曾建英

【摘 要】 隨著人口老年化程度加重，心力衰竭患病率顯著上升。心力衰竭因其高發(fā)病率、高死亡率和高治療費(fèi)用而逐漸成為全球主要的公共衛(wèi)生問(wèn)題。慢性進(jìn)行性心臟泵功能衰竭和液體潴留是慢性心力衰竭的主要特征。目前，對(duì)于慢性心力衰竭改善預(yù)后的治療涉及多方面，尤其是，針對(duì)慢性心力衰竭神經(jīng)內(nèi)分泌治療被認(rèn)為是最為有效的治療方法。本文結(jié)合近年來(lái)有關(guān)慢性心力衰竭神經(jīng)內(nèi)分泌治療臨床研究現(xiàn)狀予以綜述。

【關(guān)鍵詞】 慢性心力衰竭;神經(jīng)內(nèi)分泌治療;綜述

【中圖分類號(hào)】R54

【文獻(xiàn)標(biāo)志碼】A

【文章編號(hào)】 1005-0019（2019）14-281-01

Abstract As the population ages， the prevalence of heart failure increases significantly. Heart failure has become a major global public health problem due to its high morbidity， high mortality and high treatment costs. Chronic progressive heart pump failure and fluid retention are major features of chronic heart failure.At present， the treatment of chronic heart failure to improve the prognosis involves many aspects， in particular， neuroendocrine therapy for chronic heart failure is considered to be the most effective treatment. This article summarizes the recent clinical research status of neuroendocrine therapy for chronic heart failure.

Key words：chronic heart failure; neuroendocrine therapy; review

近20年來(lái)隨著研究的進(jìn)展，已證實(shí)慢性心力衰竭（Chronic heart failure，CHF）的發(fā)生與發(fā)展主要源于神經(jīng)內(nèi)分泌機(jī)制，尤其是腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（RAAS）和交感神經(jīng)系統(tǒng)的長(zhǎng)期持續(xù)性過(guò)度激活，導(dǎo)致心肌重構(gòu)發(fā)生，進(jìn)而后發(fā)過(guò)來(lái)激活神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)，造成惡性循環(huán)。β受體阻滯劑、ACEI、醛固酮受體阻滯劑聯(lián)合治療慢性心力衰竭的治療方案被認(rèn)為是治療慢性心衰的金三角，可以延緩心衰的進(jìn)程，改善預(yù)后，減低住院率和死亡率，臨床療效顯著。近年來(lái)，隨著人們對(duì)慢性心衰研究的深入，慢性心力衰竭神經(jīng)內(nèi)分泌治療方面有了進(jìn)一步的進(jìn)展，為慢性心衰的治療提供了依據(jù)。

1 慢性心衰神經(jīng)內(nèi)分泌機(jī)制

1.1 交感神經(jīng)興奮性增強(qiáng)

心衰時(shí)機(jī)體代償性過(guò)度激活交感神經(jīng)系統(tǒng)，血中腎上腺素和去甲腎上腺素（NE）水平升高，作用于心肌β1腎上腺能受體，增強(qiáng)心肌收縮力并提高心率，從而提高心排血量，同時(shí)周圍血管收縮，血流重新分布，心臟后負(fù)荷增加，結(jié)果均使心肌耗氧量增加，左室衰竭進(jìn)一步加重。周圍血管收縮還可導(dǎo)致無(wú)氧代謝而形成代謝性酸中毒從而進(jìn)一步降低心功能。NE還對(duì)心肌細(xì)胞有直接毒副作用，長(zhǎng)期、慢性激活交感神經(jīng)系統(tǒng)促使心肌細(xì)胞凋亡，參與心室重構(gòu)的病理過(guò)程。

1.2 腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)激活（RAAS）

腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（RAAS）在心衰的發(fā)生發(fā)展中起到了非常重要的作用，心衰時(shí)，心排血量降低，腎供血不足，RAAS激活，RAAS系統(tǒng)在心血管功能調(diào)控中主要依賴兩條途徑，其中一條為ACE-AngII-AT1R軸，參與心臟和血管重塑，加重心肌損傷和心功能惡化，另一條為ACE2-Ang-（1-7）-Mas軸，與其他代償機(jī)制一同維護(hù)機(jī)體體液平衡，是與前者相抗衡的生理學(xué)分支，起著改善心血管重塑的作用，越來(lái)越多的研究表明ACE2在心血管疾病中的保護(hù)作用，但是由于心衰患者始終處于心輸出量不足的狀況，RAAS持續(xù)激活，ACE-AngII-AT1R軸起主導(dǎo)作用，最終導(dǎo)致心室重構(gòu)及心功能惡化。此外，心肌組織具有表達(dá)腎素-血管緊張素系統(tǒng)（RAS）全部組分的能力，生成的血管緊張素II在心肌局部直接或間接的發(fā)揮諸如提高心肌舒縮功能、收縮冠狀血管、促進(jìn)心肌細(xì)胞肥大、激活心肌重建等作用?，F(xiàn)在認(rèn)為心肌局部RAS在促進(jìn)心肌改建中的作用，可能較循環(huán)RAS更為重要。

2 慢性心衰神經(jīng)內(nèi)分泌治療

2.1 β1受體阻滯劑和β2 腎上腺素受體 Gs 偏向性激動(dòng)劑

臨床推薦使用 β受體選擇性較高的 β1 腎上腺素受體阻滯劑，通過(guò)抑制交感神經(jīng)系統(tǒng)和抑制SAAS系統(tǒng)的持續(xù)活化， 降低對(duì)心肌和血管的重構(gòu)作用[1]。β1受體阻滯劑主通過(guò)抑制腎上腺素能受體，減慢心率，減弱心肌收縮力，從而減少心肌耗氧量，防止兒茶酚胺對(duì)心臟的損害， 延緩或逆轉(zhuǎn)心肌重構(gòu)。慢性心力衰竭患者長(zhǎng)期應(yīng)用β1受體阻滯劑，能減輕癥狀、改善預(yù)后、降低死亡率和住院率。應(yīng)在臨床穩(wěn)定的患者中以低劑量的方式啟動(dòng)β1受體阻滯劑，并逐步提高至最大耐受劑量。

為減少長(zhǎng)期應(yīng)用β1 腎上腺素受體阻滯劑的不良反應(yīng)，近年來(lái)，大量實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)證明偏向性激動(dòng) β2 腎上腺素受體 Gs 信號(hào)通路具有良好的心衰治療作用，且β2 腎上腺素受體 Gs 偏向性激動(dòng)劑聯(lián)合β1 腎上腺素受體阻滯劑比單用 β2 腎上腺素受體 Gs 偏向性激動(dòng)劑的治療效果更好。隨著研究的進(jìn)展，β2 腎上腺素受體功能偏向性激動(dòng)劑的應(yīng)用將可能是心衰治療領(lǐng)域內(nèi)又一里程碑[2]。

心率增快是冠心病患者心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)增加的一個(gè)標(biāo)志。伊伐布雷定（Ivabradine， HCl）是第一個(gè)竇房結(jié)If電流選擇特異性抑制劑，以劑量依賴性方式抑制竇房結(jié)起搏電流，降低竇房結(jié)發(fā)放沖動(dòng)的頻率，從而減慢心率，且對(duì)血壓無(wú)顯著影響，由于心率減緩，舒張期延長(zhǎng)，冠狀動(dòng)脈血流量增加，從而可產(chǎn)生改善心肌缺血的作用，它單純減緩心率的作用是近20年來(lái)藥物治療最重要的進(jìn)步之一， Zugck C等人通過(guò)前瞻性隊(duì)列研究，分析了慢性心力衰竭患者門(mén)診使用伊伐布雷定1年的有效性和安全性，與β受體阻滯劑相比，接受伊伐布雷定治療的患者心率降低了16bpm，治療1年內(nèi)住院患者比例由治療前23%下降至5%，這些臨床狀況的改善伴隨著B(niǎo)NP的減少和LVEF的增加（1年后增加5.1%），生活質(zhì)量都顯著提高。SHIFT中國(guó)亞組分析顯示聯(lián)合伊伐布雷定平均治療15個(gè)月，與安慰劑組相比，紐約心臟協(xié)會(huì)心功能分級(jí)改善的患者比例高于安慰劑，總不良事件數(shù)少于安慰劑組，心血管死亡或心衰住院率復(fù)合終點(diǎn)降低44% 。同時(shí)Michael Bhm 等研究表明，伐布雷定還能降低患者的發(fā)病率和住院率。慢性心力衰竭的臨床治療中，僅用β受體阻滯劑來(lái)調(diào)節(jié)心率通常是困難的，如部分患者心率大于70次/分，卻對(duì)β受體阻滯劑禁忌或不能耐受者，此時(shí)，伐布雷定是一種安全有效的替代方法[3]，同時(shí)2018版中國(guó)心衰診斷與治療指南指出對(duì)已使用ACEI/ARB/ARNI、β受體阻滯劑、醛固酮受體拮抗劑，受體阻滯劑已達(dá)目標(biāo)劑量或最大耐受量，心率仍高于70次/min的患者，可加用伊伐布雷定。

2.2 血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）和血管緊張素受體拮抗劑（ARBs）

ACEI通過(guò)抑制ACE減少血管緊張素Ⅱ生成而抑制RAAS系統(tǒng)，并通過(guò)抑制緩激肽降解而增強(qiáng)緩激肽活性及緩激肽介導(dǎo)的前列腺素生成，發(fā)揮擴(kuò)血管作用，改善血流動(dòng)力學(xué)，通過(guò)降低心衰患者神經(jīng)-體液代償機(jī)制的不利影響，改善心室重構(gòu)，是治療慢性心衰的有效藥物，多項(xiàng)研究證實(shí)在HfrEF患者中，無(wú)論有無(wú)輕、中、重度心衰，都能受益，且能降低心力衰竭患者發(fā)病率和死亡率，但ACEI抑制劑可產(chǎn)生血管性水腫及刺激性咳嗽，而ARB無(wú)抑制緩激肽降解作用，長(zhǎng)期使用可改善血流動(dòng)力學(xué)，降低心衰的死亡率和因心衰再住院率，研究表明，與ACEI類相比，ARB能減少心血管事件的發(fā)生，因此不能耐受的患者可改用ARBs 。

2.3 血管緊張素受體腦啡肽酶抑制劑（ARNI）

血管緊張素受體腦啡肽酶抑制劑（ARNI）是一種新型血管緊張素受體-腦啡肽酶抑制劑，是治療慢性心力衰竭的新型藥物，由纈沙坦與腦啡肽酶抑制劑所組成的。沙庫(kù)巴曲纈沙坦鈉是ARNI的代表藥物之一，在 PARADIGM-HF 研究中，與依那普利對(duì)照組相比，沙庫(kù)巴曲纈沙坦鈉治療組心血管死亡或心力衰竭住院率風(fēng)險(xiǎn)顯著降低 20%，心臟性猝死減少20%，這是近 10 年來(lái)慢性心力衰竭藥物治療領(lǐng)域最為重要的突破性進(jìn)展之一，為 ARNI 在慢性心力衰竭治療中的應(yīng)用奠定了基礎(chǔ)[4]。同時(shí)指南指出對(duì)患有慢性癥狀的HFrEF NYHA Ⅱ-IV的患者，在耐受ACE抑制劑或ARB的情況下，推薦用ARNI替換，以進(jìn)一步減少心力衰竭的發(fā)病率和死亡率。

2.4 醛固酮受體阻滯劑

利尿劑是慢性心力衰竭治療中改善癥狀的基石，是心衰治療中唯一能夠控制體液潴留的藥物，能有效緩解心衰患者的呼吸困難及水腫，改善運(yùn)動(dòng)耐量，正確使用利尿劑是治療慢性心力衰竭的關(guān)鍵和基礎(chǔ)[5]。同時(shí)研究表明，長(zhǎng)期應(yīng)用ACEI 會(huì)產(chǎn)生醛固酮逃逸現(xiàn)象，需要聯(lián)合使用醛固酮受體拮抗劑來(lái)抑制醛固酮對(duì)機(jī)體的損害，螺內(nèi)酯是醛固酮受體拮抗劑中的一種，屬于保鉀利尿劑，在臨床中應(yīng)用普遍，與ACEI / ARBs、β 受體阻滯劑組成“金三角”， 聯(lián)合使用可使NYHA心功能II-IV級(jí)的HfrEF患者獲益，降低全因死亡、心血管死亡、猝死和心衰住院風(fēng)險(xiǎn).由于有高鉀血癥和腎功能惡化的風(fēng)險(xiǎn)，螺內(nèi)酯可能是危險(xiǎn)的，但Stubnova V，Os I等研究表明在心衰門(mén)診腎功能不全的患者中，與沒(méi)有接受螺內(nèi)酯治療患者相比，螺內(nèi)酯治療可提高2年生存率，在螺內(nèi)酯組，盡管腎功能惡化，鉀含量增加，但存活良好。依普利酮是一種新型選擇性醛固酮受體拮抗藥，它只作用于鹽皮質(zhì)激素受體，而不作用于雄激素和孕酮受體。指南推薦在所有有癥狀的患者中都推薦使用螺旋體或依普利酮，以降低心力衰竭死亡率和住院率[6]。

3 其他用藥

3.1 左西孟氮

左西孟旦是新一代強(qiáng)心藥物，它是一種鈣離子增敏劑，通過(guò)與肌鈣蛋白 C 的結(jié)合而增加后者與鈣離子復(fù)合物的構(gòu)象穩(wěn)定性，從而增強(qiáng)心肌收縮力，同時(shí)左西孟旦還能激活血管平滑肌的鉀離子通道而擴(kuò)張血管，從而顯著改善心衰患者的血流動(dòng)力學(xué)和臨床癥狀。與傳統(tǒng)的正性肌力藥相比，左西孟旦還具有不增加細(xì)胞內(nèi)鈣濃度、不引起鈣超載、不增加心肌耗氧量等優(yōu)點(diǎn)。雷莉[7]等研究表明，與對(duì)照組比較，左西孟旦組患者血清中PRA、AngⅡ、ALD的含量較低，說(shuō)明左西孟旦輔助治療可更為有效的抑制 RAAS過(guò)度激活，是其實(shí)現(xiàn)治療作用的重要途徑之一。

3.2 托伐普坦

托伐普坦作為一種血管加壓素 V2 受體拮抗劑，可以升高血漿中鈉離子濃度，幫助多余的水分從尿液排出，其作用機(jī)制不同于常規(guī)利尿劑，其與精氨酸加壓素（arginine vasopressin ，AVP）V2 受體的親和力遠(yuǎn)高于 V1 受體，屬于選擇性AVP拮抗劑，同時(shí)，托伐普坦不增加尿鈉和鉀的丟失，不造成腎臟損害，對(duì)頑固性水腫或低鈉血癥患者亦有顯著療效，指南推薦用于常規(guī)利尿劑治療效果不佳、有低鈉血癥或有腎功能損害傾向的患者，同時(shí)，研究表明托伐普坦應(yīng)用于慢性心力衰竭患者的輔助治療中，可通過(guò)有效調(diào)節(jié)患者的神經(jīng)內(nèi)分泌激素水平而達(dá)到延緩心臟重塑、改善預(yù)后的功效，值得臨床上推廣及應(yīng)用。

3.3 米力農(nóng)

米力農(nóng)屬于磷酸二酯酶抑制劑，可通過(guò)抑制心肌磷酸二酯酶而增加胞內(nèi)cAMP濃度、促進(jìn)鈣離子內(nèi)流、增強(qiáng)心肌收縮力，同時(shí)在血管平滑肌細(xì)胞中可通過(guò)增加cAMP含量而發(fā)揮舒張作用，由此共同減輕心臟的前負(fù)荷及后負(fù)荷，從一定程度上抑制RAAS活性，這也是其優(yōu)化心功能、抑制心肌重塑進(jìn)展的重要機(jī)制之一，但有研究表明，長(zhǎng)期應(yīng)用米力農(nóng)并不能有效降低心力衰竭患者病死率。

4 總結(jié)

慢性心力衰竭嚴(yán)重威脅患者健康，影響患者勞動(dòng)能力和生活質(zhì)量，給家庭和社會(huì)帶來(lái)沉重負(fù)擔(dān)，藥物治療在慢性心力衰竭臨床療效、減少住院率、病死率等方面已取得顯著療效。如今，在慢性心力衰竭治療方面，我們逐步趨向于綜合治療，包括慢性心力衰竭的啟動(dòng)和優(yōu)化、合并癥的診治、有計(jì)劃和針對(duì)性的長(zhǎng)期隨訪、運(yùn)動(dòng)康復(fù)、生活方式的干預(yù)、健康教育、患者自我管理、精神心里支持、社會(huì)支持等，對(duì)于改善患者的生活質(zhì)量、延緩疾病的惡化、降低再住院率具有重要意義。隨著研究的不斷進(jìn)展，慢性心力衰竭正成為可預(yù)防和可治療的疾病。

參考文獻(xiàn)

[1] Dubep，WeberKT.Congestive heart failure：pathophysiologic consequences of neurohormonal activation and the potential for recovery：part I[J].Am J Med Sci，2011，342（5）：348-351.

[2] 徐希平.β_2腎上腺素受體功能偏向性激動(dòng)劑——心力衰竭治療的新曙光[J].藥學(xué)進(jìn)展，2017，41（03）：161-162.

[3] raham Oomman. Adding ivabradine to beta-blockers in chronic heart failure： Do not rest without lowering the resting heart rate sufficiently[J]. Indian Heart Journal，2018，70（2）.

[4] McMurray JJV， Packer M， Desai AS， et al. Angiotensin-neprilysin inhibition versus enalapril in heart failure. N Engl J Med 2014;371：993–1004.

[5] Faris RF，F(xiàn)lather M，Purcell H.et al. Diuretics for heart failure[J].Cochrane Database Syst REV.2012，（2）：CD003838.DOI：10.1002/14651858.CD003838.pub3.

[6] Pitt B， Zannad F， Remme WJ， Cody R， Castaigne A， Perez A， Palensky J， Wittes J. The effect of spironolactone on morbidity and mortality in patients with severe heart failure. N Engl J Med 1999;341：709–717.

[7] 雷莉，袁宇峰.左西孟旦輔助治療對(duì)老年慢性心力衰竭患者神經(jīng)內(nèi)分泌激素及細(xì)胞因子的影響[J].海南醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)，2017，23（21）：2921-2924+2928.