，角質(zhì)層在48h內(nèi)逐漸增厚，并未發(fā)現(xiàn)其他退行性或炎性改變[12]。在另一項(xiàng)小鼠試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，30%水楊酸在移除包含有不成熟角質(zhì)套膜（CEs）的角質(zhì)層同時(shí)會(huì)刺激表皮基底層成熟、穩(wěn)固的CEs重建，使角化過(guò)程正?；虼?0%水楊酸可以幫助建立健康的角質(zhì)層，修復(fù)受損的皮膚屏障[13]。同時(shí)水楊酸的局部抗炎癥作用，相等于保泰松或消炎痛的63%～66%，阿司匹林的77%左右，氫化可的松的82%左右，可以減輕慢性炎癥反應(yīng)[14]。水楊酸還具有廣譜抗細(xì)菌和真菌作用[15]，水楊酸具有吸光性能，其分子結(jié)構(gòu)中的芳香苯環(huán)可以將紫外線轉(zhuǎn)化為更長(zhǎng)的波長(zhǎng)后以熱量形式散發(fā)[16]，從而減少紫外線對(duì)皮膚的損害。綜上所述，水楊酸治療玫瑰痤瘡是一種安全、有效的手段，傳統(tǒng)的水楊酸制劑以乙醇等溶劑制備，在使用時(shí)加重對(duì)受損皮膚的刺激，而超分子水楊酸采用創(chuàng)新性的水凝膠技術(shù)，不添加任何有機(jī)溶劑，將水楊酸以超分子形式溶解于水中，涂布于皮膚后，緩慢釋放有效成分，在清洗之后仍持續(xù)作用于表皮，提高了生物利用度，同時(shí)安全性更高，減少了乙醇等有機(jī)溶劑對(duì)皮膚屏障功能的破壞[17-18]。

本研究采用醫(yī)師主觀評(píng)分、VISIA圖像采集及無(wú)創(chuàng)皮膚檢測(cè)來(lái)評(píng)估治療療效，美國(guó)VISIA皮膚檢測(cè)儀是一種皮膚圖像分析系統(tǒng)，利用白光、紫外光、橫截面偏振光對(duì)患者不同皮膚特征進(jìn)行定量分析。其中，紅斑絕對(duì)分值與紅斑的嚴(yán)重程度成正相關(guān)[19]，無(wú)創(chuàng)皮膚檢測(cè)儀用來(lái)檢測(cè)皮膚紅斑指數(shù)、經(jīng)皮水分丟失（TEWL）及角質(zhì)層含水量，其中紅斑指數(shù)反應(yīng)皮膚血紅素含量，TEWL反應(yīng)水分散失的情況，其分值與屏障功能受損的嚴(yán)重程度成正相關(guān)[20-21]。

本研究中實(shí)驗(yàn)側(cè)顯效例數(shù)大于對(duì)照側(cè)，整體療效優(yōu)于對(duì)照側(cè)，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，考慮為樣本量較少及兩側(cè)治愈例數(shù)均只有1例所致。與對(duì)照側(cè)相比，試驗(yàn)側(cè)面部丘疹膿皰以及紅斑的改善起效更快、效果更明顯，這得益于水楊酸的局部抗炎作用。雖然治療結(jié)束后兩側(cè)紅斑評(píng)分無(wú)明顯差異，但VISIA及無(wú)創(chuàng)皮膚檢測(cè)儀檢測(cè)的紅斑相關(guān)指標(biāo)均有顯著差異，因此有理由相信水楊酸的應(yīng)用對(duì)于遠(yuǎn)期療效有益，并有助于減少紅斑復(fù)發(fā)，同時(shí)，單用米諾環(huán)素聯(lián)合保濕劑可以降低TEWL，改善皮膚屏障功能，而聯(lián)合外用水楊酸可以加速皮膚屏障的修復(fù)。治療后面部?jī)蓚?cè)角質(zhì)層含水量上升，可能與實(shí)驗(yàn)期間患者加強(qiáng)保濕有關(guān)，且角質(zhì)層含水量易受環(huán)境溫度與濕度、患者皮膚清潔狀態(tài)等多種外界因素影響，暫不能定論該治療對(duì)角質(zhì)層含水量無(wú)影響的結(jié)論。由此可見，水楊酸的聯(lián)合應(yīng)用，可以最大程度地減輕玫瑰痤瘡的慢性炎癥反應(yīng)，在治療早期即可減少面部丘疹膿皰數(shù)量，減輕面部紅斑，同時(shí)通過(guò)剝脫脆弱、不成熟的角質(zhì)套膜，促進(jìn)成熟健康角質(zhì)套膜的構(gòu)建，在治療早期階段促進(jìn)皮膚屏障功能的修復(fù)，阻擋各種有害刺激因素的侵入，提高療效。用藥期間出現(xiàn)的不良反應(yīng)均為短暫的、一過(guò)性的輕微反應(yīng)，患者均耐受良好。

綜上所述，口服米諾環(huán)素（50mg/d）聯(lián)合外用30%超分子水楊酸治療丘疹膿皰型玫瑰痤瘡療效確切，耐受性良好，優(yōu)于單用米諾環(huán)素治療，可以成為臨床上綜合治療玫瑰痤瘡的新選擇。但由于本次研究納入病例數(shù)較少，觀察周期較短。因此，需要大樣本量和較長(zhǎng)觀察周期進(jìn)一步證實(shí)其遠(yuǎn)期療效及安全性。

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[收稿日期]2018-12-11

本文引用格式：何淑娟，夏君，胡光蕾，等.超分子水楊酸聯(lián)合米諾環(huán)素治療玫瑰痤瘡臨床療效分析[J].中國(guó)美容醫(yī)學(xué)，2019，28（7）：14-18.